药物性肝损伤的机制.docx
- 文档编号:2322245
- 上传时间:2022-10-28
- 格式:DOCX
- 页数:7
- 大小:24.22KB
药物性肝损伤的机制.docx
《药物性肝损伤的机制.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《药物性肝损伤的机制.docx(7页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
药物性肝损伤的机制
造成药物性肝病的机制基本上可分为:
内源性肝毒性(可预测性肝毒剂)和特异质性反应(非预测性肝毒剂)二类。
近年来由于对新药筛选有严格的要求,由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验,因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的,仅有少数服药者出现不良反应,没有明显的量效关系,在实验动物中常不易复制。
这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。
近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解,但与完全明了还有一定的差距。
现概述几种重要的机制。
一、毒性代谢产物的作用
某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用,代谢转化为一些毒性产物,如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死亲电子基:
药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基(半胱氨酸)部位共价结合。
谷胱甘肽则为内源性解毒剂,如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值,就会造成肝毒性作用。
典型的例子是乙酰氨基酚。
在正常情况下,绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒,但也有一部分在CYP1A2,CYP2E1和CYP3A4的作用下,转化为毒性产物NAPQ1。
在服用治疗剂量时,NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。
如果服用过量,可耗竭肝细胞内的GSH,NAPQ1便与肝细胞的大分子结合,造成肝细胞坏死。
动物实验证明,如先用药酶诱导剂(苯巴比妥或3-甲胆蒽)处理,可显著增加肝坏死的程度。
若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗,可使肝坏死减轻。
另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3,4-环氧化合物,可被谷胱甘肽结合解毒,如产生过多则与大分子结合,造成肝细胞死亡。
自由基:
药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物,即自由基,造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化,从而改变膜的流动性与通透性,使膜的Ca2+-ATP酶失活,胞质内Ca2+浓度增高,破坏细胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基酸功能团受损,核酸转化和突变,使肝细胞死亡。
典型的例子是卤素化合物,如甲氯化碳和氟烷。
四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。
由于粗面内质网的损伤,蛋白质合成被抑制,甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻,使肝内脂肪积聚,造成脂肪变性。
线粒体的损害,使脂肪代谢降低,能量产生减少,也促进了脂肪变性。
四氯化碳被细胞色素P450分解,形成自由基团(CCL3),作用于脂肪酸的双键,产生过氧化作用,破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体,导致肝细胞坏死。
低蛋白饮食抑制药酶活力,使四氯化碳分解减少,因此可减低其毒性。
反之,苯巴比妥和DDT诱导药酶,促进四氯化碳分解,从而增加其对肝脏的毒性。
氟烷(溴氯三氟乙烷)在肝内通过还原反应可转化为氯二氟乙烯(CDF)、氯三氟乙烯(CTF)和无机氟化合物。
在低氧条件下,可诱导此还原转化过程的酶系,使其代谢增快。
CDF和CTF均为含自由基或负碳离子(碳自由基)的中间代谢物,能与大分子结合并使膜脂质过氧化,造成肝坏死。
动物实验证明,在低氧条件下(14%O2),给大鼠吸入氟烷可造成与在人类相似的肝坏死。
如在高氧条件下(100%)吸入氟烷,则肝脏无损害。
因此,在用氟烷麻醉时,缺氧病人易发生肝坏死。
氧基:
某些药物在氧化还原循环中形成的氧基(也称氧自由基)也具有肝毒性。
例如:
硝呋妥因(呋喃坦啶)和阿霉素的代谢物能接受一个不成对的电子,形成自由基,后者与氧作用产生一个超氧阴离子(O2-),造成脂质过氧化和巯基氧化。
肝细胞坏死的最终共同通道:
由于亲电子基、自由基或氧基的毒性作用,破坏膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏,最终造成肝细胞死亡。
另一方面,其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合,形成新抗原,诱导免疫反应。
毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合:
异烟肼在肝内经过乙酰化后,分解成异烟酸和乙酰肼,后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。
苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂,增加乙酰肼的产生,从而增加异烟肼对肝脏的毒性。
使用药酶抑制剂(如对氨基水杨酸)时,则药物性肝病的发生率降低。
根据人体对异烟肼的代谢快慢,可分成快灭活(快乙酰化)和慢灭活(慢乙酰化)两类人群,由常染色体隐性基因决定。
快灭活者产生较多的乙酰肼,异烟肼所致的肝损害主要发生在此类人群中。
国人以慢灭活人群为多,因此异烟肼肝损害不如外国多见。
二、药源性胆汁淤积的机制
肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍,胆汁不能正常地流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。
胆汁主要在肝细胞形成,排入毛细胆管,再进入叶间胆管、胆管、总胆管。
药物所致的淤胆主要是在肝细胞水平的胆汁流障碍。
肝细胞是一种高度极化的上皮细胞,它的基侧膜面向肝窦,顶端膜形成毛细胆管腔,在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置,称为紧密连接,将细胞旁间隙封闭,使毛细胞胆管与肝窦隔开,阻止胆汁流入血液。
肝细胞水平胆汁流形成的过程包括:
①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦摄入肝细胞;②以上物质在肝细胞内转运;③胆汁通过毛细胆管排出。
这些步骤的障碍,可造成肝内淤胆。
胆汁流的原始动力,是将胆汁内的成分从肝窦摄取通过基侧膜进入肝细胞内,这个过程往往与胆汁酸的分泌密切相关,称为胆汁流依赖胆汁酸的机制,这个机制有赖于肝细胞基侧膜的转运体(transporter),包括依赖钠的牛磺胆酸转运体(NTCP)和不依赖钠的转运体(OATP),以及产生ATP的钠泵,共同作用,将血液内的胆汁酸输入到肝细胞内,同时也将电解质和水分一起带入,然后通过细胞质内通过被动弥散或微泡转运至毛细胆管附近。
