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不同来源的间充质干细胞及其外泌体治疗早发性卵巢功能不全的作用及机制研究进展全文
2021不同来源的间充质干细胞及其外泌体治疗早发性卵巢功能不全的作用及机制研究进展(全文)
摘要
早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)是一种严重影响育龄妇女生殖健康和生活质量的内分泌疾病,目前尚无有效的恢复卵巢功能的治疗手段。
近年来很多研究表明,不同来源的间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSC)通过改善卵巢组织微环境、免疫调节、促进卵泡发育、抑制颗粒细胞凋亡等,恢复POI患者的卵巢功能及生育能力。
本文综述了POI的治疗方法研究现状、不同来源的MSC及其外泌体治疗POI的可能性评估及机制的研究进展。
早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退,主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、促性腺激素水平升高[卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)>25IU/L]、雌激素水平波动性下降,低雌激素和不孕是POI女性的两大临床表现[1]。
小于30岁的女性POI发病率约为0.1%,30~40岁女性发病率约为1%[2]。
卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)指女性40岁之前达到卵巢功能衰竭的终末阶段(FSH>40IU/L)。
POI的病因尚不十分明确,可能的病因包括染色体异常、基因突变、自身免疫异常、代谢紊乱、感染以及医源性因素[1]。
目前尚无有效的恢复卵巢功能的治疗手段。
近年来,间充质干细胞(mesenchymalstemcell,MSC)因其来源广泛、自我更新能力强、具有多向分化潜能、免疫调节功能和旁分泌功能被认为是用于组织修复与重建的新型治疗手段[3-4]。
研究表明,MSC通过旁分泌作用传递细胞因子、生长因子、microRNAs、mRNAs和蛋白质参与细胞交换和信号转导,其中外泌体是这些旁分泌因子发挥作用的一种活性形式,它可通过传递microRNAs、mRNAs和活性蛋白来调节受体细胞的命运和表型,参与限制炎症反应,免疫细胞重编程和激活内源性修复途径;外泌体被认为是降低干细胞治疗中成瘤风险的最有应用前途的载体[5-6]。
因此,MSC为POI的治疗开拓了新的方向。
现就不同来源的MSC及其外泌体治疗POI的研究进展综述如下。
一.POI的临床表现及治疗
1.临床表现及远期并发症:
POI患者由于雌激素缺乏和排卵率显著下降,临床表现为血管运动症状(潮热和盗汗)、萎缩性阴道炎、性生活障碍、骨质疏松、闭经及不孕[7]。
在卵巢功能减退初期,仅有5%~10%的妊娠率,严重影响了POI患者的生育能力[8]。
此外,有研究证明,POI患者60岁前患心血管疾病的风险显著增加,骨质疏松症的发病率增加,绝经后整体认知功能障碍和精神运动速度下降的风险增加,自身免疫性疾病、2型糖尿病和干眼症的发病率增加[9-12]。
2.治疗研究现状:
目前,POI的主要治疗措施是激素替代治疗,以改善症状及减少并发症的发生,且避免过早黄素化、增强对外源性或内源性促性腺激素刺激的反应性,促进卵泡成熟,提高排卵率,被认为是在无特殊禁忌情况下POI女性必须使用且应持续至50岁的干预方法[13]。
此外,POI的治疗方法还有辅助生殖技术(assistedreproductiontechnology,ART)、中药、免疫调节、基因治疗、卵母细胞体外成熟(invitromaturation,IVM)和卵巢体外激活(invitroactivation,IVA)等。
