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第一章质量保证

1.1原则:

“质量保证”是一个广义的概念,包括影响产品质量的所有个别或综合因素。

质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。

因此,质量保证包含GMP以及GMP以外的其它要素，如产品的设计和开发。

1。

2药品生产质量保证系统应确保：

a）药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规（如GLP和GCP）的要求；

b）以书面形式详细地阐明生产和控制活动,并符合GMP的要求；

c）以书面形式明确管理职责;

d）制订系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误；

e）对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理,包括具它中间控制、校验和验证;

f）按既定规程正确地加工处理和检查成品药品;

g）未经受权人（见9.11和9.12）确认药品不得发放和销售，授权人应确认每批产品是按照产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的要求而生产和控制的；

h）有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变；

i）已制订自检和/或质量审核规程，定期审计质量保证系统的有效性和适用性。

j）偏差已被报告、调查和记录;

k）具有一个体系来批准可能影响到产品质量的变更；

l）应对药品的质量做定期评估，同时不断核查生产工艺的一致性以保证持续的改进。

1。

3制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求,并不使患者承受安全、质量和疗效风险。

达到这质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门及不同层次的人员以及供应商和经销商共同参与并承担各自的义务。

为了确保达到这一目标，制药企业必须建立包括GMP及质量控制在内的综合性质量保证系统。

制药企业应以书面形式对质量保证系统明确加以说明，并对其有效性加以监督。

质量保证系统的各个组成部分均应配备称职的工作人员以及足够的场所、设备和设施。

第二章药品生产管理规范

GMP是质量保证的一部分，GMP旨在确保企业连续-致地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标准，并满足产品许可证的要求。

GMP的主要目的是为了降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险，它基本分为两大类：

交叉污染（特别是由意料之外的污染物所引起的交叉污染）和药品容器上贴错标签而造成的混淆。

GMP要求：

a）所有工艺方法都己明确，根据历史经验所进行的系统检查表明系统能够连续一致地生产出符合既定质量标准的药品：

b）关键生产工艺及其重大变更都经过验证;

c）所有必要的资源都已配备，包括：

-具有适当资质并经培训的人员：

-具有足够的厂房和场地;

—合适的设备和维修服务；

—正确的物料、容器和标签;

-经过批准的规程和操作方法；

-合适的贮存和运输；

—生产管理部门配有足够的人员、实验室和设备用于生产过程控制。

d）使用清晰准础的语言书写相关设备的作业指令和规程

e）操作人员经过培训，能够正确按照规程作业：

f）生产全过程已经记录（手工或仪器记录）,表明既定规程和操作方法所要求的所有措施均已施行、产品数量和质量都符合预期要求、出现的所有重大偏差都已全面记录和调查：

g）药品的生产、发放记录已妥善保存，查阅方便,可追溯每—批，产品的生产全过程;

h）产品的贮运得当，能够将影响质量的危险降至最低限度；

i）已建立完整的体系,可撤回任一批已发放上市的产品；

j）对—上市药品的所有投诉均经审查，导致质量缺陷的原因都经调查，并实施改进及预防措施。

第三章卫生设施与卫生

3。

1药品生产的各个环节都应该有高水平的卫生设施和卫生条件。

卫生的范围涉及人员、厂房、设备和器具、生产物料和容器、用于清洗和消毒的产品及其他所有的可能成为产品污染源的物质。

潜在的污染源应该通过一个完整而全面的卫生程序来消除。

（人员卫生见11人员；卫生设施见12厂房。

）

第四章确认和验证

4。

1根据GMP，每一个药厂都应该确定需要做的确认和验证工作，以证明一些细节操作的关键步骤受控.

4。

2公司关键的确认和验证项目应该在验证主计划中明确并形成文件.

4.3实施确认和验证，并提供文件证明：

a。

厂房、辅助设施、设备和工艺应根据GMP的要求设计（DQ）；

b。

厂房，辅助设施和设备设计标准建设与安装（IQ）；

c。

厂房，辅助设施和设备设计标准操作（OQ）;

d.指定的工艺应该能持续生产出符合预先制定的标准和质量特性的产品（工艺验证，也称作PQ）.

