结缔组织病并间质性肺病的治疗吡非尼酮的地位.pptx
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结缔组织病并间质性肺病的治疗吡非尼酮的地位.pptx
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结缔组织病并间质性肺病的治疗,吡非尼酮的地位,AmJRespirCritCareMed,2013,188:
733-748.,间质性肺炎(IIP)分类(2013),主要IIP:
慢性Idiopathicpulmonaryfibrosis(UIP)Idiopathicnonspecificinterstitialpneumonia(NSIP)吸烟相关Respiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease(RBILD)Desquamativeinterstitialpneumonia(DIP)急性或亚急性Acuteinterstitialpneumonia(AIP)Cryptogenicorganizingpneumonia(COP),结合病理和病程:
罕见IIP:
Idiopathiclymphoidinterstitialpneumonia(LIP)Idiopathicpleuroparenchymalfibroelastosis(PPFE)不能分类IIP,胸膜肺弹力纤维增生症,PleuroParenchymalFibroElastosis(PPFE)成年人(中位年龄57岁),无性别偏向。
约50%出现反复感染。
有家族ILD和非特异性自身抗体。
60%患者疾病进行性进展,40%患者死亡。
HRCT:
胸膜增厚合并牵拉性支气管扩张,结构扭曲和上肺叶容积缩小。
病理:
胸膜和胸膜下肺实质纤维化。
除UIP外,其它均需病理诊断,典型UIP(allfourfeatures),可能UIP(allthreefeatures),不符合UIP(anyofthesevenfeatures),胸膜下,基底部为主网格状阴影蜂窝伴有或不伴有牵拉性支气管扩张缺少列表中不符合UIP的表现(第三列),胸膜下,基底部为主网格状阴影,缺少列表中不符合UIP的表现(第三列),上,中肺野为主支气管血管周围病变明显明显的磨玻璃影较多的小结节影散在的囊性影弥漫性马赛克征/气体分布不均支气管肺段或叶实变,UIP,可能UIP,不符UIP,从病理分型看治疗的选择吡菲尼酮的治疗地位,急性间质性肺炎AIP,弥漫性分布的双侧气腔实变影,以中下肺为著常伴双侧片状或弥漫的磨玻璃样影由于突出的病程特点,AIP很容易与其他类型的IPF相区别,主要见于SLE,隐源性机化性肺炎COP,双侧斑片状实变影,以胸膜下或细支气管旁区分布可见到磨玻璃样影、不规则线状影及小结节影,但没有蜂窝样改变与NSIP相比,COP以实变为主而NSIP以磨玻璃样变为主,而且COP很少导致肺结构畸形,COP病理:
肺泡内有松弛的结缔组织,间质中有炎症反应,脱屑性间质性肺炎DIP,以双侧磨玻璃样影为主要特征病变在分布上与UIP相似,60%的病人以胸膜下分布为主半数病人有不规则线状影30%病人可见类似蜂窝样变的小囊状影分布于磨玻璃样变区内,占总体病变的10%不引起支气管和肺血管纹理走行的改变,DIP,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病RB-ILD小叶中心性结节,斑驳的磨玻璃影,中央与外周气道管壁增厚。
常见位于双肺上叶的小叶中心性肺气肿,但程度不重。
斑片状的低密度区是气体陷闭造成的。
某些患者经过戒烟和/或糖皮质激素治疗后,RB-ILD的CT表现可以恢复正常。
淋巴细胞性间质性肺炎LIP,通常表现为磨玻璃影,可见血管周围囊腔样改变或血管周围蜂窝影。
大约50%患者可见异常的网状影。
可见肺结节影和广泛的实变影。
肺大泡形成是其hallmarks,非特异性间质性肺炎NSIP,结缔组织病中最常见的病理类型主要见于系统性硬化症和炎性肌病,双肺磨玻璃样影(固定,不对称),呈片状分布,多见于胸膜下区域,常伴小片实变影可见不规则线状影及牵引性支气管扩张蜂窝样变报道很不一致,发生率025.8%不等即使蜂窝样变,其所占总体病变的比例也很小,非特异性间质性肺炎NSIP,NSIP:
病理,肺泡壁均匀增厚由细胞侵润到完全纤维化,Cellular,Fibrotic,慢性:
Idiopathicpulmonaryfibrosis(UIP)Idiopathicnonspecificinterstitialpneumonia(NSIP)吸烟相关Respiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease(RBILD)Desquamativeinterstitialpneumonia(DIP)急性或亚急性Cryptogenicorganizingpneumonia(COP)Acuteinterstitialpneumonia(AIP),病程越急,激素和免疫抑制剂越为重要!
