槽型混合机清洁再验证方案.docx

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槽型混合机清洁再验证方案

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槽型混合机清洁再验证方案

前言

本方案主要修订人：

本方案审核人：

本方案批准人：

本方案批准日期：

年月日生效日期：

年月日

正文

1概述

我厂前身系河大制药厂，该厂2005年通过GMP认证，至2007年9月份因改制停产一直处于正常生产状态。

槽型混合机系丸剂车间配料工序设备，安装于D级洁净区内的配料室。

停产至今槽型混合机安装未发生任何改变，2012年计划恢复生产，为满足2010版GMP要求，对槽型混合机的清洁规程进行了重新修订。

2验证目的

通过外观检查（目检）、理化检验、微生物检验等方法来考查清洁后槽型混合机的清洁效果，验证槽型混合机清洁规程的可操作性，以表明槽型混合机清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。

3相关文件

JBH-SOP-ZL00044

取样标准操作规程

JBH-SOP-ZL00041

微生物限度检查法标准操作规程

JBH-SOP-ZL00043

电导率测定法标准操作规程

JBH-SOP-ZL09011

DDS-12型电导率仪使用清洁维护标准操作规程

JBH-SOP-SB02001

槽型混合机操作、清洁、维护和维修规程

4验证范围和程度

风险评估表

序号

风险项目

风险详述

风险分析

风险等级

风险控制

严

重

程

度

发

生

几

率

可

识

别

性

初

始

RPN

1

设备

设备清洁不合格

4

4

4

64

高风险

通过清洁再验证确认是否能清洁合格

搅拌桨不易清洁

4

4

4

64

高风险

定为最难清洁部位用棉签取样做微生物检验

2

清洗

员工未按SOP操作

5

2

1

10

中等风险

加强员工培训，实行随时监控

是否能做到清洗的等效性

2

2

1

4

低风险

周期性检测

3

取样

取样检验有一定的概率性

4

4

4

64

高风险

取样尽量选取最难清洁部位，设备最差区域

取样人员未按SOP操作

5

2

1

10

中等风险

加强人员培训，定期实施考核

取样时未能将设备上残留物全部取下

5

3

4

60

高风险

优选取样方法

4

化验

化验结果合格，但是实际设备上仍有超过限度的残留

5

2

5

50

高风险

优选取样方法

检验人员未按SOP操作

5

2

1

10

中等风险

加强人员培训，定期实施考核

非人为因素造成的检验结果不合格，实际合格

1

3

2

6

低风险

对监测仪器进行校验，对检验环境进行监控

注：

RPN风险等级：

1～8：

低风险；9～36：

中等风险；37～125：

高风险。

本方案适用于丸剂车间槽型混合机的清洁和取样，本方案规定了风险评估中高风险和中等风险项目为验证的范围，与各项目相对应的采用的风险控制与实验办法为验证程度。

5检验用仪器及培养基

