达格列净片Dapagliflozin详细说明书与重点.docx

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达格列净片Dapagliflozin详细说明书与重点

达格列净片Dapagliflozin

商品名：

安达唐

英文名：

DapagliflozinTablets

汉语拼音：

DaGeLieJingPian

【成份】

活性成份：

达格列净。

化学名称：

（1S）-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[（4-乙氧苯基）甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与（2S）-1,2-丙二醇的水合物（1:

1:

1）。

化学结构式：

分子式：

C21H25ClO6•C3H8O2•H2O

分子量：

502.98；408.87（达格列净）

【性状】

5mg规格：

黄色、双凸、圆形薄膜衣片，一面刻有“5”，另一面刻有“1427”。

10mg规格：

黄色、双凸、菱形薄膜衣片，一面刻有“10”，另一面刻有“1428”。

【适应症】

用于2型糖尿病成人患者。

单药治疗：

可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

联合治疗：

当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

重要的使用限制：

本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

【规格】

（1）5mg；

（2）10mg（以C21H25ClO6计）。

【用法用量】

开始本品治疗前

在开始本品治疗前应评估肾功能，并在此后定期评估（参见注意事项）。

对于血容量不足的患者，在开始本品治疗前纠正这种情况（参见注意事项和老年用药）。

推荐剂量：

推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。

对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。

肾功能不全患者：

eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者无需调整剂量。

不建议eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者使用本品治疗（参见注意事项）。

eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品（参见禁忌）。

肝功能受损患者：

对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。

但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险（参见药代动力学）。

【不良反应】

重要不良反应描述见如下及说明书相应部分（参见注意事项）：

•低血压

•酮症酸中毒

•急性肾损伤和肾功能损害

•尿脓毒症和肾盂肾炎

•与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖

•会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

•生殖器真菌感染

•低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）升高

•膀胱癌

临床试验：

因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。

汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg的数据（汇总组I）表1数据来自12项为期12至24周安慰剂对照研究。

包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。

这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。

患者接受安慰剂（N=1393）、达格列净5mg（N=1145）或达格列净10mg（N=1193），每日一次。

该人群平均年龄55岁，其中2%在75岁以上。

该人群50%为男性；81%为白人，14%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。

基线时，该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为8.3%，其中21%已发现糖尿病微血管并发症。

基线时92%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8%的患者中度肾功能不全（平均eGFR为86mL/min/1.73m2）。

达格列净常见不良反应见表1。

这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中2%以上出现这些不良反应。

表1：

安慰剂对照研究中≥2%达格列净治疗患者报告的不良反应

1女性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：

外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。

（各组女性患者数：

安慰剂组=677、达格列净5mg组=581、达格列净10mg组=598）。

2尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：

尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。

3排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：

尿频、多尿和尿量增加。

4男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：

龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。

（各组男性患者数：

安慰剂组=716、达格列净5mg组=564、达格列净10mg组=595）。

汇总关于达格列净10mg的13项安慰剂对照研究（汇总组II）

在一项大型安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg的安全性和耐受性。

该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。

13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗，每日一次，平均暴露时间22周。

该人群平均年龄59岁，其中4%在75岁以上。

该人群58%为男性，84%为白人，9%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。

基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2%，其中30%已发现微血管病变。

基线时88%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11%的患者中度肾功能不全（平均eGFR为82mL/min/1.73m2）。

在该汇总分析中，不良事件的总体发生率在达格列净10mg治疗患者中为60.0%，在安慰剂组中为55.7%。

因不良事件而中止治疗的患者在达格列净10mg组中为4.3%，在安慰剂组中为3.6%。

服用达格列净10mg治疗患者中最常报告的导致中止用药且至少3例患者报告的事件包括肾功能损害（0.8%）、肌酐清除率下降（0.6%）、血肌酐升高（0.3%）、尿路感染（0.2%）以及外阴阴道真菌感染（0.1%）。

血容量不足：

达格列净可引起渗透性利尿，从而导致血管内血容量减少。

汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究中与血容量不足相关的不良反应（包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告），见表2（参见注意事项）。

1.血容量不足包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。

肾功能损害：

使用达格列净会导致血清肌酐升高和eGFR下降（见表3）。

基线肾功能正常或轻度不全的患者，第24周时血清肌酐和eGFR恢复至基线值。

肾脏相关不良反应包括肾衰竭和血肌酐升高，在达格列净治疗患者中更常见（见表4）。

老年患者和肾功能不全患者更容易发生上述不良反应（见表4）。

在中度肾功能不全患者（eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2）中观察到eGFR持续下降。

在汇总的12项临床研究中，通过亚组分析对eGFR在30至60mL/min/1.73m2的患者的安全性进行评估。

在第24周时，尽管该亚组人群出现至少一起与肾损害或肾衰竭有关的事件的患者比例略高，但其它安全性特征与总体研究中的安全性相似。

骨折：

对eGFR在30至低于60mL/min/1.73m2之间的患者研究中，13例患者发生骨折，治疗持续时间长达104周。

安慰剂组无患者发生骨折，达格列净5mg组5例和达格列净10mg组8例。

其中8例患者的基线eGFR在30至45mL/min/1.73m2。

10例患者在前52周报告骨折，关于骨折解剖部位，无明显规律。

低血糖：

低血糖发生频率按研究总结见表5，达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见（参见注意事项）。

【禁忌】

•对本品有严重超敏反应史者禁用（参见不良反应）。

•重度肾损害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、终末期肾病（ESRD）或需要透析的患者禁用（参见注意事项）。

【注意事项】

低血压

达格列净可导致血管内血容量减少。

采用本品开始治疗后会发生症状性低血压（参见不良反应），尤其是肾功能不全患者（eGFR低于60mL/min/1.73m2）、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者。

具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估并纠正血容量状态。

治疗期间应监测低血压体征和症状。

酮症酸中毒

已在上市后监测中识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括达格列净）的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。

达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者（参见适应症）。

对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。

如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。

酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。

在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平（通常低于250mg/dL），因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。

出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。

在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史）以及酗酒等酮症酸中毒诱因。

在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。

在已接受达格列净治疗的患者中，已知可能导致酮症酸中毒的临床状况（例如因急症或手术延长禁食）下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。

急性肾损伤和肾功能损害

达格列净可导致血容量下降，并导致肾损害（参见不良反应）。

已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告，其中部分病例需要住院和透析治疗，一些报告所涉及的患者年龄小于65岁。

开始达格列净治疗前，需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭和合并用药（利尿药、ACE抑制剂、ARB、NSAID类药物）。

发生任何进食量下降（如急性病或禁食）或体液丧失（胃肠道疾病或暴露在高温处）的情况时，应考虑暂停达格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状。

如发生急性肾损害，立即中止达格列净治疗并给予治疗。

达格列净可升高血清肌酐和降低eGFR。

老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化。

本品治疗后会发生与肾功能相关的不良反应（参见不良反应）。

在本品治疗开始前应评估肾功能，并在之后定期监测。

eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推荐使用达格列净，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用（参见用法用量和禁忌）。

在两项纳入中度肾损害患者（分别为eGFR范围为45至小于60mL/min/1.73m2（参见临床试验），和eGFR范围为30至低于60mL/min/1.73m2）的研究中评价达格列净。

达格列净在eGFR范围为45至小于60mL/min/1.73m2患者中的安全性特征与2型糖尿病患者的一般人群类似。

与安慰剂治疗患者相比，达格列净组患者eGFR降低，但在中止治疗后eGFR通常返回至基线水平。

在本研究中，在对于eGFR范围为30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生（参见不良反应）。

基于本品的作用机制，预期在重度肾功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73