AIP,COP,DIP,RB-ILD,6,9,121518Follow-uptime(months),21,24,68tedFVC%predicted66,70,PlaceboCyclophosphamide,p-value,0.80530.07680.04000.32120.01070.47930.4223,TashkinDP,etal.NEnglJMed2006;354:
2655-66.,Thesclerodermalungstudy(SLS),SSc合并:
非UIP和NSIP纤维化期的IPF,环磷酰胺:
100mgqod/qd硫唑嘌呤:
50-100mgqd雷公藤多甙:
20mgbid/tidMMF:
0.5bid可以不用激素,3-6个月对疗效进行评价,注意药物副作用,寻常型间质性肺炎(UIP),双肺间质改变,下肺和肺野外带为主,心影和膈肌影模糊系统性硬化症类风湿关节炎炎性肌病,HRCT的特征,双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变(hallmark)在肺外周部和下叶肺组织更显著牵引性支气管扩张常见,也可见到磨玻璃样改变,但不是主要病变磨玻璃样变在糖皮质激素治疗下并不消失无胸膜下蜂窝样变,很不利于UIP诊断,蜂窝样改变,气道扩张间隔不规则持久性增宽,dyspneaanddiffuseparenchymalinfiltrates.InPanelA,alow-powermagnification(?
5),densesubpleuralfibrosis(arrows),withcollapseandobliterationofalveolarairspaces,isreadilyapparent.Pathologicalheterogeneity,exemplifiedbydensescarringadjacenttorelativelysparedalveoli,ischaracteristicofusualinterstitialpneumonia.Thereisnonecrosisorsubstantialinflammation.InPanelB,ahigh-poweragnification(?
50),afibroblastfocus(asterisk)isvisibleasanoduleofspindlecellsarrangedinlinearfashionagainstapale-stainingextracellularmatrix.Theadjacentalveolarseptashowlittlehistologicabnormality(arrow).(HistologicsectionskindlyprovidedbyDr.ThomasColby.),胸膜下肺纤维化(箭头)、肺泡塌陷、气道闭塞,相邻肺组织大致正常,dyspneaanddiffuseparenchymalinfiltrates.InPanelA,alow-powermagnification(?
5),densesubpleuralfibrosis(arrows),withcollapseandobliterationofalveolarairspaces,isreadilyapparent.Pathologicalheterogeneity,exemplifiedbydensescarringadjacenttorelativelysparedalveoli,ischaracteristicofusualinterstitialpneumonia.Thereisnonecrosisorsubstantialinflammation.InPanelB,ahigh-poweragnification(?