电导率仪

型号：

校验日期：

是否在校验期内是□否□

营养琼脂

批号：

厂家：

是否进行适用性检查是□否□

玫瑰红钠

批号：

厂家：

是否进行适用性检查是□否□

确认人：

日期：

复核人：

日期：

6验证小组成员及职责

验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。

详见表1

7拟验证时间

本方案实施随同六味地黄丸（浓缩丸）20121001、20121002、20121003、20121101和开胸顺气丸（水丸）20121006试生产时进行。

8验证培训

验证过程中，清洁验证方案以及验证中应该掌握的技能应该进行培训，培训应遵循《培训管理办法》。

培训情况记录见表2

9验证内容

9.1设备的清洁程序

项目

清洗操作要求

清洗实施的条件及频次

1.每日生产结束后

2.更换品种或同一品种连续生产三个批号后

3产品出现污染等质量问题时

4超过清洁有效期后（72小时）重新生产前。

清洗用工具

板刷、水桶、洁净抹布、不锈钢铲

清洗方法及标准

1用不锈钢铲将混合机槽内壁及搅拌轴上的物料尽量铲干净。

2将混合机槽恢复工作位置，倒入饮用水适量，用洁净抹布将粘有物料的内壁及搅拌轴上浸润，然后将槽盖盖上。

3开启搅拌轴开关搅拌5分钟，关闭电源待其完全停止后，将水倾出，用洁净抹布将内壁及搅拌轴擦洗干净。

4用饮用水反复冲洗槽内壁三遍，再用纯水冲洗一遍。

5机器上粘有油污时，应先用清洁剂反复刷洗油污处，再用饮用水，纯水刷洗干净。

6纯化水洗后用洁净的洁净抹布拭去设备表面及槽内沾附的水滴。

7清洗结束后应用75%的乙醇揩拭消毒。

9.2验证项目

根据我丸剂车间生产品种全部是中药丸剂成方制剂，成份复杂，有效活性成份难以确定，并且我厂产品没有高活性、高致敏、高毒性的物料，故残留物采用目测法及最终淋洗水测电导率法检测。

依据我厂六味地黄丸（浓缩）生产时，中间产品对槽型混合机内壁的附着情况，进行目测、理化检测，评价清洁效果，确定清洁操作的可行性。

将所得结果与可接受限度比较，若低于标准，则可证实清洗程序的有效性及稳定性。

连续进行三个批次的取样检测。

验证指标

清洁部位

检查方法

可接受标准

残留物

设备内表面

目检从上到下，由内向外观察。

应无可视物，呈本色。

搅拌桨

用清洁棉球分别擦拭后进行目检。

棉球上应无明显污迹。

设备内表面

用烧杯取最后一次冲洗水250ml，用电导率仪进行测量。

不超过纯化水限度值

微生物

搅拌桨

棉签擦拭法

细菌霉菌及酵母菌总数≤50cfu/棉签。

9.3分析方法的确定

9.3.1清洁棉球目检

9.3.1.1从上到下，由内向外观察，设备内外壁表面应光洁，无可视物，呈本色。

9.3.1.2用清洁棉球擦拭设备内外壁表面，检查棉球表面，应无不洁痕迹。

9.3.2最终清洗液电导率检测

用烧杯量取250ml最终冲洗水，用电导率仪进行测量。

9.3.3微生物检测

9.3.3.1取样方法：

生产结束，经按照相关清洁SOP清洁完成后，与最难清洁处用棉签1支，用0.9%无菌氯化钠溶液湿润，并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的润湿剂。