免疫调节和基因治疗仅针对相应病因引起的POI,卵母细胞IVM仅用于获得成熟卵子,均不能恢复其卵巢功能。
2013年,Kawamura等[14]研究表明,将小鼠卵巢切割后进行体外培养并添加PTEN抑制剂和PI3K激动剂能够增加卵巢组织的体积和重量,促进卵泡生成,并将此方法命名为IVA。
Maidarti等[15]研究表明PTEN抑制剂可以激活胎牛未发育的卵泡,但同时增加卵泡的DNA损伤并削弱DNA修复反应。
此外,有研究证明PI3K和Akt激活剂在促进卵母细胞增大的同时,颗粒细胞雌二醇的分泌量降低,导致卵母细胞与颗粒细胞的发育不同步,难以促进卵泡进一步发育和产生高质量卵泡[16]。
最新研究证明,单纯的卵巢切割不经过卵巢组织体外培养也可以促进卵泡发育,获得成熟卵泡,该过程仅需1次腹腔镜手术,降低了手术风险、减少了卵巢的体外操作和化学试剂对卵巢的不良影响[17-18]。
目前共报道了10余例POI患者经IVA治疗后成功妊娠[14,17-21]。
因IVA的有创性和价格昂贵,导致其在临床实践中难以普遍应用。
3.MSC及其外泌体:
MSC是来源于中胚层的成体干细胞,也被定义为多能间充质基质细胞,呈成纤维细胞样形态,具有自我更新能力,其细胞表面特异性表达CD105、CD73、CD90,而不表达CD34、CD45、CD14、CD11b、CD79a、CD79和HLA-DR等[22]。
MSC在局部组织微环境下可分化为三个胚层的细胞,因此可应用于自身组织修复[3,23]。
MSC可以分泌多种细胞因子和生长因子调节免疫,抑制纤维化和细胞凋亡,促进血管生成,刺激祖细胞分化[24]。
有研究证明,MSC可以通过抑制静息状态自然杀伤细胞的增殖、细胞毒作用和细胞因子的产生;抑制单核细胞向未成熟树突细胞的分化,使成熟树突细胞向未成熟树突细胞转变以调节固有免疫;通过抑制T细胞的增殖及诱导凋亡,影响其分化和激活,抑制B细胞的增殖、分化和激活调节适应性免疫[25-28]。
因此,MSC可应用于免疫相关疾病的治疗。
MSC静脉注射入动物体内后可分布至体内多种组织,但受损组织趋向性更为明显[29]。
除此之外,MSC与胚胎干细胞不同,其来源广泛,存在于各种组织中,包括骨髓、脂肪、胎盘、脐带、羊水、牙髓、外周血、子宫内膜等。
Timmers等[30]研究显示,MSC的条件培养基显著减少了心肌缺血再灌注模型小鼠和模型猪的心肌梗死范围,并确定了介质中的活性成分是包含蛋白和脂质的复合体。
随后的研究将该复合体定义为外泌体。
外泌体是具有脂质双分子层的大小为40~100nm的细胞外囊泡,具有CD81、CD63、CD9、Alix、Tsg101等标志蛋白,可通过其表面分子特异性识别靶细胞,进行胞膜融合,并通过内吞作用将其内细胞因子、生长因子、信号脂质、microRNAs、mRNAs、蛋白质等传递到靶细胞,从而调节靶细胞的分子表达[6]。
外泌体小而易于通过毛细血管屏障,在循环中可能达到更高的剂量[5]。
但是外泌体是静态的,不具有MSC的自我更新特性;外泌体的分子载量小,生产过程需要进一步标准化。
二.不同来源MSC及其外泌体治疗
1.骨髓源性间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcell,BMSC)及其外泌体治疗POI的作用及机制:
BMSC是一种免疫原性较低的成体干细胞,广泛存在于骨髓微环境中。
虽然BMSC移植后在体内的存活率较低,分化能力有限,但有研究报道BMSC可以恢复卵巢功能[31-36]。
首先是BMSC的归巢能力,即BMSC可以直接迁移至受损组织从而促进卵巢的恢复。
Liu等[31]将标记有增强绿色荧光蛋白(enhancedgreenfluorescentprotein,EGFP)的BMSC经尾静脉注入POF模型大鼠体内,BMSC归巢于卵巢并恢复其结构和功能,示踪后显示BMSC沿血管分布,主要存在于卵巢门和髓质中。
