第十二章 药物的化学稳定性及代谢反应.docx
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第十二章药物的化学稳定性及代谢反应
第十二章:
药物的化学稳定性和药物的代谢反应
学习目的:
在药物的生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节均会由于药物的化学稳定性受到外界因素的影响引起药物的变质反应发生。
变质反应的结果直接影响药物的疗效,甚至危及患者的生命。
通过目章的学习,为用药更加安全、有效打下基础。
知识要求:
1、掌握影响药物稳定性变化的规律和影响因素、药物贮存保管的原则和方法;
2、熟悉药物变质反应的类型和过程、二氧化碳对药物稳定性的影响、药物的物理性及化学性的配伍变化、影响药物变质的外界因素和药物代谢反应的类型;
3、了解药物的其他变质反应的类型及药物代谢反应对药物活性的影响。
能力要求:
能应用药物贮存保管的原则和方法,解决药物在调配、制剂、分析、贮存保管、使用时可能发生的化学稳定性及变质反应的问题;
学会常用的保证药物稳定性的办法。
课时:
4
导入新课:
药物的化学稳定性受到外界因素的影响会引起稳定性的变化和变质反应的发生。
是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。
药物的代谢反应是指药物经不同的途径进入人体后,在各种酶系的催化作用下,使药物的分子结构一般会发生改变,包括官能团的增减、变换和分子的结合或降解。
这些反应决定着药物在体内的代谢和排泄,也控制着药物在体内的血药浓度和作用过程。
第一节:
药物的化学稳定性
药物变质反应的类型:
水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。
其中,以药物的水解反应、氧化反应最为常见。
此外,空气中的二氧化碳对药物质量也有一定影响。
一.药物的水解性对药物稳定性的影响:
易发生水解反应的药物在化学结构上一定含用易被水解的基团,由于药物中这些易被水解的基团多种多样,所以构多种多样的水解类型。
其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。
(一)药物的水解过程
1、盐类的水解:
盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应,生成弱电解质(弱酸或弱碱);当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时,则由溶液中析出。
(p5-6磺胺嘧啶钠、盐酸地巴唑)
2、酯类药物的水解:
酯类药物的水解反应为:
酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生。
酯类药物的水解反应在酸性下是可逆的;在碱性条件下的水解反应速度比酸性条件下水解反应速度快,并能水解完全。
3、酰胺类药物的水解酰胺类药物是氨或胺的氮原子上的氢、被酰基取代所成的羧酸衍生物,水解产物为羧酸和氨或胺。
酰胺类药物的水解反应为:
4、苷类药物的水解单糖的半缩醛羟基与含羟基的化合物(醇、酚等)作用,可脱去一分子水,生成糖苷。
糖苷是由糖和非糖两部分组成,非糖部分称为苷元。
糖苷键在碱性条件下稳定,在酸作用下很易水解,生成原来的苷元和糖。
(二)影响药物水解的结构因素
1、药物化学结构的电子效应对水解速度的影响
酯类药物的水解反应是通过酰氧键的断裂而进行的。
所以水解反应的速度取决于羰基碳原子的电子云密度。
如果R为供电子基团时,增加了羰基碳原子的电子云密度,使H+不易离去,则水解速度减慢;反之,R基团为吸电子基时,则减弱羰基碳原子的电子云密度,使H+容易离去,水解速度加快。
酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似,但比相应的酯类药物的水解反应速度慢。
2、离去酸酸性越强的药物越易水解,反之,离去酸酸性越弱的药物越不是易水解。
在羧酸衍生物中,离去酸的酸性越强的药物越易水解。
因为羧酸衍生物在水解时,羰基正碳原子的正电荷增加时,易受亲核试剂的进攻而水解。
3、邻助作用的影响羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时,能引起分子内催化作用,使水解加速,这一过程称为邻助作用。
如阿司匹林在中性水溶液中的水解,除酚酯较易水解外,还由于邻位羧基负离子的邻助作用;青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外,还有其侧链酰基氧原子的邻助作用。
