阿莫西林颗粒2.docx
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阿莫西林颗粒2.docx
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阿莫西林颗粒2
青霉素类制剂
生产工艺规程
颁发部门:
公司
名称:
阿莫西林颗粒
页数
16
编号:
SMP-GYGC-02-003-D
新订:
替代:
SMP-GYGC-02-003-C
起草:
部门审阅:
QA审阅:
批准:
起草时间:
审阅时间:
审阅时间:
批准时间:
执行时间:
发放部门:
云华药业有限公司
目录
一、产品名称与剂型
二、产品概述
三、处方
四、生产工艺流程图
五、操作过程及工艺条件
六、质量标准
七、质量监控
八、设备
九、工艺卫生
十、批量及批号的管理规程
十一、物料消耗定额和物料平衡
十二、技术安全及劳动保护
十三、劳动组织岗位定员和生产周期
十四、工艺沿革
一、【药品名称】
通用名:
阿莫西林颗粒
英文名:
AmoxicillinCranules
汉语拼音:
AmoxilinKeli
【成份】
本品主要成分为阿莫西林,其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
其结构式为:
分子式:
C16H19N3O5S·3H2O
分子量:
419.46
【性状】本品为白色、类白色、淡黄色或黄色的颗粒或粉末。
气芳香、味甜。
【适应症】用于敏感菌(不产β-内酰胺酶菌株)所致下列感染:
1.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。
2.大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。
3.溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。
4.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。
5.急性单纯性淋病。
6.本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病;阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌,降低消化道溃疡复发率。
【规格】按C16H19N3O5S计0.125g
【用法用量】
口服。
撕开小袋,把药粉倒入适量的凉开水中,摇匀,即可服用。
小儿:
一日剂量按体重20~40mg/kg,每8小时1次。
新生儿和早产儿每次口服50mg,3个月以下婴儿一日剂量按体重30mg/kg。
阿莫西林颗粒儿童参考用量
年龄0.125g/袋/次每日用量
3个月以下婴儿0.4袋每日3次或遵医嘱
一周岁以内0.5袋
1~3周岁1袋
3~5周岁1.5袋
5~10周岁2袋
10周岁2~3袋
成人:
一次4袋,每6~8小时1次,一日剂量不超过32袋。
【不良反应】
1.恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应。
2.皮疹、药物热和哮喘等过敏反应。
3.贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。
4.血清氨基转移酶可轻度增高。
5.由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。
6.偶见兴奋、焦虑、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。
【禁忌】对青霉素过敏或青霉素皮肤试验阳性反应者禁用。
【注意事项】
1.传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹,应避免使用。
2.疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。
3.阿莫西林可导致采用Benedict或Fehling试剂的尿糖试验出现假阳性。
4.下例情况下应慎用:
(1)有哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。
(2)老年人和肾功能严重损害时可能需调整剂量。
(3)内生肌酐清除率为10~30ml/分钟的患者每12小时0.25~0.5g;内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.25~0.5g。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
