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抗肿瘤活性化合物吲哚并咔唑的合成
中文摘要
本实验发现了一种新型的对甲苯磺酸催化的吲哚和芳香醛合成6,12-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑衍生物的反应,并且用核磁共振氢谱、碳谱、质谱以及红外光谱对合成的化合物进行了结构表征。
同时考察了取代基、反应介质、反应时间、反应温度、催化剂等因素对该反应的影响并得到最佳工艺条件,在此基础上探讨了该反应的机理。
该方法具有催化剂用量少;产物单一、纯度高、不含氧化副产物;步骤简单、反应条件温和以及收率高的优点。
关键词:
6,12-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑衍生物对甲苯磺酸一锅法吲哚芳香醛
Abstract
Anefficientandstraightforwardprocedureforthesynthesisof6,12-dihydroindolo[3,2-b]carbazoleshasbeenachievedthroughtheone-potreactionofindolewitharomaticaldehydesinthepresenceofp-toluenesulfonicacid(pTSA)ascatalyst.Thestructureofobjectivecompoundwasconfirmedby1HNMR,13CNMR,MS/ESI,HRMS,IR.Theinfluencesofsubstitutedgroups,reactionmedia,reactiontime,reactiontemperatureareinvestigated.Thismethodinvolvesthefollowingadvantages:
highyields,simpleoperation,mildreactionconditions.
Keyword:
6,12-dihydroindolo[3,2-b]carbazoleone-potreactionp-toluenesulfonicacidaromaticaldehydeindole
目录
第一章文献综述1
1.1吲哚并咔唑类化合物的生物活性和药理活性1
1.2吲哚并[3,2-b]咔唑的合成2
1.2.1双重Fisher吲哚合成反应3
1.2.2钯催化环化反应3
1.2.3Ullman反应4
1.2.4吲哚并[3,2-b]咔唑-6,12-二酮的还原反应5
1.2.5以2,3’-二吲哚基甲烷为中间体合成7
1.2.6以3,3-二吲哚基甲烷为中间体合成9
1.2.7其他合成方法10
1.3其他吲哚并咔唑类化合物的合成10
1.3.1吲哚并[3,2-a]咔唑的合成10
1.3.2吲哚并[2,3-b]咔唑的合成11
1.3.3其他环系的合成13
第二章实验部分14
2.1实验药品14
2.2实验仪器14
2.3实验部分15
2.3.1实验方法15
2.3.2实验操作15
2.4实验结果与讨论16
2.4.1催化剂选择16
2.4.2溶剂的选择16
2.4.3含有不同取代基的芳香醛的选择17
2.4.3立体异构17
2.4.3反应机理18
2.4.3其他影响因素19
化合物的表征20
参考文献24
致谢26
第一章文献综述
1.1吲哚并咔唑类化合物的生物活性和药理活性
吲哚并[3,2-b]咔唑具有重要的生物学活性。
因为它们对2,3,7,8-四氯二苯并-1,4-二氧杂环己二烯2(TCDD)受体的高度亲合力,后者也被称为芳烃受体或Ah受体(AhR),与解毒作用,多种特定器官对二氧杂环己二烯的毒性反应有关。