4。

4所有的行为，包括可能直接或间接影响产品质量的厂房、设施、设备或工艺的重大变更,都应该确认和验证。

4.5确认和验证不应该被视为一次性的工作。

在实施第一次验证和年度回顾的基础上，应该有新的实施中的验证方案。

4。

6在公司的相关文件中，如质量手册或验证主计划,应该有“保持持续的验证状态”的承诺。

4.7应明确规定实施验证责任制。

4。

8验证是GMP的重要部分，应根据提前规定和批准的方案进行。

4。

9应该整理并保存记录结果的书面总结报告及得出的结论。

4。

10在验证结果的基础上,确定工艺和操作过程。

4。

11应特别重视分析方法验证、自动系统验证及清洗验证。

第五章投诉

5。

1原则：

所有关于产品有潜在缺陷的投诉和其他信息必须根据书面程序仔细审核，并采取纠正措施。

5.2必须指定专人在足够职员的帮助下，负责处理投诉并决定采取什么措施。

如果这个人不是经权威认可的人，后者必须知道所有投诉、调查或召回。

5。

3应该有书面的程序描述需要采取的措施，包括在被投诉产品可能有缺陷的情况下,应考虑召回.

5.4应特别注意投诉是否是由于造假（假冒）引起的。

5.5任何有关产品缺陷的投诉应该有记录,包括原始的细节记录及全面的调查。

一般的，质量管理负责人应参与对这些问题的调查回顾。

5.6如果发现或怀疑产品缺陷是发生在一个批内，应考虑是否需要检查其他批次以确定其被影响的可能性.特别是，如果某个批次中含有缺陷批的返工品,必须对该批次进行调查。

5.7在调查和评价投诉后，必要的可采取追踪措施，可能包括产品召回。

5.8投诉处理过程中，必须记录所有的决议和采取的措施并参考相关的批生产记录。

5。

9投诉记录应定期审核,注意所有特别的提示，或需要注意的重复发生的情况，并考虑是否召回已销售的产品。

5.10如果是生产过失，产品变质或其他严重的质量问题,生产商应考虑通知上级主管部门。

第六章产品召回

6.1原则必须有一个体系能快速有效的从市场上召回已知或怀疑有质量问题的产品。

6。

2必须指定专人在足够的职员帮助下,根据紧迫程度负责实施和协调召回产品。

6。

3应该建立一个书面程序明确规定产品召回的组织实施，并定期审核与更新。

召回应该根据销售链的要求及时启动。

6.4书面程序中应规定召回产品在最后处置之前，储存在安全隔离的地方。

6。

5如果因为或怀疑质量问题召回产品，应通知产品销往的所有国家的主管部门.

6.6为了有效地实施召回，负责召回的人员应该很容易看到销售记录，销售记录应该包括批发商及直接供应的消费者（包括出口产品及用于临床试验的样品和医用样品）足够多的信息。

6。

7监督并记录召回过程.记录中应包括产品的处理。

最终报告中应包括销售产品与召回产品数量是否一致。

6。

8经常检验和评价召回过程的有效性。

第七章契约生产和分析

7。

1原则:

为了避免引起产品或工作的质量不合要求的误解，契约生产和契约分析必须有合适的规定,协议和管理。

合同的委托方与被委托方应有书面的合同详细规定各方的义务。

一般规定

7。

2契约生产和契约分析的所有安排,包括技术安排或其他方面预期的变更都必须与产品相关的市场许可相符。

7.3合同应该允许合同委托方审计合同被委托方的设施。

7。

4就契约分析而言，最后的放行必须有被授权的人批准.