动物生殖试验显示,10倍于人类剂量的阿莫西林未损害大鼠和小鼠的生育力和胎仔。
但在人类尚缺乏足够的对照研究,鉴于动物生殖试验不能完全预测人体反应,孕妇应仅在确有必要时应用本品。
由于乳汁中可分泌少量阿莫西林,乳母服用后可能导致婴儿过敏。
【老年用药】老年人和肾功能严重损害时可能需调整剂量。
【药物相互作用】
1.丙磺舒竟争性地减少本品的肾小管分泌,两者同时应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。
2.氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用,但其临床意义不明。
【药物过量】
在一项51名儿童患者参与的前瞻性研究提示,阿莫西林给药剂量不超过250mg/Kg时不引起显著临床症状。
有报道少数患者因阿莫西林过量引起肾功能不全、少尿,但肾功能损害在停药后可逆。
【药理毒理】
阿莫西林为青霉素类抗生素,对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌,大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。
阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用,可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。
【药代动力学】
口服本品后吸收迅速,约75%~90%可自胃肠道吸收。
口服0.25g、0.5g和1g后血药峰浓度(Cmax)分别为5.1mg/L、10.8mg/L和20。
6mg/L,达峰时间为1~2小时。
本品在多数组织和体液中分布良好。
肺炎或慢性支气管炎急性发作患者口服本品0.5g后2~3小时和6小时痰中的平均药物浓度分别为0.52mg/L和0.53mg/L,而同期血药浓度为11mg/L和3.5mg/L。
慢性中耳炎儿童患者口服本品1g后1~2小时,中耳液中药物浓度为6.2mg/L。
结核性脑膜炎患者口服本品1g后2小时脑脊液中的浓度为0.1~1.5mg/L,相当于同期血药浓度的0.9%~21.1%。
本品可通过胎盘,在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/4~1/3,在乳汁、汗液和泪液中也含微量。
阿莫西林的蛋白结合率为17%~20%。
本品血消除半衰期(t1/2β)为1~1.3小时,服药后约24%~33%的给药量在肝内代谢,6小时内给药量的45%~68%以原形药自尿中排出,尚有部分药物经胆道排泄。
严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。
血液透析可清除本品,腹膜透析则无清除本品的作用。
【贮藏】遮光,密封,在凉暗处(不超过20℃)保存。
【包装】复合膜袋,9袋/盒;12袋/盒;10袋/盒。
【有效期】暂定24个月
【执行标准】《化学药品地方标准上升国家标准第二册》WS-10001-(HD-0102)-2002
【批准文号】国药准字H14023836
三、处方最小生产用量最大生产用量
原辅料名称质量标准13.05万袋34万袋
(按原料含量折合万数)
阿莫西林药用标准19kg50kg
蔗糖食用标准151kg396kg
枸椽酸钠食用标准0.77kg2.04kg
桔子香精食用标准1.8kg4.8kg
柠檬黄食用标准6.8g18g
蔗糖食用标准23kg61.2kg
70%糖浆
纯化水9.9kg26.2kg
合计:
193.7768kg509.258kg
‘
四、工艺流程图
原辅料外包清洁
缓冲
粉碎过筛
称量
混合
粘合剂
30万级洁净区
制粒
整粒
内包材料
总混
中间体检验
处理
缓冲
分装
合格
缓冲
外包材料
处理
外包
合格
成品
待检产品寄库
五、操作过程和工艺条件
1、原辅料预处理
生产车间根据生产指令单由领料工按SOP-SCCZ-008-C,从仓库领取各种经检验合格的原辅料,按SOP-SCCZ-010-C将物料送入洁净区,由配料人员将物料进行粉碎、过筛等预处理。
将主料分别通过六号筛,蔗糖过五号筛,辅料分别通过七号筛备用,操作按SOP-SBCZ-074-C和SOP-SBCZ-049-C执行。
2、称量配制
将处理好的原辅料按生产指令单处方数量分锅次一一称量,具体操作见SOP-SCCZ-015-C。
经复核无误后,分别密封在洁净容器中,填写状态标志,状态标志中应填写容器中所盛物料的品名、规格、批号、重量、操作者、生产日期等内容。
放入备料间,具体操作见SOP-SCCZ-018-C。
3、制粒