4、空间位阻的影响在羧酸衍生物中,若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时,由于空间掩蔽的作用,产生较强的空间位阻,而减缓了水解速度。
异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。
(三)影响药物水解的外界因素及防止药物水解的方法
序号
影响药物水解的外因
防止药物水解的方法
1
水分
应尽量考虑制成固体药剂使用;干燥处贮存
2
溶液的酸碱性
调节稳定pH值。
3
温度
注射剂灭菌时,应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度,如流通蒸汽灭菌30分钟
4
重金属离子
加入配合剂EDTA-Na
二、药物的还原性对药物稳定性的影响
药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。
化学氧化是化学试剂与药物间的反应,主要应用于药物分析方面。
药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。
(一)药物的自动氧化反应的官能团类型:
药物自动氧化反应的官能团主要有以下同种类型:
碳碳双键--------环氧化合物
酚羟基-------有色的醌类化合物。
含有羟基数目越多,越易被氧化。
在碱性条件下更易被氧化。
芳伯胺基(芳香第一胺Ar-NH2)----有色的醌类化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。
巯基------生成二硫化物。
醛基------生成相应的羧酸
杂环------吡啶杂环氧化变色;呋喃类水解氧化成黑色聚合物;吩噻嗪类被氧化成醌类功亚砜。
(二)药物的化学结构对自动氧化的影响
1.在不同的化学结构中,C-H键的离解能不同。
一般情况下C-H键的离解能越小,越易均裂成自由基,也越易发生自动氧化。
醛基C-H键≥aC-H键≥叔C-H键≥仲C-H键≥伯C-H键
2.含有酚羟基结构的药物由于苯氧间p-∏共轭的缘故,使苯环电子云密度增大,易于形成苯氧负离子发生异裂自动氧化。
3、烯醇的自动氧化与酚相似,自动氧化为O-H键异裂,生成烯氧负离子。
4、芳香胺比脂肪胺更易发生自动氧化,芳胺中芳香第一胺和肼基的还原性相对较强,易发生自动氧化。
5、含脂肪或芳香巯基的药物一般都具有还原性,均易发生自动氧化。
(三).影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
序号
影响药物氧化的外因
防止药物氧化的方法
1
氧气
应尽量考虑制成固体药剂使用;尽量将安瓿装满;加入抗氧剂;干燥处贮存。
2
溶液的酸碱性
调节稳定pH值。
3
温度
注射剂灭菌时,应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度,如流通蒸汽灭菌30分钟。
4
重金属离子
加入配合剂EDTA-Na。
5
光
应避光保存,一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。
三、药物的其它变质反应:
药物的异构化反应药物的脱羧反聚合反应
(一)药物的异构化反应
1.几何异构化反应
▪举例:
如维生素A在长期贮存过程中,可部分发生顺反异构化,使活性降低。
2.光学异构化反应
①消旋异构化反应
▪举例:
如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高,加热或室温放置过久等会加速其消旋化,使药效降低(右旋体的效率仅为左旋体的1/15)。
▪②差向异构化反应
▪在立体异构中,含有多个手性碳原子的立体异构体中,只有一个手性碳原子的构型不同,其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。
▪举例:
如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素,而失去活性。
(二)药物的脱羧反应
▪举例:
如维生素C贮存中颜色加深,其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下,氧化生成去氢维生素C,在一定条件下发生脱水,水解和脱羧反应而生成糠醛,以至聚合呈色。
▪举例:
如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸,进一步脱羧产生苯胺,苯胺有较强的毒性,并易氧化使溶液变色。
(三)聚合反应
由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称聚合反应。
药物发生聚合反应往往会产生沉淀或变色,影响药物正常使用及疗效。
▪举例:
如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。
▪举例:
如维生素K3光照后变为紫色,是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。
四.二氧化碳对药物质量的影响
(一)改变药物的酸碱度二氧化碳溶于水产生H+,可以使水溶液的酸性增强,PH降低。
如氢氧化钠溶液吸收二氧化碳,则转变为碳酸盐使其碱性减弱。
(二)使使药物分解变质如硫代硫酸钠注射液吸收二氧化碳后分解而析出硫的沉淀。
(三)导致药物产生沉淀原因①二氧化碳可以降低溶液的PH,使一些酸性低于碳酸的弱酸强碱盐析出游离的难溶弱酸。
②二氧化碳使溶液含有碳酸根,可与某些金属离子结合成难溶的碳酸盐。
如氢氧化钙溶液、氯化钙溶液、葡萄糖酸钙溶液等吸收二氧化碳均会生成碳酸钙沉淀。
(四)引起固体物质变质原因是固体药物在吸收二氧化碳的同时也吸收水分,在药物的表层发生化学反应,使一些碱性金属氧化物生成碱式碳酸盐。
如氧化锌或吸收二氧化碳及水分转变成碱式碳酸锌。
综上所述,在药物的变质过程中,水解、氧化、异构化、脱羧、聚合、吸收二氧化碳等多数情况下交错发生,相互伴随,相互促进。
所以,为保证药物在制备、贮存、应用等各环节尽量减少发生变质反应,就要求我们必须裳握药物的性质,熟悉药物在什么情况下可发生变质反应太采取什么方法可以避免药物变质反应的发生,这样才能保证药物的有效、安全。
第二节药物的物理性、化学性配伍变化
一、药物的物理性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的物理性质的变化。
如潮解、液化、结块、分离、融化、分散、沉淀或分层、粒径的变化及盐析等。
二、药物的化学性配伍变化是指不同的药物混合在一起而发生的化学性质的变化,如产气、浑浊或沉淀、变色、燃烧、爆炸等。
三、研究药物配伍变化的目的:
根据药物和制剂成分的理化性质和药理作用,设计合理的处方。
对可能发生的配伍变化则应有预见性,探讨其产生的原因和正确的处理和防止办法,以保证用药的安全、有效,防止医疗、生产质量事故。
第三节药物的贮存保管
一、影响药物变质的外界因素
(一)空气
(二)光线
(三)温度
(四)湿度
(五)微生物和昆虫
(六)时间
二、药物贮存的原则和方法
(一)药物的贮存原则根据药物的理化性质、选择适当的贮存条件,采取适当的措施,保证药品质量标准规定的贮存方法得以实施,使药物的质量得到保证即为药物的贮存原则。
(二)药物贮存的常用方法
1、密闭贮存
2、密封贮存
3、溶封或严封贮存
4、避光保存
5、阴凉处、凉暗处及冷处贮存
6、指定温度贮存
7、干燥处贮存
8、特殊药品的贮存
第四节药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。
主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。
一、生物转化反应的类型
Ⅰ相反应氧化、还原、水解
Ⅱ相反应(结合反应)
药物的代谢通常分为二相:
第一相生物转化(也称为药物的官能团化反应),药物在体内酶对的作用下发生氧化、还原、水解等反应的实质是在药物分子中引入某些极性基团(如羟基、羧基、巯基、氨基等)或将药物分子的分子中潜在的这些基团暴露出来,使得药物的极性和水溶性增加,易于排泄,也可以使药物的疗效发生改变。
第二相生物结合是药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转化后,进入第二阶段与内源性物质如葡萄糖醛酸、硫酸盐、甘氨酸或谷胱肝肽结合,生成水溶性的、极性大、无药理作用的产物,从尿液或胆汁排出体外,这一过程称为结合反应。
(一)氧化反应
1.芳环的氧化—含有芳环的药物在酶系的作用下,在芳环加入一个氧原子形成环氧化合物中间体,由于环氧化合物中间体不稳定,可分子发生重排形成酚。
这一过程称为羟化反应。
2.脂烃和脂环烃的氧化----长键烷烃的氧化常发生在空间位阻较小的碳链未端,生成w-羟基或w-1羟基化合物。
脂环烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上,如苯环的a位(苄位)、双键的a位(烯丙位)、羰基的a位和杂原子的a位。