合同委托方

7。

5合同委托方负责评价合同被委托方是否有能力顺利的完成要求的工作或化验，负责合同行为的批准，并负责用合同的形式保证被委托方能遵循GMP的原则和指南生产。

7。

6合同委托方应向合同被委托方提供能正确实施合同规定的与市场销售许可相关的操作过程的信息及其他法律要求。

合同委托方应该确认合同被委托方已经知道与产品、工作或化验相关的所有问题，应为产品或工作可能对厂房,设备,人员，其他物料或其他产品造成损害。

7.7委托方应确认所有交出的加工后的产品和物料都符合质量标准，并且已经有合格的人员放行。

合同被委托方

7.8合同被委托方必须有足够的厂房，设备，知识和经验，及能够胜任的人令人满意的完成委托方要求的工作。

契约生产只能有生产许可证的生产商承担。

7.9被委托方在合同条款下，如果委托方事先没有评价和批准，不能将委托给他的任何工作交给第三方去做。

被委托方和任何的第三方之间的工作安排必须确保生产和分析信息是根据与原始委托方与被委托方之间规定的相同的方法做到的。

7.10被委托方应避免可能影响委托方要生产或分析的产品质量的行为。

合同

7。

11合同委托方和被委托方应该有书面的合同明确规定各方的责任.

7.12合同必须明确规定被授权人放行产品，分析报告和行使权力的方式，以确保产品的生产和检查市场销售许可的要求。

7。

13合同的技术部分应该有具有药学技术，分析及GMP相关知识且能胜任的人完成。

7.14生产和分析安排应该遵循市场销售许可的要求及双方达成的协议。

7。

15合同应明确规定哪一方负责采购、化验和放行物料、承担生产和质量管理，包括过程控制,及哪一方负责取样分析。

就契约分析而言,合同应明确是否需要被委托方到生产商的厂房中取样。

7。

16生产，分析及销售记录,标准样品应由委托方保存。

任何投诉或怀疑缺损的产品的评价记录都应该时容易见到的，并且委托方应有产品缺损或召回处理程序。

7。

17合同中应该规定不合格起始物料、中间体、散装成品及成品的处理方法。

也应该有程序规定如果契约分析的产品不合格如何处置。

第八章自检和质量审计

8.1原则

自检的目的是评价生产商在生产和质量管理的各个方面与GMP的一致性。

自检程序表的设计应包括对GMP实施过程中所有缺陷的检查及推荐的必要的纠正措施。

自检应按程序进行。

当然也有例外，如，产品召回或不合格情况重复出现，或者健康权威机构发布检查通知等。

自检小组应该由能客观评价GMP实施情况的成员组成。

所有建议的纠正措施必须实施.自检过程应形成文件，而且还应具有行之有效的追踪检查。

自检内容

8。

2应建立书面的自检指导,为自检提供最低限度和统一的标准要求。

自检至少应包括下列内容：

a。

人员

b。

厂房及设施

c。

厂房和设备的维护保养

d．起始原料和成品的储存

e。

设备

f.生产管理和过程控制

g。

质量控制

h.文件系统

i。

清洁与卫生

j。

验证和再验证程序

k。

仪器或计量系统的校验

l.召回程序

m。

投诉管理

n.标签管理

o.上次自检的结果及所有纠正措施的实施情况

自检小组

8。

3管理部门应任命一个由各领域熟悉GMP的专家组成的自检小组。

自检小组的成员可以是公司内部的，也可以是公司外的.

自检频次

8.4GMP自检的频次可根据公司的要求来确定，但最好是每年至少一次。

在程序中应该明确检查的频次。

自检报告

8.5自检结束后应形成自检报告。

报告应包括：

a）自检结果

b）评价和结论

c）推荐的整改措施

追踪检查

8。

6应有有效的追踪检查程序.公司管理部门应该评价自检报告和必要的整改措施.