根据产品的生产指令要求,从备料间领回已配制准确的各种原辅料,经双人复核后,将原辅料按SOP-SCCZ-014-C倍释法,将物料倍释到容器总容积的3/4时,将所有物料分锅次倒入高效混合制粒机中进行干混,混合时间为2-6分钟,设备操作按SOP-SBCZ-063-C执行。
将干混好的物料用浓度为70%的糖糊进混合,混合时间4-6分,制粒时筛网选用18目。
制粒具体操作按SOP-SCCZ-019-C执行,颗粒干燥时温度应控制在50℃以下,干燥时间应控制在50-70分,设备操作见SOP-SBCZ-076-C。
颗粒干燥后,将该班所制颗粒进行总混,总混时间为6分钟,具体操作见SOP-SCCZ-024-C,设备操作见SOP-SBCZ-065-C。
4、选粒
取总混后的颗粒选用三出口旋振筛进行选粒,操作见SOP-SBCZ-009-C。
筛网选1号筛,5号筛,把不能通过1号筛和通过5号筛的物料回收重新制粒,合格的物料装桶并写好品名、数量、批号,生产日期、操作人,交到中转室。
5、颗粒剂分装(内包)
从中转站领取经检验合格的颗粒,组长根据检验结果确定袋重,经QA审核后方可执行。
复核品名、数量、批号准确无误后开始分装,具体操作见SOP-SCCZ-034-C,设备操作见SOP-SBCZ-082-C和SOP-SBCZ-004-C。
将分装好的颗粒剂写好数量、品名、批号、操作人、生产日期等内容后交到中转室。
6、产品成箱(外包)
将分装好的半成品按数量装入小盒,放入说明书。
封膜后装入大箱。
经车间QA人员检验后放入装箱单,打包成型,寄库。
7、工艺条件
配料:
三十万级洁净区,温度18-26℃,相对湿度45-65%。
制粒:
三十万级洁净区,温度18-26℃,相对湿度45-65%
总混:
三十万级洁净区,温度18-26℃,相对湿度45-65%
中转室:
三十万级洁净区,温度18-26℃,相对湿度45-65%
内包:
三十万级洁净区,温度18-26℃,相对湿度45-65%
六、质量标准
1、原辅料质量标准
原辅料名称
质量标准
阿莫西林
中国药典2005版二部
蔗糖
食用标准
枸椽酸钠
食用标准
桔子香精
食用标准
柠檬黄
食用标准
2、包装材料质量标准符合YB-YBZB-003-C。
3、纯化水质量标准
项目名称
标准
方法来源
性状
本品为无色的澄明液体,无臭、无味
中国药典
2005版
酸碱度
取本品10ml,加甲基红指示液2滴,不得显红色;另取10ml,加溴麝香草酚蓝指示液5滴,不得显蓝色
氯化物、硫酸盐与钙盐
取本品分置三支试管,每管各50ml,第一管加入硝酸5滴与硝酸银试液1ml,第二管加入氯化钡试液2ml,第三管加入草酸铵试液2ml,均不得发生浑浊
硝酸盐
≤0.000006%
亚硝酸盐
≤0.000002%
氨
≤0.00003%
Co2
取本品25ml,置50ml具塞量筒中,加氢氧化钙试液25ml,密塞振摇,放置,1小时内不得发生浑浊
易氧化物
取本品100ml,加0.02mol/L高锰酸钾液0.10ml,煮沸10分钟,粉红色不得完全消失
不挥物
取本品100ml,置105℃恒重的蒸发皿中,在水浴上蒸干,并在105℃干燥至恒重,遗留残渣不得过1mg
重金属
≤0.00003%
电阻率
>0.5兆欧•厘米(导电率≤2微欧•厘米)25℃
YB-ZJZB-108-C
微生物
取本品,采用薄膜过滤法处理后,依法检查细菌、霉菌和酵母菌总数应<100个/ml
YB-ZJZB-108-C
4、中间体质量标准
控制项目
质量标准
检查方法及相关文件编号
标准
配制
主料细度
通过六号筛
YB-ZJZB-006-C
1次/1批
辅料细度
通过五、七号筛
YB-ZJZB-006-C
1次/1批
制粒
颗粒筛
18目
YB-ZJZB-006-C
1次/1批
溶化性
可溶性颗粒剂应全部溶化或轻微浑浊,但不得有异物,
YB-ZJZB-006-C
1次/1批
粒度
不能通过一号筛与通过五号筛的总和不得超过供试量的10%
YB-ZJZB-006-C
1次/1批
外观
颗粒均匀、色泽一致、无条状块状物
YB-ZJZB-006-C
1次/1批
包装
机装袋
符合标准
YB-ZJZB-104-C
1次/1批
装量差异
±6.5%
YB-ZJZB-006-C
3次/1批
5、产品质量标准
项目名称
法定标准
企业标准
标准依据
性状
为白色、类白色或淡黄色的颗粒和粉末。
气芳香、味甜。
为白色、类白色或淡黄色的颗粒和粉末。
气芳香、味甜。
国家药品标准
WS-10001-(HD-0102)-2002
外观
应干燥,色泽一致,无吸潮、结块、潮解等现象。
鉴别
取本品的内容物,在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品的主峰保留时间一致。
溶化性
取颗粒剂10g,加热水200ml,搅拌5分钟,可溶性颗粒剂应全部溶化或轻微浑浊,但不得有异物.