50),afibroblastfocus(asterisk)isvisibleasanoduleofspindlecellsarrangedinlinearfashionagainstapale-stainingextracellularmatrix.Theadjacentalveolarseptashowlittlehistologicabnormality(arrow).(HistologicsectionskindlyprovidedbyDr.ThomasColby.),成纤维母细胞灶形成(星)并分泌大量细胞外基质、相邻肺组织大致正常(箭头),UIPisthepathologyofIPF.The4sectionsinthisslideillustratethecardinalfeaturesofUIP:
Atscanningmagnification,fibrosisisvariableindistribution,formingband-likeordonut-shapedoutlinesthroughoutthebiopsy.Theseareasoffibrosiscorrespondtotheperipheryoflunglobules,ie,peripherallobularaccentuationoffibrosis.AnotherimportantdiagnosticfeatureofUIPisthepresenceofthe“fibroblastfoci”seenattheedgeswherefibrosisandnormallunginterface.ThesearebelievedtobethespecificsitesofongoinginjuryinUIP,incontrasttothemorediffusedamagethatpresumablyunderliesfibrosisin“nonspecificinterstitialpneumonia”(theconceptualcounterpointofUIP),bothintermsofmechanismaswellassurvival.Microscopichoneycombingconsistsofsmallmucous-filledcystslinedbyairwayepitheliaandsurroundedbyfibrosiswithvariablechronicinflammation.Thefibroblastfociareillustratedhereattheleadingedgeofsubpleuralfibrosis.Thefibroblastsconstitutingthelesionareclassifiedasmyofibroblasts,similartothoseseeninwoundsatothersites(suchasskin).Sparsechronicinflammationcanbeseenbeneaththelesion.,b.Transitionintouninvolvedlung,c.Microscopichoneycombing,a.PeripheralaccentuationofdiseaseFibrosis,Fibroblastfocus,Normallung,Chronicinflammation,Mucus-filledcysts,d.HighpowerimageoffibroblasticfociMyofibroblasts,Minimalchronicinflammation,Pleura,NEnglJMed.2012May24;366(21):
1968-77.,PANTHER-IPF研究,ACE-IPF研究,AmJRespirCritCareMed.2012Jul1;186
(1):
88-95.,强长期氧疗(verylow),弱,推荐,肺移植(verylow)糖皮质激素(verylow)秋水仙碱(verylow)环孢素A(verylow)激素+免疫抑制剂(low)-干扰素(high)波生坦(moderate)依那西普(moderate)糖皮质激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤(moderate)抗凝药物(low),肺康复训练(low)AEIPF使用皮质激素(verylow)治疗无症状的食道反流(verylow)单用N-乙酰半胱氨酸(low)吡非尼酮(lowtomoderate),不推荐(反对),治疗IPF合并的肺高压(verylow)机械通气治疗呼吸衰竭(low),炎症不明显的病理类型:
UIP、NSIP中晚期,抗炎治疗(激素和免疫抑制剂)疗效差抗纤维化为主:
吡菲尼酮、乙酰半胱氨酸UIP、NSIP的早中晚期,从病理分型看治疗的选择吡菲尼酮的治疗地位,吡非尼酮作用机制,吡非尼酮从多途径(抗纤维化、抗炎和抗氧化)有效抑制肺纤维化进程,吡非尼酮在肺纤维化动物模型中的抗纤维化作用,(生理盐水),博莱霉素,(吡非尼酮),吡非尼酮,实验设计:
博来霉素诱导的小鼠模型,吡非尼酮(100mg/kg/d,tid),口服,共6周。
吡非尼酮减轻肺纤维化病理进程,OkuH,etal.,EurJPharm2008;500:
400-408,另外,95以上参与CAPACITY和ASCEND研究后的IPF患者加入正在目前正在开展的开放标签的RECAP延伸研究。
RECAP研究中所有IPF患者接受吡非尼酮治疗,将进一步提供长期安全性和有效性数据。