质量审计

8.7将质量审计作为自检的一个补充是很有用的.质量审计是为了提高质量体系的全部或某一部分，而对全部或部分的质量体系做的检查和评估。

质量审计通常是由外来的或独立的专家，或者管理部门专门指定的小组为了上述目的而进行的.这样的审计通常也延伸到供应商和契约方（见7:

契约生产和契约分析）。

供应商审计和批准

8.8质量管理负责人有义务协同其他部门批准能提供符合要求的起始物料和包装材料的供应商。

8。

9在批准供应商并将其列入合法供应商名单之前，首先要评估供应商。

评估要特别重视供应商的历史和所供应物料的性质。

如果需要审计，首先要确定供应商符合GMP的能力。

第九章人员

9。

l原则良好质量体系的建立和维持以及药品和原料药的正确生产与控制都取决于人。

因此，应配备足够数量的具有适当资质的人员承担企业的工作职责。

每个人员的职责都应以书面形式明确规定，并确保有关人员理解无误。

所有人员都应熟悉与之相关的GMP原则。

9.2企业应配备足够数量的具有必要素质和实践经验的工作人员.每一人员所承担的职责不应过多,以免影响工作质量。

9.3所有负责人员应书面的工作职责，并拥有相应的权力，其责权可授予具有相当资质的副职。

GMP实施人员的责任不得有空缺或未予说明的重叠.企业应用组织机构图明确表明其组织机构。

9。

4所有人员均应了解与之有关的GMP原则，并应接受初级培训和继续培训，培训内容应包括相应的卫生规程：

应激励所有人员尽全力树立并保持高质量标准。

9.5应采取必要的措施防止未经批准人员进入生产区、仓储区和质量控制区,这些区域不得用作非该区工作人员的通道。

9。

6关键人员包括生产部门经理、质量控制部门经理和销售／发运部门经理以及受权人。

一般地，关键职位应由全职人员担任。

生产和质量控制部门经理应相互独立.大型企业中,必要时可将有些工作职能可委托给代理人或部门,但责任不得委托。

9.7负责监管药品生产和质量控制的关键人员应具有国家法定要求的科学教育和实践经验，所受教育应包括下列学科的适当组合:

-化学（分析化学或有机化学）或生物化学；

-化学工程；

—微生物学；

-药学技术；

—药理学和毒理学；

-生理学；或

-其它有关学科。

他们还应具有足够的药品生产和质量保证实践经验；在此之前，他们首先应经过一个预备期；在这段时间内，他们应在专职人员的指导下工作。

这些关键人员所接受的科学教育以实际经验应使其能够应用科学原理并根据其在药品生产和在质量控制中对所遇实际问题的理解,做出独立的专业判断。

9.8生产部门经理和质量控制部门经理具有一些共同的质量责任.根据各国的法规要求，这些责任可能包括：

a。

书面规程和其它文件（包括修订版）的批准；

b.生产环境的监控；

c.工厂卫生；

d。

工艺验证和分析仪器的校验；

e。

培训,包括质量保证原则及其实施；

f.供应商的批准和监督；

g。

被委托方的批准和监督；

h。

物料和产品贮存条件的确定和监控；

i.记录的保存；

j.GMP执行状况的监控；

k。

为监控某些质量影响因素而进行的检查、调查和取样.

9。

9生产部门经理一般负有下述责任;

a。

确保产品根据书面规程进行生产和贮存而保证产品质量；

b.批准生产作业方法（包括生产过程控制）并确保严格执行；

c.确保生产记录在送交质量控制部门前由指定人员对其进行评审并签名；

d。

检查本部门、厂房和设备的维护情况；

e。

确保生产工艺的验证和控制设备的校验都己实施并记录归档,有关报告可供查阅；

f。

确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训，并根据实际需要对培训做出适当的调整。

9。

10质量控制部门经理-般负有下述责任：

a。

审批原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品;

b.评价批记录；

c.确保所有必要测试的执行;

d。

批准取样方法、质量标准、测试方法和其它质量控制规程；

e。

批准和监督由被委托方承担的委托检验;

f.检查本部门、厂房和设备的维护情况;

g.确保所需的验证（包括检验方法的验证）以及控制设备的校正都已进行;

h.确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训，并根据实际需要对其做出适当的调控.

