第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药pptConvertor.docx
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药物化学
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
AntipyreticanalgesicsandNonsteroidalantiinflammatorydrugs
药物化学教研室赵岩
1
炎症inflammation
机体对损伤和异物产生的正常和重要的反应,是一种机体自身防御机制
表现
局部反应:
红、肿、热、痛
全身反应:
发热、末梢血白细胞升高
产生因素
物理因素:
机械创伤、紫外线、电离辐射
化学因素:
无机或有机化合物产生的化学刺激
生物因素:
细菌毒素、病毒复制、致敏性抗原、坏死组织
炎症产生机制
非甾体抗炎药的作用机制
抑制环氧合酶的活性,阻断花生四烯酸合成前列腺素和血栓素
抑制炎症过程中释放缓激肽,改变淋巴细胞反应,减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用
环氧合酶Cycloxygenase,COX
COX-1:
存在于消化道和肾脏,催化合成PG
COX-2:
诱导酶,存在于专门细胞内,用来发出疼痛和炎症信号,在正常组织细胞很少表达,在炎症细胞中高表达,引起炎症部位PG含量增加,导致炎症反应和组织损伤
第一节解热镇痛药antipyreticanalgesis
作用特点
下丘脑体温调节中枢,抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成
使发热的体温降至正常,对正常体温无影响
只对慢性钝痛有效,无成瘾性
结构类型
水杨酸类salicylates:
阿司匹林aspirin
苯胺类anilines:
扑热息痛paracetamol
吡唑酮类pyrazolones:
安乃近analgin
一、水杨酸类salicylates
Development
Coredrug:
Aspirin
Structureandname
Metabolism
Chemicalproperties
Synthesis
Action
Developmentofsalicylates
公元前15世纪,Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可减轻疼痛
1830年,从水杨树皮中提取得到水杨苷
1838年,从柳树皮中提取得到水杨酸
1860年,Kolbe首次合成水杨酸
1875年,水杨酸钠作为解热镇痛药首先应用于临床
1886年,水杨酸苯酯用于临床
1898年,德国Bayer药厂的Hoffmann制得乙酰水杨酸(阿司匹林)并研究了详细的药效性质,并与1899年在临床使用
其后,对水杨酸进行结构改造
成盐:
水杨酸镁,乙酰水杨酰铝,赖氨匹林
成酯:
双水杨酸酯
成酰胺:
水杨酰胺,乙氧苯酰胺
5-位引入含氟取代基:
氟苯柳,二氟尼柳
构效关系
水杨酸阴离子是抗炎活性必要结构
羧基和羟基处于邻位是活性必需的
水杨酸类药物已在临床使用100多年,至今仍为临床常用药物
代表药:
阿司匹林Aspirin
1、Structureandname
Approvedname:
乙酰水杨酸acetylsalicylicacid
阿司匹林aspirin
Chemicalname:
2-(乙酰氧基)苯甲酸
2-(acetyloxy)benzoicacid
Oneofthethreeclassicaldrugsinhistoryofmedicine
2、Metabolism
3、Chemicalproperties
羧基,显酸性,可溶于碱性溶液
酚酯结构,易水解,稳定性差
影响稳定性的外界因素
pH值:
酸性条件下较稳定,中性和碱性条件下易水解
温度:
温度越高,水解速度越快
水分:
相对湿度越大,水解速率越快
颗粒大小:
颗粒越小,表面积越大,水解速率越快
制剂时使用的润滑剂
长期放置会变成黄色
水解后形成的水杨酸含有酚羟基,易被氧化为黄色醌型化合物
pH碱性、光照、温度升高、重金属离子都可促进氧化
一般制成固体制剂,加入稳定剂
贮存时应密闭,置于阴凉干燥处
怎样用化学方法判断阿司匹林是否水解?