6-甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑
(1)和6,12-二甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑
(2)表现为极有效的Ah受体的配体,尤其是
(1)结合Ah受体的能力要比TCCD自身强5-8倍,是目前已知的最强的AhR激动剂[1,2]。
Figure1-1-1
Figure1-1-2
吲哚并[2,3-a]咔唑类化合物是一类具有较好药学和生物活性的天然产物,其中最早发现的是Staurosporine(简称ST,3)(Figure1-2)。
该化合物于1977年由Omura从天然海洋产物Streptomycesstarurosporeus中发现并命名为AM-2282。
X-单晶衍射实验分析表明,其中央为吲哚咔唑环,环下方的N上连接小分子糖,上面连接的是内酰胺环[3]。
1977年后,人们分离并合成了大量此类化合物,由此吸引了许多有机化学家和药物化学家们开始研究其结构以及生物学活性。
此类化合物具有广泛的生物学活性,如抗菌、降血压、抑制血小板凝聚以及细胞毒性等。
吲哚并[2,3-a]咔唑类化合物及其衍生物还被报道具有良好的抗肿瘤活性,主要作用于拓扑异构酶、细胞信号转导通路(如G蛋白偶联受体介导的信号转导通路)中各种激酶以及细胞周期调控因子,具有良好的临床开发前景。
Figure1-1-3
双吲哚马来酰亚胺化合物也是吲哚咔唑的优良衍生物(化合物4)(Figure1-1-3),目前主要用于PKC抑制剂开发(通过与PKC的ATP位点竞争性结合而直接抑制PKC活性)及诱导细胞程序性死亡[4]。
对此类化合物进一步修饰,使之成为选择性PKC抑制剂,有望用于治疗肿瘤、糖尿病、早老性痴呆以及心血管疾病。
除此以外,它还可以应用于有机半导体材料。
与传统的无机半导体材料相比,有机半导体材料具有易于加工、成本低、柔性、重量轻和便携性等优点,因此具有广阔的应用前景。
目前,基于芳香胺类化合物的有机半导体材料已经被广泛研究和应用于有机光电子领域。
在这些芳香胺类有机半导体材料中,吲哚[3,2-b]咔唑类化合物引起了人们广泛的关注。
吲哚[3,2-b]咔唑具有类似并五苯的稠环结构,这类化合物一般都具有较大的带隙和较低的HOMO能级,这类分子的大的共轭平面结构有助于载流子的传输,而且吲哚[3,2-b]咔唑大的平面刚性结构使得这类化合物具有良好的热稳定性。
此外,和并五苯相比,吲哚[3,2-b]咔唑具有一个非常显著的优点,就是它能够非常容易进行功能化,即可以通过化学修饰的方法在吲哚[3,2-b]咔唑上引入一些功能性的基团,从而得到一系列新的有机半导体材料[5]。
1.2吲哚并[3,2-b]咔唑的合成
1.2.1双重Fisher吲哚合成反应
这些年有许多关于构造吲哚并[3,2-b]咔唑体系方法的报道。
最早合成这类化合物的是Robinson[6],用双苯腙(5)的双重Fisher反应合成吲哚并[3,2-b]咔唑(6)。
该方法起始原料廉价易得,只要2步反应就能生成有用产物,目前仍然是制备含有相对稳定官能团(如卤素)的对称吲哚并[3,2-b]咔唑的合成方法(Scheme1-2-1)。
Scheme1-2-1
根据这个原理,Yudina等[7]研究了一些对位取代苯腙(5a-d)的酸催化环化反应。
富电子的对甲氧基苯腙(5a)不稳定,但是可以用多聚磷酸三甲基硅烷酯(PPSE)环化生成2,8-二甲氧基吲哚并[3,2-b]咔唑(6a)。
多聚磷酸(PPA)或者硫酸-醋酸也可以使底物(5b-d)环化成(6b-d)。
化合物5d可以作为过渡金属催化的偶联反应的底物用于构造基于吲哚并[3,2-b]咔唑的材料。
Fisher吲哚合成也用于制备3,9-二溴和3,9-二氯或2,8-二氯衍生物(Scheme1-2-2)。