卵泡的发育和维持除了受到激素的调节,还受性腺类固醇、生长因子、细胞因子及细胞内蛋白的调节,其中颗粒细胞的生存和凋亡决定了卵泡的命运[37]。
Guo等[38]将小鼠颗粒细胞培养基中加入5mg/L顺柏后,凋亡率从0.59%升高至13.04%,与BMSC共培养后颗粒细胞的凋亡率下降至4.84%,提示BMSC对颗粒细胞的调节作用与旁分泌作用有关。
BMSC可能通过分泌多种细胞因子抑制颗粒细胞凋亡、促进组织修复,主要的细胞因子包括胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)、肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)、血管内皮生长因子-A(vascularendothelialgrowthfactor-A,VEGF-A)[32]。
microRNAs是短于22个核苷酸的非编码单链RNA,可与多个靶基因结合,参与包括细胞增殖、凋亡、分化等一系列生理病理过程,在BMSC恢复卵巢功能过程中有重要作用。
为减少BMSC的体内丢失,Fu等[33]通过在BMSC中过表达miR-21,减少BMSC凋亡,增强BMSC活力和对化疗药物的耐受,与单独使用BMSC或miR-21相比有更强的卵巢修复作用。
该研究也证明了,miR-21修饰的BMSC通过下调PTEN表达,激活PI3K-Akt通路,促进卵巢细胞生长、增殖并抑制凋亡;同时miR-21下调PDCD4表达,抑制下游白介素(interleukin,IL)-10和核因子(nuclearfactor,NF)-κB表达,抑制细胞凋亡。
除此之外,Yang等[34]报道腹腔注射BMSC来源的外泌体可达到与BMSC相似的卵巢功能恢复效果,当阻止BMSC释放外泌体时,其抑制颗粒细胞凋亡的能力减弱。
在BMSC的外泌体中过表达miR-144-5p可下调PTEN激活PI3K-Akt信号通路,抑制颗粒细胞凋亡,而敲除miR-144-5p会促进颗粒细胞凋亡。
为了进一步提高MSC的移植效率,有研究者用中等强度热休克预处理BMSC1h,通过热刺激使BMSC产生热休克蛋白并抑制其自噬过程,从而增强BMSC的抗凋亡和促增殖能力,该作用持续至120h,长于MSC在体内的存活时间[35-36]。
由于骨髓采集过程有创、采集量有限,治疗疾病时需要大量扩增BMSC才能满足需要,这可能限制了BMSC的应用。
2.脂肪源性间充质干细胞(adipose-derivedmesenchymalstemcell,AD-MSC)及其外泌体治疗POI的作用及机制:
脂肪组织是MSC来源最丰富的组织,脂肪抽吸术已广泛应用于整形外科,AD-MSC易于获取和分离,污染风险低。
AD-MSC在损伤组织促进血管生成、抑制凋亡和免疫调节等方面发挥着重要作用,旁分泌功能较为旺盛,但是其分化能力有限,细胞活性受到肥胖、吸烟、糖尿病、高血压和高血脂的影响[39]。
Takehara等[40]将AD-MSC原位注射入POF大鼠卵巢内,发现AD-MSC能够促进卵巢内血管生成、恢复卵泡和黄体的数量。
应用荧光原位杂交技术发现Y染色体未定位于卵泡中,而是定位于间质层,提示AD-MSC的作用效果可能来源于MSC的旁分泌作用,AD-MSC能分泌VEGF、IGF-1、HGF,并能促进卵巢内VEGF、IGF-1、HGF的表达,但是单独应用生长因子对卵泡发育的影响较小,因此AD-MSC对受损卵巢的修复机制不仅仅来源于生长因子。
SMA和MAD相关蛋白(SMADs)是转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-β信号通路的细胞内成分,在卵子发生和颗粒细胞增殖中起关键作用,POI小鼠卵巢和POI患者颗粒细胞内SMAD基因表达明显下降。