阿司匹林无酚羟基,不与FeCl3发生显色反应
水解后形成的水杨酸有酚羟基,与FeCl3发生显色反应
4、Synthesis
一般条件下,水杨酸酚羟基不易被乙酰化
酚羟基上的孤对电子与苯环共轭,降低了自身电子云密度
酚羟基与邻位的羧基形成分子内氢键
解决方法
升高反应温度(70~80摄氏度)
使用酰化能力强的乙酰化试剂
使用浓硫酸作催化剂,浓硫酸可以破坏分子内氢键
若反应温度过高,产生水杨酰水杨酸,乙酰水杨酸酐
5、Actionmechanism
Inhibitthebiosynthesisofprostaglandine(PG,前列腺素)atthecycloxygenase(COX,环氧和酶)stage
CovalentlyandirreversiblyinhibitCOX-1andCOX-2
Antiinflammation(抗炎)
BlocksynthesisofPGG2anddecreasebiosynthesisofPGH2andTXA2(血栓素A2).
Inhibitplateletaggregation(抗血小板聚集)
6、Action
较强的解热、镇痛、抗风湿作用
用于感冒发烧,头痛,牙痛,神经痛,肌肉痛,痛经等
是风湿热、类风湿关节炎的首选药
抑制血小板聚集,抗血栓
副作用
胃肠刺激,应饭后服用
过敏性哮喘
二、苯胺类anilines
Development
Coredrug:
acetaminophen
Structureandname
Metabolism
Chemicalproperties
Synthesis
Actionmechanism
Action
苯胺类药物的发展
1875年,aniline
破坏血红蛋白
中枢毒性
1886年,acetanilide
大剂量连续使用毒性大
体内代谢为苯胺
乙酰化
体内代谢
Para-aminophenol
羟基醚化
氨基乙酰化
1887年,phenacetin,肾毒性
1893年,acetaminophen
18
代表药:
对乙酰氨基酚acetaminophen
paracetamol
1、Structureandname
Chemicalname:
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-hydroxyphenyl)-acetamide
又名paracetamol
2、Metabolism
使用含巯基的药物解毒
20
3、Chemicalproperties
酰胺:
水解性
酸性、碱性条件易水解,pH=6时稳定
水解产物:
对氨基酚+乙酸
酚羟基:
还原性
光照、高温时易被氧化为醌类化合物
与FeCl3试液反应:
显蓝紫色
贮存时应避光、密封保存
芳伯氨基:
还原性
重氮化偶合反应
思考题:
如何用化学方法鉴别对乙酰氨基酚是否水解?
4、Synthesis
芳香氨基较酚羟基容易乙酰化
用酰化能力弱的冰醋酸就可以使氨基乙酰化,而羟基不受影响
反应为可逆反应
及时除去反应中生成的水
5、Actionmechanism
抑制前列腺素合成酶,减少PGE1、缓激肽和组胺的合成与释放,导致外周血管扩张、出汗而达到解热作用
最近发现,对乙酰氨基酚可抑制中枢COX,而产生解热镇痛作用
6、Action
发热,关节痛,神经痛,头痛
无抗炎作用
适用于儿童
常做复方感冒药物的成分之一
三、贝诺酯benorilate
又名:
扑炎痛,苯乐来,解热安
阿司匹林和扑热息痛脱水形成的酯
利用拼合原理得到的药物
在体内水解后发挥阿司匹林和扑热息痛的双重作用
对胃刺激小
拼合原理Combinationprinciple
将两种相同或不同药物的药效基团通过共价键拼合于一个分子中,形成的药物兼具两者的性质,强化药理作用,减少各自相应的毒副作用
利用拼合原理设计的到的药物通常称为挛药(twindrug)
Summary
解热镇痛药的分类
NSAIDs的作用机制和作用靶点
重点药物
对乙酰氨基酚:
结构、化学名、性质、合成、体内代谢、作用机制、作用特点
阿司匹林:
结构、化学名、性质、合成、作用机制、作用特点
拼合原理和挛药的概念
Summary
Categoriesofantipyreticanalgesics
ActionmechanismandtargetsofNSAIDs
Coredrugs
Acetaminophen:
structure,chemicalname,properties,synthesis,metabolism,actionmechanismandclinicaluse
Aspirin:
structure,chemicalname,properties,synthesis,actionmechanism,clinicaluseandsideeffects
Combinationprincipleandtwindrug
第二节非甾体抗炎药(NSAIDS)
nonsteriodalanti-inflammatorydrugs
Definition
Drugsthatexerttheiranti-inflammatoryeffectsviablockingthebiosynthesisofprostaglandins(PGs)(阻断前列腺素的生物合成).