Scheme1-2-2
1.2.2钯催化环化反应
Tholander等[8]用酯基取代的N,N-二苯基对苯二胺(7)作为底物由钯催化环化反应合成了吲哚并[3,2-b]咔唑衍生物(8)(Scheme1-2-3)。
Scheme1-2-3
1.2.3Ullman反应
Wakim等[9]用Ullman反应作为关键步骤用于构造扩展的吲哚并[3,2-b]咔唑体系。
二溴咔唑与合适的2-溴硝基苯进行Suzuki偶联反应,生成咔唑衍生物(9),然后溴化并还原为中间体(10)。
用Cu/CuI/K2CO3体系使(9)成环最终生成七元环分子(11),总产率还可以(Scheme1-2-4)。
将两个N原子烷基化,可以改善七元环体系(11)的溶解性。
Scheme1-2-4
与(9)相关的类似化合物(12)在回流的P(OEt)3中(Cadogan条件)发生还原成环反应,产生类似的产物(13),但是产率较低(Scheme1-2-5)[10]。
Scheme1-2-5
1.2.4吲哚并[3,2-b]咔唑-6,12-二酮的还原反应
Bergman等[11]报道了一条通过吲哚并[3,2-b]咔唑-6,12-二酮化合物合成吲哚并[3,2-b]咔唑的方法。
(14)与氯化-1-氯亚甲基吗啉在三氯乙烯中发生甲酰化反应,然后再碱性条件下脱保护,以较高总产率得到醛(15)。
最后(15)在有HCl的回流乙醇中加热,发生关环反应,并伴随脱氢产生吲哚并[3,2-b]咔唑-6,12-二酮(16),同时有少量二聚副产物(17)。
粗产物用重氮甲烷乙醚溶液处理后,(17)以二甲基醚(18)的形式分离出来。
将(16)还原为相应的氢醌的尝试都失败了,只有在醋酸钠和乙酸酐存在下用锌粉时还原反应才发生,生成稳定二乙酰氧基吲哚并[3,2-b]咔唑(19)(Scheme1-2-6)。
所有去除乙酰基的尝试都产生复杂的混合物。
Scheme1-2-6
Scheme1-2-7
Bergman等[12-14]报道了合成吲哚并[3,2-b]咔唑-6,12-二酮(16)的另一方法。
吲哚用乙基溴化镁处理,然后和ZnCl2形成有机锌试剂,再和酸酐(20)反应,以高产率生成酮酸(21)。
(21)在多聚磷酸三甲基硅烷酯催化下在回流的硝基甲烷中加热,完成关环生成N-苄基吲哚并[2,3-b]咔唑-6,12-二酮(22),最后在苯中用AlCl3脱去苄基生成(16)(Scheme1-2-7)。
1.2.5以2,3’-二吲哚基甲烷为中间体合成
酸催化的2,3’-二吲哚基甲烷与一碳合成子的环化反应是构造不对称取代吲哚并[3,2-b]咔唑的有效方法。
由N-苯磺酰基-3-甲酰基-吲哚(24)和双锂化吲哚(23)的加成产物(25),经过氧化、去磺酰基保护、还原得到2,3’-二吲哚基甲烷(26),再用二氯乙酰氯在3位上酰化,经过还原得到甲酰基取代的吲哚并咔唑(27)(Scheme1-2-8)[15,16]。
Scheme1-2-8
上述反应中得到的2,3’-二吲哚基甲烷(26)分别与氯甲酸乙酯、原乙酸三乙酯反应,生成相应的吲哚并咔唑的衍生物(28),(30)(Scheme1-2-9)。
Scheme1-2-9
Wahlstrom等[17]报道了上述反应的一个基于分子内环化反应的变型,2,3’-二吲哚基甲烷(26)氰基乙酸在醋酐中氰基乙酰化,生成中间体(31),随后在1,4-二氧六环中甲磺酸催化下成环,以较高产率生成吲哚并[2,3-b]咔唑(32)(Figure1-2-10)。
Figure1-2-10
Gu等[18]由2,3’-二吲哚基甲烷制备了一系列6位取代的吲哚并[3,2-b]咔唑。
吲哚和醛在乙腈中碘催化下生成一系列中间体2,3-二吲哚基甲烷(33)。
然后(33)粗产物加入原甲酸三乙酯和催化剂甲磺酸或硫酸,生成有一个或2个取代基的吲哚并[3,2-b]咔唑(34)(Figure1-2-11)。