接下来,我们重点看一下CAPACITY研究和ASCEND研究的内容。
吡非尼酮治疗IPF的国际临床试验,CAPACITYIII期临床研究,CAPACITY:
ClinicalStudiesAssessingPirfenidoneinidiopathicpulmonaryfibrosis:
ResearchofEfficacyandSafetyOutcomes,评估吡非尼酮在特发性肺纤维化的临床研究:
有效性和安全性结果的研究。
包含两项相似的多国家III期随机临床试验:
2006.4-2008.11,澳大利亚、欧洲和北美的13个国家110个中心。
CAPACITY1(PIPF-006):
吡非尼酮2403mg/dvs.安慰剂(1:
1)CAPACITY2(PIPF-004):
吡非尼酮2403mg/dvs.安慰剂vs.吡非尼酮1197mg/dIPF患者入组条件:
FVC占预计值%50%和DLCO占预计值%35%研究期:
至少72周主要研究终点:
72周时FVC相对基线水平的变化(%),(2:
2:
1),MeanChangein6MWTDistance,0-10-20-30,-50-60-70-80,-900,12,60,72,243648Week,MeanChangein6M-4W0D(m),PercentofPatie,PFD2403(n=345)Placebo(n=347),100,80,60,40,20,001224364860728496108120Week,CategoricalDeclineinFVCand6MWD,60,40,20,0,%FVC10%,6MWD50m,PercentofPatients,PFD2403mg/d(n=345)Placebo(n=347),PFD2403(n=345)Placebo(n=347),P=0.005,P=0.001,P=0.003,P=0.001,0,0,-10,-15,122436486072Week,-5MeanChangefromBaseline(%),MeanChangein%PredictedFVCProgression-freeSurvivalTime,CAPACITY研究合并分析:
吡非尼酮治疗72周时显著减少FVC的下降,减少患者6MWD的下降,延长PFS,减少疾病进展的风险,22.8%,31%,30%,26%,ASCEND研究是在美国,澳大利亚,巴西,克罗地亚,以色列,墨西哥,新西兰,秘鲁和新加坡总共9个国家127个中心开展,其中主要以美国为主,有87个中心,总共有555例患者参与,结果已经在今年5月美国ATS会议上公布,发表在5月18号的新英格兰医学杂志上。
ASCEND研究-吡非尼酮治疗IPF的期临床研究,一项随机、双盲、安慰剂控制、期临床试验9个国家,127个中心,555例IPF患者,按1:
1随机分为吡非尼酮2403mg/d组(278例)或安慰剂组(277例),为期52周患者入选标准:
FVC%50%并且90%DLCO%30%并且90%FEV1/FVC比值:
0.80(排除了严重气流受限患者),研究终点:
主要终点:
用力肺活量(FVC)关键次要终点:
6分钟步行距离(6MWD),无进展生存期(PFS)TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014,与安慰剂组比较,吡非尼酮延缓肺功能下降的显著治疗效应从13周开始出现,并且随着治疗时间而愈加显著。
在52周时,吡非尼酮组FVC与基线相比下降均值为235ml,而安慰剂组为428ml(绝对值相差193ml,吡非尼酮组相对减少下降45.1%,P0.001)。
MeanChangeinFVC(mL),主要终点:
从基线到52周FVC的平均变化值,吡非尼酮延缓肺功能下降的显著治疗效应从13周开始出现,并且随着治疗时间而愈加显著。
第52周时,与安慰剂组比较,吡非尼酮组的FVC平均下降更少(绝对差值193ml,相对差值45.1%;P0.001),TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014,在52周时,6分钟步行距离下降50m患者比例中,吡非尼酮组比安慰剂组相对减少了27.5%(吡非尼酮组有72名患者(25.9%),而安慰剂组有99名患者(35.7%),有显著统计学意义(p=0.036)。
关键次要终点:
6分钟步行距离(6MWD),6分钟步行距离下降50m或死亡的患者比例(%),25.9%,35.7%,从基线到第52周时,吡非尼酮组6MWT距离下降50m或死亡的患者(%)明显低于安慰剂组。
TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014,52周时,吡非尼酮与安慰剂组相比,减少死亡或疾病进展风险达43%(吡非尼酮组风险比,0.57;95%可信区间CI,0.43-0.77;P0.001)。
PFS中包含的各项事件进行独立分析,吡非尼酮组的患者均明显少于安慰剂组,包括死亡(3.6%vs.5.1%),确认%FVC10%(6.5%vs.17.7%),确认6MWD下降50m(16.5%vs.19.5%)。
关键次要终点:
无进展生存期(PFS)*,52周时,与安慰剂组比较,吡非尼酮显著减少疾病进展或死亡风险达43%(p0.001),TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014,吡非尼酮治疗IPF的权威指南推荐等级不断上升,2013.06,推荐2013.12,2013.02弱不推荐2011.03吡非尼酮-IPF治疗的一线用药选择!