Target:
Cycloxygenase(COX)
COX-1:
constitutiveenzyme固有酶(thegoodone)
Expressedinmostcellsandtissues
Responsibleforessentialphysiologicfunction
COX-2:
inducibleenzyme诱导酶(thebadone)
Expressedmainlyininflammatorycellsandtissues
contributetothesynthesisofPGsatthesiteofinflammation
CategoriesofNSAIDs
吡唑酮类pyrazolones:
羟布宗
邻氨基苯甲酸类anthranilicacid:
甲芬酸钠
芳基烷酸类arylcarboxylicacids:
吲哚美辛,布洛芬,萘普生
苯并噻嗪类benzothioquazines:
吡罗昔康
选择性COX-2抑制剂selectiveCOX-2inhibitor:
塞利昔布
一、吡唑酮类pyrazolones
5-吡唑酮类
安替比林,氨基比林,安乃近
解热镇痛,毒性较大
3,5-吡唑烷二酮类
保泰松,羟布宗
抗炎作用好
羟布宗oxyphenbutazone
1、化学名
4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮
4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-pyrazolidine-3,5-dione
2、理化性质
水解性
重氮化偶合反应
可用于鉴别
3、临床应用
抗炎、抗风湿作用强
解热镇痛作用弱
是保泰松的体内代谢产物,毒性和不良反应小
无排尿酸作用
用药期间应限制食盐摄入量
二、邻氨基苯甲酸类anthranilicacid(灭酸类)
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
MefenamicAcid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
FlufenamicAcid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸
MeclofenamicAcid
CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸
ChlofenamicAcid
CH
H
Cl
H
尼氟酸
NiflumicAcid
N
H
CF3
H
氯尼辛
Clonixin
N
CH3
Cl
H
氟尼辛
Flunixin
N
CH3
CF3
H
三、芳基烷酸类arylalkanoicacids
5-羟色胺,致痛物质
吲哚美辛,抗炎
生物电子等排
舒林酸,前药
简化结构
苯乙酸类,双氯芬酸钠
苯乙酸类
乙酸基α位引入甲基
芳基丙酸类(布洛芬,萘普生等)
消炎镇痛作用强
毒性小
手性碳,S异构体活性强
代表药物
(1)——吲哚美辛Indomethacin
1、结构及命名
化学名:
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸
1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid
别名:
消炎痛
2、化学性质
水解性
强酸或强碱易水解
水解产物:
对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸,其分解产物可进一步氧化成有色物质。
水溶液在pH2~8时较稳定
室温空气中稳定,但对光敏感
鉴别反应
本品NaOH溶液+重铬酸钾溶液+硫酸,呈紫色
与亚硝酸钠和盐酸反应,呈绿色,放置后渐变黄色
3、临床应用
治疗发热、痛风、风湿性和类风湿性关节炎,
毒副作用较严重
代表药物
(2)——布洛芬ibuprofen
1、结构与命名
α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸
α-Methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid
2、临床应用
治疗风湿性关节炎、骨关节炎,急性痛风,发热
临床使用外消旋体
体外:
S-异构体活性显著强于R-异构体
体内:
R-异构体易转化为S-异构体
3、合成
代表药(3)——萘普生naproxen
1、结构与命名
结构特点:
萘乙酸
光学活性,S异构体有效
化学名