在制备化合物(33)的过程中,观察到最佳反应时间是14小时,能够使先形成的3,3-二吲哚基甲烷异构化为2,3-二吲哚基甲烷的程度达到最大。
Figure1-2-11
1.2.6以3,3-二吲哚基甲烷为中间体合成
最近,Deb等[19]发现芳香基取代的3,3-二吲哚基甲烷(35)在乙腈中碘催化下加热能高产率的生成相应的6,12-二取代吲哚并[3,2-b]咔唑衍生物(36)同时伴随有吲哚产生(Figure1-2-12)。
Figure1-3-12
1.2.7其他合成方法
Tholander等[20]用质子酸催化吲哚和醛缩合,有位阻的脂肪醛产率较高,芳香醛产率较低,其他脂肪醛易发生自身缩合(Figure1-2-13)。
Figure1-2-13
Kawaguchi等[21]研究了苯胺和联三苯衍生物(37)在膦配体(38)催化下发生双重钯催化的N-芳香化反应,形成新的对称吲哚并[3,2-b]咔唑(39)产率中等(Figure1-2-14)。
虽然反应很成功,除了反应时间长以外,该路线还有一个明显缺点,制备起始原料(37)需要经过许多合成步骤。
Figure1-2-14
Ivonin等[22,23]在苯偶姻在碱性介质中转化的研究过程中发现化合物(40)在高温下生成吲哚并[3,2-b]咔唑(41)。
这个转化的价值很小,反应条件苛刻,有用产物的产率很低(Figure1-2-15)。
Figure1-2-15
1.3其他吲哚并咔唑类化合物的合成
1.3.1吲哚并[3,2-a]咔唑的合成
吲哚并[3,2-a]咔唑环系几乎未被研究过,只是在最近才在自然界中被发现。
Meragelman等[24]研究海绵Ancorinasp提取液,分离了吲哚并[3,2-a]咔唑生物碱的硫酸酯ancorinazole(42)。
这种天然产物的吲哚并咔唑骨架的合成方法也出现了,涉及到以前报道的以合适的2,3-联吲哚构造吲哚并[3,2-a]咔唑的作为前体化合物的实验设计。
氧化吲哚用三氟甲磺酸酐处理,再与5,6-二甲氧基吲哚-2-甲酸酯反应以68%产率得到2,3-联吲哚(43)。
(43)皂化后,脱羧生成化合物(44),随后与N,N-二甲基乙醛二乙醇缩醛成环为吲哚并[3,2-a]咔唑(45),脱甲基后最终生成(46)体系(Figure1-3-1),(46)表现出和(42)相似的性质[25]。
Figure1-3-1
最近,Nair等[26]发现芳基-1,2-二酮(苯偶酰衍生物)(47)与吲哚在回流的甲苯中对甲苯磺酸催化下加热生成找中间碳环有2个芳基的吲哚并[3,2-a]咔唑(48)(Figure1-3-2)。
尽管这种方法对苯偶酰相当适用,2,3-丁二酮与吲哚反应生成预期产物6,7-二甲基吲哚并[3,2-a]咔唑的产率很低。
Figure1-3-2
1.3.2吲哚并[2,3-b]咔唑的合成
直到最近,有关吲哚并[2,3-b]咔唑的研究还很少。
尽管如此,这一情况也许马上会改变,因为吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸酯SR13668(52)被鉴定为潜在的抗癌试剂。
(52)的合成包括首先5-溴吲哚在三氟乙酸中和甲醛反应转化为相应的3,3-二吲哚基甲烷,然后被保护生成中间体(49),再发生成环反应产生吲哚并[2,3-b]咔唑(50)。
(51)经O-烷基化产生(51),然后经过卤素-金属交换,再与氯甲酸乙酯反应,最后除去保护基团就得到目标分子(52)(Figure1-3-3)[27]。
Figure1-3-3
Bergman等[28]报道了一个以吲哚作为起始原料合成吲哚并[2,3-b]咔唑-6,12-二酮的方法。
(53)在三氟乙酸酐-乙酸酐(1:
5)中环化成单个N原子上苄基化的醌(54),。
另一方面,(53)在回流的乙酸酐中以另一条途径成环生成(55)。
五元环分子(135)用过量甲基锂处理,然后再乙醇中用硼氢化钠还原芳构化,最终能转化成吲哚并[2,3-b]咔唑(56)(Figure1-3-4)。
Figure1-3-4
1.3.3其他环系的合成
最近出现了一个非经典的吲哚并咔唑骨架化合物(58),可以作为一个新的D1型细胞周期蛋白CDK4酶复合物的选择性抑制剂。
合成(58)所需要的前体化合物3,7-二吲哚马来酰亚胺(57),可由6-甲氧基吲哚-3-乙醛酸甲酯和1-甲基吲哚-7-乙酰胺在碱催化下合成,产率65%。
然后(57)以DDQ作为氧化剂光照下成环生成吲哚并[6,7-a]吡咯并[3,4-c]咔唑(58)(Figure1-3-5)。
这个环化反应条件也适用于含有溴代烷基或羟基烷基的底物,使制备出的吲哚并[6,7-a]吡咯并[3,4-c]咔唑适合用于进一步修饰[29]。
Figure1-3-5
第二章实验部分
2.1实验药品
名称
规格
生产厂家
间硝基-苯甲醛
AR
上海晶纯试剂有限公司
3-溴苯甲醛
AR
杭州高品精细化工有限公司
4-氯苯甲醛
AR
上海申翔化学试剂有限公司
3,4-二甲基苯甲醛
AR
国药集团化学试剂有限公司
乙酸乙酯
工业级
杭州方亭化工
苯甲醛
AR
天津市东丽区天大化学试剂厂
3-氯苯甲醛
AR
衢州巨化试剂有限公司
三氯化铝
CP
临平化工试剂厂
对价苯磺酸
——
实验室自制
2,4-二甲氧基-苯甲醛
工业级
——
吲哚
AR
工业乙醇
AR
杭州高品精细化工有限公司
甲醇
工业级
杭州方亭化工
2-羟基-苯甲醛
工业级
杭州方亭化工
氮气
——
——
2.2实验仪器
仪器名称
规格
厂家
磁力搅拌器
85—1
上海志威电器有限公司
机械搅拌器
JJ—1
——
精密电子控制仪
ZNHW—II
杭州大卫科教仪器有限公司
电热恒温鼓风干燥箱
DHG—9240A
上海一恒科技有限公司
三用紫外分析仪
ZF—I
——
熔点仪
B—540
——
电子天平
BS423SMax420gd=0.001g
——
仪器名称
规格
二口烧瓶
50ml19#
布氏漏斗
5cm,7cm
球形冷凝管
——
气球
——
三通
19#
量筒
10ml,50ml
滴管
——
真空塞
19#
梨形瓶
50ml
2.3实验部分
2.3.1实验方法
本实验采用一锅法,以乙腈为溶剂,对甲苯磺酸为催化剂,吲哚和芳香醛为原料,反应生成6,12-二氢吲哚[3,2-b]咔唑化合物。
后处理采用萃取过滤的办法分离提纯,最后通过核磁共振氢谱检测化合物。
反应方程式如下
2.3.2实验操作
先往干燥的25ml的二口烧瓶中加入1mmol的吲哚和2mmol的取代苯甲醛,加少量乙腈使之溶解,再加入0.02mmolpTSA,连接上冷凝管后,打开磁力搅拌器,放入80度的油锅中加热反应,反应结束后,降温,加入适量乙腈或乙醇,过滤,得产品。
2.4实验结果与讨论
2.4.1催化剂的选择
为优化实验条件,探究出催化效率最高、用量最少、最经济有效的催化剂,我们选取了不同类别的品种。
其中,有酸类的催化剂。
如对甲苯磺酸、盐酸、乙酸。
此类催化剂催化效率较高,但由于质子化能力太强,很容易引发副反应,使产物提纯困难。
此外,还对AlCl3、ZnCl2等Lewis酸催化剂进行了考察,发现此类催化剂不能使该反应发生。
表一:
苯甲醛(2mmol)and吲哚(1mmol)在各种催化剂作用下(0.02mmol)回流反应。
Entry
Catalyst
Time(min)
Yield(%)a
1
pTSA
20
86
2
HCl
20
60
3
CH3COOH
60
0
4
AlCl3
60
0
5
ZnCl2
60
0
2.4.2溶剂的选择