粒度
不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。
不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的10%。
装量差异
±7.0%
±6.5%
Chp2005版二部
微生物限度
霉菌≤100个/g
霉菌≤50个/g
标示量
90.0-110.0%
92.0-108.0%
国家药品标准
WS-10001-(HD-0102)-2002
贮存条件
温度≤20℃,相对湿度45-75%,遮光,密封,在暗凉处保存.
有效期
暂定24个月
七、质量控制
1.取干燥料适量研细、精密称取,照阿莫西林颗粒,含量测定方法测定。
2.取分装好的分装袋,分别对每一袋内装量精密长称重,每袋之间重量差异最大不得超过±6.5%
3.包装好的成品,按YB-ZJZB-107-C、YB-CPZB-006-C分别进行外观、微生物检查均应符合规定标准。
八、设备
主要设备计量仪器一览表
设备名称
设备型号
所在位置
验证情况
高速万能粉碎机
GF-310
粉碎室
合格
漩涡振荡筛
ZS-800
粉碎室
合格
高效混合制粒机
GHL-200
制粒室
合格
颗粒机
YK-160
颗粒室
合格
高效沸腾干燥机
GFG
制粒室
合格
二维混合机
EYH-2000
总混室
合格
电子天平
JA1103N
中检室
合格
电子秤
TSC-A
配料室、制粒室
合格
颗粒包装机
DXDK80C
颗粒分装室
合格
日期批号印字机
PD-380
外包室
合格
远红外收缩机
BS-4520
外包室
合格
上述设备的标准操作规程有:
SOP-SBCZ-049-CSOP-SBCZ-072-C
SOP-SBCZ-074-CSOP-SBCZ-083-C
SOP-SBCZ-006-CSOP-SBCZ-067-C
SOP-SBCZ-076-CSOP-SBCZ-022-C
SOP-SBCZ-065-CSOP-SBCZ-004-C
SOP-SBCZ-062-C
九、工艺卫生
1、工作服的卫生要求
岗位名称
工作服洗涤要求
30万级洁净区
工作服、工作鞋每生产完一个品种清洗1次,连续生产同一品种时,每生产3批清洗1次。
一般生产区
工作服、冬春季节每一周清洗1次,夏秋季节每周清洗2次,工作鞋每周洗1次。
工作服清洗程序见SMP-WSGL-018-C。
2、物料净化程序:
物料进入洁净区域按SOP-SCCZ-010-C执行。
3、人员净化程序:
人员进入洁净区域按SOP-SCCZ-002-C执行。
4、生产区域的清洁与卫生操作人员分别按照如下标准执行。
SMP-WSGL-025-CSMP-WSGL-026-C
SMP-WSGL-010-CSMP-WSGL-014-C
SMP-WSGL-016-CSMP-WSGL-018-C
SMP-WSGL-019-CSMP-WSGL-011-C
SMP-WSGL-017-CSMP-WSGL-012-C
SMP-WSGL-020-CSMP-WSGL-022-C
SMP-WSGL-015-CSMP-WSGL-009-C
SMP-WSGL-023-CSMP-WSGL-024-C
SOP-GXQJ-014-CSOP-GXQJ-001-C
SOP-GXQJ-004-CSOP-GXQJ-016-C
SOP-GXQJ-007-CSOP-GXQJ-021-C