(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸
((S)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene-aceticacid
2、临床作用
消炎镇痛、解热
作用强,为阿司匹林的10倍,布洛芬的3-4倍
副作用小,适用于胃肠道疾患不宜使用阿司匹林的患者
芳基丙酸类药物的构效关系
四、苯并噻嗪类benzothioquazines
基本结构及构效关系
20世纪70年代,由Pfizer公司开发
昔康类长效抗炎镇痛药
主要药物
R
R1
activity
吡罗昔康
—CH3
骨关节炎、风湿关节炎的急性和长期性治疗
促尿酸排泄,治疗急性痛风
美洛昔康
—CH3
抗炎抗风湿
特异性抑制COX-2
不良反应小
四、选择性COX-2抑制剂
基本结构及构效关系
现有的非甾体抗炎药主要通过抑制COX-2产生抗炎镇痛作用
不良反应主要由于对COX-1的抑制所致
主要药物:
塞来昔布celecoxib
1、结构和命名
4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
4-[5-p-tolyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide
美国西尔公司开发的第一个选择性COX-2抑制剂
1999年上市
2、药动学性质
吸收:
口服吸收好,食物及抗酸剂可延缓或减少其吸收
分布:
广泛分布于全身各组织
代谢:
在肝中经细胞色素CYP2C9代谢
排泄:
以葡萄糖醛酸苷形式经尿液和粪便排出
3、临床应用
对COX-2的抑制作用为COX-1的400倍,选择性高
用于骨关节炎和类风湿关节炎的治疗
胃肠副作用小,无抑制血小板聚集作用
4、不良反应:
影响心血管功能
Summary
非甾体抗炎药的结构类型及各类代表药
重点药物
羟布宗:
结构、化学性质、代谢、作用
布洛芬:
结构、化学名、作用
塞来西布:
结构、作用机制、药动学性质、作用
NSAIDs的作用靶点
COX-1和COX-2的区别
案例分析——1
一名三岁男孩被母亲送入急诊室,这位母亲证实,男孩误服了约半瓶的对乙酰氨基酚片。
医生为男孩紧急洗胃后,还需要做进一步的治疗。
问题:
1、大量服用对乙酰氨基酚会产生何种毒副作用?
产生的机制是什么?
2、作为药师,你认为应采取何种治疗方案?
案例分析——2
患者,男性,36岁,常年有胃痛症状,有胃溃疡病史。
自行购买止痛药,他认为吗啡类药物易上瘾,因此购买了阿司匹林并服用。
但是症状没有缓解反而引发急性胃溃疡。
问题:
1、为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同,没有成瘾性?
2、为什么患者服用阿司匹林后疼痛没有缓解,反而引起急性胃溃疡?
3、作为药师,你对患者的建议是什么?
Summary
CategoriesofNonsteroidalanti-inflammatorydrugs
Coredrugs
oxyphenbutazone:
structure,chemicalproperties,metabolism,clinicaluse
Ibuprofen:
structure,chemicalname,synthesis,clinicaluse
celecoxib:
structure,actionmechanism,pharmacokineticproperties,clnicaluse
TargetofeachNSAID
DifferencesbetweenCOX-1andCOX-2
Wordsandexpressions
Antipyretics
salicylates:
aspirin
anilines:
paracetamol
Nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs
Combinationprinciple
Twindrug
TargetofNSAIDs
Cycloxygenase(COX)
案例分析——3
患者,女性,48岁,患有风湿性关节炎多年,早年服用阿司匹林可以很好的控制症状,但后来对阿司匹林产生耐受性,出现无法缓解的关节僵直、肿胀和疼痛。
医生为她进行了常规的生化分析,尿液和血液的各项指标正常,但在粪便中发现有少量血迹。
其家族有癌症和心脏病史,患者本人没有这些症状。
问题:
根据患者的综合情况,做出全面评估,提出非甾体抗炎药的治疗方案。
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