3.胺类药物的氧化----伯、仲胺发生N-去烷基反应,叔胺发生N-氧化反应,形成N-氧化物。
如氯丙嗪氧化成N-氧化物。
4.烯烃的氧化---在烯烃位置形成环氧化物。
环氧化物作为中间体,可与水结合生成二醇,也可与谷胱肝肽等结合。
如卡马西平与其环氧化物。
5.醇和醛的氧化---在酶的作用下,氧化成相应的醛和羧酸。
如维生素A的代谢产物即为氧化成维生素A醛和维生素A酸。
6.碳—杂原子的的氧化反应杂原子上的烷基在生物转化中脱去,称为去烷基氧化反应。
碳—氮的氧化反应,即N去烷基反应,生成相应的氨基和羰基化合物
碳—氧的氧化反应,即O-去烷基反应,生成相应的醇和羰基化合物
碳—硫的氧化反应,有S-脱烷基、脱硫、S-氧化三种。
S-氧化通常形成亚砜类代谢物。
如西米替丁。
(二)还原反应
①羰基可以还原成相应的醇进而氧化成醛或酸。
②卤代化合物还原脱卤一般是指还原脱氯或脱溴,碳-氟键较牢固,不易脱除。
③硝基及偶氮化合物还原在还原酶的作用下,分子中的硝基和偶氮基均形成相应的芳香第一胺及芳胺类衍生物。
举例:
如百浪多息的偶氮键,在体内还原生成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺,进而抑制细菌感染。
(三)水解反应
①体内水解酶:
羧酸酯水解酶、蛋白水解酶
②存在部位:
广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。
③特点:
蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似,一般比酯的水解要慢。
(四)结合反应(Ⅱ相反应)
▪与葡萄糖醛酸的结合—(羟基、氨基、羧基、、巯基)形成葡萄糖苷酸而排出体外。
即O、N、S、C的葡萄糖醛苷化。
对于新生儿由于体内肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活性尚未健全,因此会引起代谢上的问题,导致药物在体内聚集产生毒性,如新生儿在使用氯霉素时,由于不能使氯霉素与葡萄糖醛酸形成络合物而排出体外,导致药物在体内聚集,引起“灰婴综合症”。
▪与硫酸基的结合----(羟基、氨基、羟氨基)在磺基转移酶的催化下,结合形成硫酸酯,产物水溶性增大,毒性降低,易于排出体外。
▪与氨基酸结合----(含有芳基烷酸、芳基羧酸和杂环羧酸的药物)在辅酶A的参与下,与甘氨酸结合成酰胺。
▪与谷胱甘肽的结合----谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽,含有氨基和巯基等活性基团。
亲电性药物的分子与谷胱甘肽结合后,在酶的作用下降解并酰化,形成硫醚氨酸类代谢物。
▪乙酰化反应----(含有氨基、磺酰胺、肼基及酰肼基等官能团的药物)在辅酶A的参与下,进行乙酰化反应,形成乙酰化物。
如异烟肼可经乙酰化反应生成酰肼。
乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。
▪甲基化反应----甲基化反应在药物的生物转化是次要的结合途径,但在许多内源性物质的生物合成、生物胺的代谢、灭活等方面起着重要的作用。
能发生田基化反应的药物有儿茶酚胺类、苯酚及胺类等。
二、药物代谢反应对药物活性的影响
1.由活性药物转化成无活性的代谢物。
这是机体对药物灭活的主要方式,也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施。
如苯巴比妥经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。
2.由无活性药物转化成活性代谢物这种转化称为代谢活化。
前体药物多是按此原理设计而成的。
如无生物活性的氯胍经体内氧化后环合成环氯胍,具有抗疟作用。
3.由活性药物转化成仍有活性的代谢物如保泰松体内代谢成羟基保泰松,羟基保泰松的药理作用不如保泰松强,但毒副作用比保泰松小。
4.由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物此转化过程为有害代谢,可导致对机体的损伤。
如利尿药呋塞米在机体内氧化后,在原结构的呋喃环上形成环氧化合物,此物质与肝脏蛋白质结合可导致肝坏死。
5.经生物转化改变药物的药理作用如抗忧郁药异烟酰异丙肼经体内作用脱去异丙基成为异烟肼,后者失去原有的药理疗效而具有抗结核作用。
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