SOP-GXQJ-003-CSOP-GXQJ-005-C
SOP-GXQJ-017-CSOP-GXQJ-002-C
SOP-GXQJ-018-C
5、生产所用设备和容器清洗:
操作人员按照不同设备和容器的清洁规程,对其进行清洗,清洗后按照公司制定的状态标记管理。
对已经清洗的设备和容器进行标示。
6、人员行为规范
生产区域的操作人员必须穿戴好工作衣、帽、鞋、手套和口罩等,并按照公司制定的洁净区域人员的行为规范约束自己的行为,避免对洁净区域的洁净状态带来污染。
十、批量和批号的管理规程
产品的最小生产量为13.05万袋,最大生产量为34万袋,在实际生产过程中一次投料量在13.05万袋至34万袋之间的生产量均为本工艺的控制范围。
品名:
阿莫西林颗粒
规格:
0.125g
批量:
13.05万袋/批--34万袋/批
批号管理规程见SOP-SCGL-004-C
十一、物料平衡
原辅料名称
原辅料编号
标准配料定额
可允许消耗量
阿莫西林
Y71
1.47kg/万袋
7.35g
蔗糖
F2
13.45kg/万袋
134g
2、物料平衡的计算公式
实际产量
收率=×100%
理论产量
3、物料平衡的控制点
配制工序、制粒工序、颗粒分装工序、外包工序
4、物料平衡标准:
原料物料平衡标准98-100%
辅料物料平衡标准96-100%
标签物料平衡标准100%
内包物料平衡标准96-100%
外包物料平衡标准98-100%
根据验证结果按照前期实际消耗与历史水平计算各工序物料限度如下:
粉碎:
蔗糖损耗≤0.5%阿莫西林损耗≤0.25%
过筛:
阿莫西林损耗≤0.25%
蔗糖损耗≤0.5%
分装:
颗粒损耗≤0.3%
机装纸损耗不得有,损坏计数销毁。
外包:
小盒损耗不得有,发现损坏计数销毁。
收缩膜损耗≤2%
纸箱损耗不得有
十二、技术安全和劳动保护
1、技术安全:
安全用电,电器设备定期检查,防止电线或插头等受潮漏电。
2、安全使用机器:
定期检验注意机器的维护和保养,机器运转时禁止用手接触设备运转部位,停止运转时,注意关闭电闸。
3、安全使用蒸气:
使用蒸气设备前,应检查温控设施,电磁阀压力表是否正常,制粒时,操作人员应坚守岗位,随时注意温度和电流显示情况,出现异常立即停机。
4、防火:
车间生产区域不准带入火种;设备旁边不得堆放纸张等易燃物品;消防设施定期检查,遵守公司所有防火制度。
凡检修必须用明火者,必须得到公司动火许可证方可进行。
5、本品的生产过程中以下工序需进行特殊劳动保护
工序名称
需注意的特殊防护
配料、制粒
分装、包装
应佩戴口罩、手套岗位应有排尘设施
1、设备运转时,不得用手直接接触转动部位,本岗位应有排尘设施。
2、产尘大的岗位,在工作时需佩口罩。
3、需直接接触药品时,不得裸手操作,必须佩带手套。
十三、劳动组织岗位定员和生产周期
1、车间组织机构和人员配置。
组别
定员
班次
备注
配料
组长
1
白班
组员
1
制粒
组长
2
早、二
组员
2
分装
组长
2
早、二
组员
2
外包
组长
1
白班
组员
8
2、产品的生产周期
粉碎、过筛、配制:
8小时
制粒干燥:
16小时
分装:
54小时
外包:
22小时
成品全项检查:
72小时
共计:
172小时
十四、工艺沿革:
本产品工艺稳定,无须变更。
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- 阿莫西林 颗粒