培训

9。

11受权人对最终产品的质量符合技术和法规要求承担责任，并负责批准最终产品的放行。

9。

12受权人还涉及到其他的责任，包括：

a.质量体系的执行（和建立，如果需要）；

b。

参与公司质量指南的编制；

c.监督例行的内部审计和自检；

d。

监管质量控制部门

e。

参与外部审计（卖方审计）；

f。

参与验证程序。

9.13指定负责最终批次或产品的批准和放行的人员应具有适当的资质和经验，按照规定的批放行程序.通常应经过批审查做质量保证。

9.14负责批准批放行的人员应始终确保符合以下要求：

a）相关批次应符合产品许可证和生产许可证要求；

b）应遵循GMP指导原则，如WHO的指导中所写明的；

c）主要的生产和测试过程是经过验证的，如果不同的话；

d）已做了所有必要的复核和检测,并包括了生产条件和生产记录；

e）在任何产品放行之前，任何计划的变更和生产或质量控制中的偏差都已经过一个良好的报告系统被注意到，这些变化可能需要向管理机构备案或得到其批准；

f）任何附加的取样、检查、检测和复核都已适当地执行或启动，以适应计划的改变和偏离;

g）所有生产和质量控制文件都已完整并有经过适当训练的监督人员的签字；

h）有训练有素的人员执行了适当的审计、自检和复核；

i）质量控制部经理已经批准;

j）所有相关的因素都已被考虑,包括任何与发放批次并没有直接相关特殊因素（如：

以一种与连续生产有关的常规因素来划分的相关联类别）.

第十章培训

10.1企业应根据书面方案向所有需要进入生产区、质量控制实验室的人员（包括技术、维护和清洁人员）以及可能影响产品质量的其它人员提供培训。

l0.2新聘人员除应接受关于GMP理论和实践的基础培训外，还应接受有关工作职责培训。

还应对他们进行继续培训，且应定期评价实际培训效果。

应有经生产部门经理或质量控制部门经理批准的培训方案。

培训记录应予保存。

l0。

3高污染风险区（如洁净区或高活性、毒性、传染性、高致敏性物料加区）的工作人员应接受专门培训。

10.4培训时，应对质量保证的概念以及有助于增进对其理解和执行的所有措施进行充分的讨论.

10.5参观人员和未经培训的人员最好不要进入生产区和质量控制区；不可避免，应预先将有关情况告诉他们,特别是有关个人卫生和穿戴防护服装的要求,并对其进行严密的监督。

第十一章人员卫生

11。

1所有人员在聘前、聘间均应接受健康检查。

灯检人员应定期接受视力检查。

11。

2所有人员都应进行个人卫生培训。

生产有关人员都应遵守高标准的人员卫生要求。

特别地,应告诫有关人员进入生产区前必须洗手，并张贴洗手的标志,有关人员均应遵照执行。

11。

3任何员工任何时候发现患有可能影响药品质量的疾病或体表创伤时，在经认定病情已不致影响药品质量前，不得从事原料、包装材料、中间产品和药品的加丁处理.

11。

4应教育和鼓励所有人员主动向上司报告可能影响产品质量的任何不良情况（与厂房、设备或人员有关的各种情况）。

11。

5操作人员应避免裸手接触原料、内包装材料、中间产品或待包装产品。

11。

6为避免污染产品,工作人员应穿戴与所事工作相适应的洁净工作服，包括头罩。

穿戴过的服装，如重复使用，应存放在专用密封容器中，直至进行适当的洗涤,必要时进行消毒或灭菌.

11.7生产区、实验室、仓储区以及可能影响产品质量的其它区域内不得抽烟，饮、食、咀嚼食品，养花草，存放食品、饮料、烟器具和个人使用的药品。

11。

8进入生产区的所有人员，不管是临时工、正式工还是外来人员（如合同商的雇员、外来参观人员、高级管理人员和检查官）均应按照有关个人卫生规程执行，包括穿戴工作服。

第十二章厂房设施

12.1原则：

厂方的位置、设计、建设、改造及维护都必须与操作过程相适应。

一般性规定

12.2为了避免交叉污染、灰尘或脏物、以及一般任何可能负面影响产品质量的因素的产生，厂房的布局和设计必须将差错的风险降到最低,并能有效清理和维护保养.