AD-MSC来源的外泌体能够恢复POI小鼠卵巢功能,通过恢复Smad2、Smad3和Smad5基因表达,抑制下游Fas、FasL、caspase-3和caspase-8凋亡基因的表达,抑制颗粒细胞凋亡[41]。
AD-MSC通过促进调节T细胞的免疫调节作用改善受损卵巢功能,建立雌激素/AD-MSC共培养体系可以放大AD-MSC的免疫调节作用,促进调节T细胞增殖,增加Foxp3和TGF-β1表达,降低干扰素(interferon,IFN)-γ表达[42]。
3.胎盘组织源性间充质干细胞(placenta-derivedmesenchymalstemcell,PDMSC)治疗POI的作用及机制:
PDMSC包括羊膜间充质干细胞(amnioticmesenchymalstemcell,AMSC)、绒毛膜间充质干细胞(chorionicmesenchymalstemcell,CMSC)和蜕膜间充质干细胞(deciduamesenchymalstemcell,DMSC),高表达Oct-4、Sox2、Nanog等胚胎干细胞表面标志物,且表达MSC标志物CD73、CD90、CD105,同时具备胚胎干细胞和MSC特征,具有来源广泛、易于获得、无伦理争议、分化能力强、免疫原性低及传代稳定的优势[43-45]。
有研究证明PDMSC在体外传代30次后,仍能保持稳定的核型、分化相关内源基因的表达和表型特征[43]。
此外,PDMSC与BMSC和AD-MSC相比,具有更好的免疫抑制能力,PDMSC、BMSC和AD-MSC均表达人白细胞抗原ABC[humanleukocyteantigen(HLA)-ABC],而HLA-G是一种维持妊娠免疫耐受状态的重要的MHC-Ⅰ抗原,仅在PDMSC中表达,且PDMSC高表达介导耐受的IL-2[46-48]。
有研究显示PDMSC移植能够抑制颗粒细胞凋亡,该过程可能与调节内质网应激信号通路的IRE1表达有关,同时上调抗苗勒管激素(anti-Müllerianhormone,AMH)表达,从而抑制原始卵泡募集和发育、避免卵泡池过早耗竭,提高卵巢储备能力[49-50]。
另外PDMSC可增加抗炎因子TGF-β释放,抑制促炎因子IFN-γ产生,减少抗透明带抗体的产生,增加调节T细胞、减少辅助性T细胞的数量,PI3K-Akt信号通路在PDMSC恢复小鼠卵巢功能的过程中有重要作用[51-52]。
Jim等[53]用凹型微孔阵列法培养出了均匀大小和形状的PDMSC球体,提高了PDMSC的植入率,增加了卵泡生成数量并促进卵泡生成相关基因Nanos3和lhx8的表达,改善了PDMSC的治疗效果。
Fouad等[54]报道AMSC相对于ADMSC对POF小鼠的治疗效率更高,AMSC治疗后小鼠的雌激素水平和卵泡计数升高更显著,FSH水平下降更明显,维持生殖细胞活力相关基因Oct-4、组织修复基因CD29及减数分裂启动诱导基因Stra8表达明显增加。
Pan等[55]也证明了AMSC可以逆转卵巢纤维化导致的卵巢弹性和韧性的改变,但是脐带源性间充质干细胞(umbilicalcordmesenchymalstemcell,UC-MSC)的干预效果稍强于AMSC。
为了进一步研究AMSC的治疗机制及效率,有研究者使用低强度脉冲超声(low-intensitypulsedultrasound,LIPUS)预处理AMSC,结果可以显著增加生长因子IGF-1、HGF和VEGF的表达,抑制颗粒细胞凋亡,对卵巢内血管生成和卵泡生长至关重要[56-59]。
Ling等[60]将PKH-26红色荧光标记的AMSC经尾静脉注射入大鼠体内,结果显示AMSC仅定位于卵巢间质,不表达ZP3和FSHR,将浓缩后的AMSC的条件培养基注射到POI大鼠双侧卵巢内,POI大鼠的卵巢功能部分恢复,证实AMSC可能通过旁分泌途径发挥作用。