弱推荐,2014.05,推荐,(2014年ATS会议全球专家建议,期待新指南更新),吡非尼酮治疗1个月后,HRCT显示磨玻璃影显著减少,预示吡非尼酮能改善早期纤维化!
研究目的:
主要评价艾思瑞(吡非尼酮胶囊)治疗中国IPF患者的疗效和安全性研究方法:
多中心、随机、双盲、多剂量、平行对照试验基础治疗之上,给予试验性药物给药方案:
试验组一:
吡非尼酮胶囊600mgtid口服试验组二:
吡非尼酮胶囊400mgtid口服对照组一:
安慰剂6粒tid口服对照组二:
安慰剂4粒tid口服连续给药十二月观察指标:
DLCO(一氧化碳弥散量)改变6分钟步行试验(6MWT)动脉血氧饱和度(SaO2),II期临床研究方案,治疗12个月时,吡非尼酮(1800mg/d)组的DLCO%与基线比较没有出现明显改变;安慰剂组的DLCO%与基线比较出现明显下降。
吡非尼酮(1800mg/d)组与安慰剂组比较,有统计学显著差异(P0.05)。
因此,安慰剂组比较吡非尼酮明显减缓CO弥散功能的下降。
艾思瑞(吡非尼酮胶囊)对肺泡弥散功能的影响,治疗12个月时,吡非尼酮(1800mg/d)组的DLCO%与基线比较没有出现明显改变;安慰剂组的DLCO%与基线比较出现明显下降;吡非尼酮(1800mg/d)组与安慰剂组比较,有统计学显著差异(P0.05)。
肺泡弥散功能(DLCO%)的变化,目前的法定适应症是轻度、中度特发性肺纤维化(IPF)。
我们还将开展放射性肺损伤、CTD-ILD和肾纤维化方面的临床研究,拓展艾思瑞新的适应症。
64,【药品名称】商品名:
艾思瑞通用名称:
吡非尼酮胶囊英文名称:
PirfenidoneCapsule【适应症】轻度、中度特发性肺纤维化(IPF)【规格】100mg【包装】54粒/瓶,艾思瑞(吡非尼酮胶囊)简明处方资料,按剂量递增原则逐渐增加用量,建议在成人的使用剂量和方法:
第1周,每日3次,每次200mg,也就是2粒,tid。
密切观察患者不良反应和用药耐受情况。
如情况良好,第2周递增剂量。
如果出现明显不良反应和用药不耐受情况,可以维持该剂量治疗,一段时间后大部分患者可以耐受。
如出现严重不良反应,可以考虑停药。
正常情况,在第2周开始,加量到每次400mg,也就是4粒,tid。
维持4周。
考虑到可能的不良反应一般出现在治疗早期和患者耐受需要一个过程,建议1200mg/d维持4周.密切观察患者不良反应和用药耐受情况。
如情况良好,第6周递增剂量。
从第6周开始,增加到每次600mg,也就是6粒,tid。
长期维持,一般不推荐超过1800mg/天。
密切观察患者不良反应和耐受情况。
如果良好,维持每日1800mg;如果出现明显不良反应和不能耐受情况,剂量调整到1200mg/d,长期维持治疗过程中应密切观察患者用药耐受情况,及时调整本品用量。
每一次的剂量递增都是基于没有出现明显不良反应和机体对治疗耐受良好的情况。
如果剂量递增后出现明显不良反应和机体不能耐受的情况,应该及时下调剂量。
因空腹服用本品时,吡非尼酮在血液中浓度会明显升高,很可能会出现副作用,建议餐中口服。
疗程建议:
建议吡非尼酮服用起始疗程为12个月,每隔3个月进行疗效评估,有效患者应继续长期服用。
按剂量递增原则逐渐增加用量,建议在成人的使用剂量和方法:
初始第1周,每日300mg(一次100mg,一日3次)
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