12。

3对于产生粉尘的操作过程（如:

在粉末取样、称量、混合、工艺操作和包装过程中），要采取措施避免交叉污染,并且便于清洗.

12。

4厂房坐落的环境应该是同时考虑采取措施保护生产过程，使物料或产品被污染的可能性降到最低。

12.5用于成品生产的厂房设施应合理设计和建设,使其便于清洁。

12.6厂房设施应该细心维护，并且应该保证维护和保养过程不会给产品质量带来严重损害.

12.7厂房设施应根据详细的书面程序清洁,如果可能的话，对其消毒。

保存记录.

12。

8电力供应、照明、温度、湿度及通风必须适宜，以确保在药品生产和储存过程中，或者设备的正常运行中,药品不会直接或间接受到这些因素的负面影响.

12.9厂房的设计和装备应最大限度的防止昆虫、鸟类或其他动物的进入。

应该有鼠类和昆虫控制的程序.

12。

10厂房的设计应保证物料和人员的合理流向。

辅助区域

12。

11休息室应该与生产区和控制区分开。

12。

12更衣室、洗刷间，卫生间应该很容易进入并且与使用的人数相符。

卫生间不应该与生产或仓储区直接相连.

12。

13如果可能，维护车间应与生产区分开。

零件和工具不管什么时间存放在生产区内，都必须保存在专用房间或上锁的橱柜内。

12.14动物房应该与其他区域很好的分开，并且有独立入口（动物入口）和空气处理设施。

仓储区

12。

15仓储区应该有足够的空间允许不同的物料和产品有秩序地分类单独隔离存放：

起始物料和包装材料、中间体、散装品和成品、待检品、放行的、不合格和返回或召回产品。

12。

16仓储区的设计或改造应保证好的储存条件。

特别是，应干净、干燥、足够的光照和保持规定的温度限度。

如果有特殊的储存条件要求（如温度，湿度）,应该能够满足,并进行控制和监测，必要的可以记录。

12。

17物料的接收和发放应该分开,并防止物料和产品受天气影响。

接收口的设计和装备应能清理储存前的物料。

12.18待检状态的物料应使用独立的区域.待检区应有明显的标示，并只允许专人进入。

任何替代实际待检区的系统必须能够提供同等程度的安全保障。

12。

19对于拒收的、召回的或返回的物料或产品,必须隔离储存。

12.20对于高活性的和放射活性的物料，麻醉药，其他危险性物料以及有被滥用的特殊危险性的物质，易燃易爆的物质等，必须被储存与安全可靠的地方。

12.21印刷的包装材料对于保证药物与标示的一致性是非常关键的，所以要特别注意取样和物料储存时的安全。

12.22一般的，起始原料应有独立的取样区（如果取样过程是在储存区,应采取这样的措施避免污染和交叉污染）。

称量区

12。

23起始物料的称量以及通过称量来估计产量都应在专门设计的称量区内，如，具有粉尘控制。

称量区可以是储存区或生产区的一部分。

生产区

12。

24为了将由交叉污染引起的严重的药物事故降到最小，一些特殊药物的生产和必须使用专用和独立的生产设施，如高敏性物质（如青霉素）或生物制剂（如活的微生物）。

一些其他高活性产品的生产，如某些抗生素,激素，细胞毒物质和某些非药物产品，不能在同一厂房内生产。

当然也有例外，在采取了特殊的预防措施并进行了必要的验证后（包括清洗验证），可以在同一厂房和设施内阶段性生产不同的产品。

农药，如杀虫剂和除草剂，不允许使用药物生产的厂房和设施来生产。

12。

25厂房最好是按生产过程中的操作顺序和要求的洁净级别合理布局.

12.26为了将不同产品或其他成分混淆的危险降到最低，避免交叉污染或遗漏或错误实施了生产或控制步骤,必须有足够的工作空间和过程控制空间有序、合理的对设备及物料定置.

12.27起始物料和直接包装材料、中间体或散装成品直接暴露的环境的内表面（墙壁、地面和天花板