此外AMSC可以精准调控FSHR、TNF-α、IL-1β的表达,上调FOXL2、Oct4、GDF-9、LIF,下调SCF基因的表达以改善卵巢内的局部微环境[61]。
Li等[62]从人胎盘组织中分离了CMSC,CMSC成功地恢复了环磷酰胺诱导的POF小鼠的卵巢功能,但与AMSC不同的是CMSC分泌大量IGF-1、PDGF和HGF,而仅有少量的VEGF分泌,这可能表明VEGF不是CMSC恢复卵巢功能的关键生长因子。
4.UC-MSC及其外泌体治疗POI的作用及机制:
UC-MSC也来源于胎儿附属物,可表达胚胎干细胞表面标志物,具有无伦理争议、增殖能力强、低免疫原性等优势,不受到机体老化因素及疾病组织环境的影响[63]。
UC-MSC具有调节免疫反应的能力,低表达MHC-I,不表达MHC-II,缺乏免疫应答相关表面抗原CD40、CD80、CD86的表达,更重要的是表达高水平HLA-G6,可用于同种异体移植[64]。
每毫升骨髓中可提取约数百个BMSC,每克脂肪中可提取5×103个AD-MSC,而90%的脐带中可以快速提取出大量UC-MSC,每克脐带组织中可提取(0.5~1)×105个细胞,显著提高了MSC的提取效率[65-66]。
研究表明,UC-MSC能有效恢复POF小鼠的卵巢功能,通过细胞示踪技术提示该细胞存在于小鼠卵巢中且未分化为卵泡内细胞,治疗后的小鼠与野生型小鼠的卵巢RNA表达谱相近,UC-MSC增加了卵巢干细胞功能蛋白AKR1C18和Ly6a水平,恢复细胞周期控制蛋白CDKN2B至野生型水平,其治疗作用可能与NGF-TrkA信号通路有关[67-69]。
Zhu等[70]研究显示UC-MSC卵巢原位注射与尾静脉注射对大鼠的卵巢功能恢复作用效果相似,但是卵巢原位注射创伤大,且存在局部聚集的情况,远端与近端的旁分泌因子浓度不同,而尾静脉注射后UC-MSC分布于除卵巢外多个器官,包括子宫、肝、肾,这可以使UC-MSC同时治疗化疗引起的多个器官损伤,因此与卵巢局部注射相比,尾静脉注射动物模型和临床静脉注射可能是UC-MSC的首选给药方法。
体外培养的大鼠颗粒细胞能有效摄取外泌体,UC-MSC来源的外泌体可抑制顺柏诱导的颗粒细胞凋亡,抑制凋亡蛋白Bcl-2和caspase-3表达,导致促凋亡蛋白Bax、裂解caspase-3和DNA损伤蛋白裂解PARP表达下调[71]。
经尾静脉注射UC-MSC来源的微囊泡(microvesicles,MVs)也能靶向进入POI小鼠卵巢的颗粒细胞内,通过PI3k-Akt通路促进卵巢血管生成[72]。
5.经血源性间充质干细胞(menstrualblood-derivedstemcell,MenSC)及其外泌体治疗POI的作用及机制:
MenSC是从女性月经血中提取的,与其他组织来源的MSC相比,MenSC具有来源广泛、获取无创、可重复采集、免疫原性低、无伦理问题等优点。
更重要的是,MenSC可以在体外稳定扩增至少25代,倍增时间约为20h,比BMSC和UC-MSC更短,特异性的表达胚胎干细胞表面标志蛋白Oct-4[73-74]。
Liu等[75]首先报道,原位注射MenSC,POF小鼠的卵巢功能恢复,颗粒细胞特异性蛋白AMH、抑制素a/b和卵泡刺激素受体(follicle-stimulatinghormonereceptor,FSHR)表达明显增加,微阵列分析发现移植后的MenSC与人卵巢组织的基因表达情况更加相似,因此认为移植后的MenSC可能通过分化为卵巢颗粒细胞治疗卵巢功能障碍。
Lai等[76]将GFP标记的MenSC经尾静脉注射入POF小鼠体内2个月后,在小鼠卵巢内检测到GFP、人类特异性核抗原阳性的细胞,且同时表达颗粒细胞标志蛋白FSHR,进一步证明了MenSC部分定位于受损卵巢并可能分化为颗粒细胞,显著改善卵巢微环境,刺激原始卵泡向成熟卵泡发育。
GFP标记的MenSC经尾静脉移植后第7日主要定位于POF小鼠卵巢间质中,且颗粒细胞凋亡减少,卵巢纤维化减轻;经鉴定MenSC大量分泌的FGF2是介导MenSC的治疗作用的重要生长因子[74]。