胆汁形成的另一种机制称为不依赖胆汁酸的机制,它主要依赖GSH和电解质的分泌而进行。
毛细胆管水平的胆汁形成也需要多种转运体,包括依赖ATP的单价胆汁酸转运体(cBAT)和多价胆汁酸转运体(MRP2)。
毛细胆管膜上的多耐药基因产物(MDR1和MDR3)分泌兼极性阳离子药物和磷脂。
由于胆汁是通过毛细胆管膜分泌的,所以该膜的流通性和完整性的受损,在胆汁淤积发生机制中也起重要作用。
三、药物性肝病免疫机制
药物或其代谢物与肝特异蛋白质结合成为抗原,经巨噬细胞加工后,被免疫活性细胞识别,导致过敏变态反应。
肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖的K细胞(ADCC反应)攻击所致。
如有多量免疫复合物在肝组织沉着,可能造成重症肝炎。
肝外的变态反应如关节炎、皮疹、肾炎等,往往是由于循环内免疫复合物在局部的沉着。
某些药物引起的慢性活动性肝炎,是典型的免疫反应,可在周围血内测到多种自身抗体。
氟烷类麻醉剂:
氟烷及异氟醚、恩氟醚等吸入麻醉剂,均可引起药物性肝损害,以氟烷发生肝损害的几率较高。
氟烷在CYP2E1作用下,产生代谢物三氟乙酰氯化物(CF3COC1),后者与肝细胞内质网的半抗原(含赖氢酸残基的ε-氨基多肽)结合,形成新的抗原,从而激起免疫反应。
从氟烷性肝病病人血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用,最主要的是作用于CYP2E1。
此种抗原在细胞膜表达,与相应的抗体或免疫的T细胞结合,造成肝细胞损伤。
其他的氟烷类麻醉剂如蒽氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等,由于在肝内代谢较少,因此较少发生肝损伤。
另外一些药物,如排尿酸药、利尿剂、替尼酸等引起的肝损伤时,血液中可测到针对CYP2C9的抗体,可能通过抗体介导的细胞毒作用(AD-CC)使肝细胞坏死。
替尼酸(tienilic acid):
本品为排尿酸利尿剂,最早应用于法国,因发现有肝、肾毒性,在美国限制应用。
约1/800的服药者,可发现肝损害,在血清中可测出抗肝、肾微粒体抗体(抗-LKM2抗体)。
用免疫印迹和免疫沉淀法,此抗体与肝微粒体的P-4508(亦称P450MP儿起反应。
此P450MP是作用于甲基苯乙妥英苯环的羟化。
在替尼酸引起肝病患者的血清中,可测到针对此新抗原的抗体,肝损害可能是ADCC的作用。
药物在肝脏内的代谢
一、药物在肝内的生物转化
肝脏在药物(或外源性毒物)的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。
肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应。
另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害。
药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:
①氧化、还原和水解反应;②结合作用。
(一)第一相反应
多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微粒体)处进行。
此系由一组药酶(又称混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基),从而增加其水溶性。
有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等。
其反应可概括如下
D+A→DA
NADPH+DA+H+→DAH2+NADP-
DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-
(注:
D=药物;A=细胞色素P450)
药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的是细胞色素P450,其他有关的酶和辅酶包括:
NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。
细胞色素P450(以下简称P450)是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化和还原。
当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物。
后者与分子氧(O2)作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物(或毒物)被氧化成为氧化产物。
细胞色素P450:
药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网(微粒体)进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系(又称药酶)所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类。
P450酶系包括二个重要的蛋白质组分:
含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。
药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移。
药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁(Fe3+),通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价(Fe2+)。
还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型(Fe3+)。
如此反复循环,使药物进行第一相的代谢。
P450实际上为同一家庭的多种异构型。
迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450。
基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族。
其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类。
按其功能,人类的P450可分成二类。
CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差。
GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守。
此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。
在药物代谢中起重要作用的P450。
表39-1具有代表性药物代谢CYP1,CYP2和CYP3亚家族
P450亚族代谢的底物(药物)
CYP1A2氧阿米替林,咖啡因,氟哌啶醇,茶碱,他克林,西咪替丁
CYP2B6环磷酰胺
CYP2C卡马西平,环磷酰胺,地西泮,布洛芬,奈普生,奥美拉唑,苯妥英,普奈洛尔,甲苯磺西脲
CYP2D6异喹胍,大多数β受体拮抗剂,氧阿米替林,氯丙嗪,可待因,右美沙芬,恩卡尼,氟哌啶醇,去甲替林,维拉帕米
CYP2E对乙酰氨基酚,乙醇,氟烷
CYP3A胺碘酮,卡马西平,西沙必利,可卡因,皮质醇,环孢素,氨苯砜,地塞米松,地尔硫草,红霉素,丙米嗪,利多卡因,洛伐他汀,硝苯地平,孕酮,他克莫司,他莫昔芬,睾丸酮,丙戊酸盐,维拉帕米,长春新碱,华法令
一般说来,药物
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 药物性 损伤 机制