溶剂的考察以CH3CN、CH3NO2、CH3CH2OH、CH3OH、ClCH2CH2Cl、CHCl3为研究对象。
其中,CH3CN、CH3NO2为较佳的反应溶剂,尤以乙腈较好,卤代烃作溶剂时结果较差。
表二:
苯甲醛(2mmol)和吲哚(1mmol)在pTSA(0.02mmol)催化下在不同的溶剂中回流反应。
Entry
Solvent
Time(min)
Yield(%)a
1
CH3CN
20
86
2
CH3NO2
20
80
3
CH3CH2OH
60
77
4
CH3OH
60
60
5
ClCH2CH2Cl
60
50
6
CHCl3
60
35
2.4.3含有不同取代基的芳香醛的选择
芳香醛取代基的影响研究以取代基的电子特性为研究对象,在此基础上分含有推电子基和吸电子基的芳香醛。
试验结果表明,供电子基团比如甲氧基等有利于反应的发生,收率普遍较高,强吸电子基团比如硝基明显钝化反应,即使延长反应时间收率仍较低
表三:
以吲哚和各种芳香醛为原料在pTSA催化下合成6,12-二氢吲哚[3,2-b]咔唑
Entry
R
Time(min)
Prduct
Yield(%)b
1
C6H5
20
3a
86
2
2-OH-C6H4
10
3b
90
3
2,4-OCH3-C6H4
15
3c
94
4
3,4-CH3-C6H4
15
3d
88
5
3-Cl-C6H4
50
3e
65
6
4-Cl-C6H4
50
3f
75
7
3-Br-C6H4
90
3g
60
8
3-NO2-C6H4
60
3h
75
2.4.4立体异构
尽管某些反应产量不是很高,但是在反应过程中却有选择性地生成了一种构象的产物吲哚[3,2-b]咔唑。
在以前报导过的方法中,吲哚[3,2-b]咔唑和吲哚[2,3-b]咔唑都会形成,而且它们两个很难分离开来。
但是在目前的实验中,在回流的情况下并没有发现其他异构体。
从以上方案可看出,当反应在室温进行的时候,通过1HNMR和MS我们发现,吲哚[3,2-b]咔唑和吲哚[2,3-b]咔唑都会生成,而且比例相当(3a/4a=4:
3)。
当反应温度提高60oC的时候,这个比例会上升倒3:
1,且随着温度的改变比例将随着改变。
在pTSA催化下,在回流环境中,吲哚[2,3-b]咔唑会部分地转化成吲哚[3,2-b]咔唑知道3a/4a=3:
1。
2.4.5反应机理
该反应可能的机理如下:
2.4.6其他影响因素
根据原料的反应难易程度来控制反应的时间,如含有吸电子基团的醛应该增加反应时间。
反应温度要求控制在80摄氏度左右,不能过高,以避免副产物的形成。
在对含有易被氧化的取代基的芳香醛和吲哚反应时,为保护此基团不被氧化,反应过程应用氮气进行保护。
化合物的表征
(1)
3a
6,12-Diphenyl-6,12-dihydroindolo[3,2-b]carbazole(3a):
Whitesolid.M.p.313-315oC(Lit.M.p.312-314oC).IR(cm-1):
3393(NH),3127(NH).1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:
5.70(s,2H),6.79(d,2H,J=7.0Hz),6.93–6.95(m,2H),7.08(d,2H,J=7.5Hz),7.20(d,2H,J=7.0Hz),7.24(d,2H,J=8.5Hz),7.29(d,4H,J=8.5Hz),7.34(d,4H,J=8.5Hz),10.70(s,2H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)
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- 肿瘤 活性 化合物 吲哚 合成