此外,环磷酰胺可以下调细胞外基质结构蛋白COL6A5和COL9A2的表达,以破坏营养物质、激素和分子的运输,而MenSC能够恢复这两种结构分子的表达,并激活细胞外基质FAK-Akt信号通路,抑制下游NR4A1和CDKN1A的表达,从而抑制卵巢细胞凋亡和阻滞细胞周期[77]。
最新研究表明MenSC可能通过抑制GADD45b和pCDC2表达,促进CyclinB1和CDC2表达,减少表柔比星诱导的卵巢细胞凋亡,与补肾调冲方联合使用效果更好[78]。
6.其他类型MSC治疗POI:
羊水源性间充质干细胞(amnioticfluidmesenchymalstemcells,AF-MSC)通过分化为颗粒细胞恢复化疗药物诱导的不孕小鼠的卵巢功能,也有研究认为AF-MSC仅分布于卵巢间质,不表达颗粒细胞标志蛋白FSHR,主要阻止卵泡闭锁,增加健康卵泡数量。
AF-MSC分泌的外泌体中富含miR-146a和miR-10a,其中miR-146a抑制Irak1和traf632表达,miR-10a抑制Bim表达,从而抑制颗粒细胞凋亡和预防卵泡闭锁[79-81]。
但是AF-MSC因其需要从超声引导下获取,危险性高、提取MSC效率差而难以普及。
此外,胎儿肝源性的MSC、皮肤源性的MSC也可以恢复POF小鼠的卵巢功能[82-83]。
三.生物材料联合MSC治疗POI
胶原作为动物体内含量最丰富、最容易获得的蛋白质,因其抗原性低、生物相容性好、可生物降解而被广泛应用于组织工程[84]。
为了提高MSC的治疗效率,Ding等[85]建立卵巢-胶原/UC-MSC共培养体系,发现胶原/UC-MSC通过促进pAkt1依赖的FOXO3a和FOXO1磷酸化及核输出,激活小鼠原始卵泡,促进颗粒细胞增殖,抑制颗粒细胞凋亡,移植入小鼠体内可激活卵泡发育至排卵前;临床试验中UC-MSC治疗组的6名患者中1名出现激活卵泡,胶原/UC-MSC治疗组8名患者中5名出现激活卵泡,分别有1名患者成功妊娠。
此外,MSC治疗中存在移植细胞在靶器官存留不足的限制,胶原纤维的结构在细胞黏附、生长和迁移中起着重要作用,能够促进AD-MSC聚集形成细胞集落,产生更多的生长因子,而不改变AD-MSC的增殖和活力。
使用PET显像短期追踪18F-FDG标记的AD-MSC信号,胶原/ADSCs在移植后1h和4h的保留率高于ADSCs;分别在移植后的7d和14d追踪GFP标记的AD-MSC,观察到注射胶原/GFP-ADSCs的卵巢中GFP阳性细胞明显多于注射GFP-ADSCs的卵巢中的GFP阳性细胞,胶原支架有助于限制AD-MSC在卵巢内的短期扩散并促进AD-MSC在卵巢内的长期滞留,提高AD-MSC的治疗效果[86]。
四.展望
干细胞是再生医学的核心组成部分,具有巨大的市场潜力。
POI引起的雌激素水平和生殖能力的下降对育龄妇女的生殖健康和生活质量构成了极大的威胁,而多种不同来源的MSC在治疗POI方面有相似之处,均能通过其旁分泌、免疫调节和较小的细胞分化作用恢复卵巢功能。
虽然已有很多研究证明,不同来源的MSC能够通过原位或静脉给药途径定植至小鼠卵巢组织内发挥作用,但仍有许多问题需要解决。
已有研究使用热休克预处理、三维培养技术、胶原支架和LIPUS预处理等方法提高MSC的治疗效率或存留时间。
单独使用MSC衍生的外泌体能以最小的免疫清除率将效应分子输送到正确的细胞类型和位置,同时保持稳定的生物学效力,并结合膜受体向靶向细胞传递。
随着外泌体分离提纯、分析鉴定技术的不断优化,我们可能会更加清楚地认识到关于不同来源的外泌体的异质性、生物学功能及应用的安全性、有效性等。
外泌体治疗将成为一个有前途的无细胞治疗POI的新手段。
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