将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直见：

棉签擦拭取样示意图。

棉签擦拭取样示意图：

取样位置：

设备名称

取样点

样品编号

槽型混合机

搅拌桨左端

A

搅拌桨中部

B

搅拌桨右端

C

取样工具：

普通棉签（15cm）、试管（10ml）。

取样面积：

25cm2／棉签

9.3.3.2样品处理：

擦拭完成后，将棉签头剪掉放入10ml试管中，具塞密封。

及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号，送至化验室检验。

9.3.3.3供试液制备：

向试管中注入10ml0.9%无菌氯化钠溶液，振摇2分钟，得供试液。

9.3.3.4供试液检验：

细菌数测定：

每份供试液吸取1ml进行测定。

霉菌酵母菌测定：

每份供试液吸取1ml进行测定。

9.3.3.5报告细菌、霉菌及酵母菌总数。

9.4验证实施

在产品生产结束后，按照该设备清洗程序清洗后，按上述规定的取样部位和方法进行取样检测。

10清洁效果的重现性再验证：

随六味地黄丸（浓缩丸）20121001、20121002、20121003进行。

清洁效果验证总评见表3

11有效期的验证：

随六味地黄丸（浓缩丸）20121003、20121101和开胸顺气丸20121006进行。

在正常生产环境下连续96小时目测及擦拭设备内壁做外观检查、棉签法取样取样检测微生物，且每次擦拭更换不同位置，以保证取样的代表性。

有效期验证总评见表4

12验证过程中的偏差及处理

通过对设备清洁的再验证，判定清洁效果是否达到清洁的要求，若存在偏差，应分析偏差产生的原因并提出处理意见和采取的措施，并附偏差调查表。

13编写验证报告

清洁验证完成后，验证协调员将结果汇总。

以技术报告的形式汇总清洁验证结果，报验证领导小组审批。

在做验证报告时应当按照清洁验证方案的内容认真核对和审查：

检查主要的清洁验证清洁验证是否按计划完成；

检查清洁验证方案在实施过程中有无修改；修改的理由是否明确并有批准手续；

重要检验结果的记录是否完整；

验证结果是否符合设定的标准；对偏差的结果有否做过调整，是否有适当的解释并获批准。

14验证结果评审见表5

15清洁验证证书

再验证委员会对清洁再验证结果综合评审，作出清洁再验证结论，经再验证领导委员会各成员会签后，由再验证委员会主任签发再验证证书。

16文件归档和保存

16.1文件归档

清洁验证结束后，清洁验证方案、数据、结果、报告经验证成员签字后，由主管验证的机构按系统化、便于查找的原则归档保存。

16.2文件保存

清洁验证方案、记录、报告、证书由质量管理部门审核后并归档保存。

17再验证

验证方案仍按本方案执行，再验证周期为一年

验证小组成员名单

表1

再验证方案名称

槽型混合机清洁再验证方案

再验证方案编号

JBH-SOP-YZ06001

姓名

小组职位

职务

职责

杨楠

组长

车间主任

再确认或再验证方案组织实施。

王伟东

组员

操作员

负责设备按规程清洁

耿秀云

组员

操作员

负责设备按规程清洁

张蓓

组员

化验室

负责取样及检验

王聪

组员

化验室

负责取样及检验

李梦凯

组员

化验室

负责取样及检验

樊增禄

组员

质量部QA

再验证方案制定实施、报告整理、资料收集

张梦桦

组员

前处理QA

验证目检及验证评价的确认

刘喜红

组员

丸剂车间QA

验证目检及验证评价的确认

培训记录

表2

培训时间

培训内容

槽型混合机清洁再验证方案

培训对象

验证小组成员

培训讲师

朱新科

主办部门

质量部

被培训人员签名

序号

姓名

部门及岗位

1

杨楠

生产技术部、丸剂车间主任

2

王伟东

丸剂车间操作员

3

耿秀云

丸剂车间操作员

4

张蓓

质量部ＱＣ

5

王聪

质量部ＱＣ

6

李梦凯

质量部ＱＣ

7

樊增禄

质量部QA

8

张梦桦

前处理QA

9

刘喜红

丸剂车间QA

槽型混合机清洁效果验证总评

验证品种

六味地黄丸（浓缩丸）

项目

批次

目测

棉球

电导率

细菌、霉菌及酵母菌总数

标准

结果

标准

结果

标准

结果

标准

结果

20121001

干净、无可见污物

应无不洁痕迹-

小于测定温度下的电导率限度值

不得过50CFU/棉签

20121002

20121003

结果评价

设备按照《槽型混合机操作、清洁、维护和维修规程》清洁后，达到清洁要求。

确认人：

刘喜红复核人：

樊增禄

年月日年月日

表3

说明：

检查合格后在相应项目下打“√”。

槽型混合机清洁有效期验证结果总评

六味地黄丸（浓缩丸）20121003批次96小时有效期验证结果

开胸顺气丸（水丸）

20121006批次96小时有效期验证结果

六味地黄丸（浓缩丸）20121101批次96小时有效期验证结果

标准

结果

标准

结果

标准

结果

保持清洁状态

保持清洁状态

保持清洁状态

结果评价

设备按照《槽型混合机操作、清洁、维护和维修规程》清洁后，在D级环境中存放96h内能够保持设备清洁状态。

证明设备清洁后在D级环境中存放72h能够保持清洁状态。

确定该设备清洁有效期为72h.

确认人：

刘喜红复核人：

樊增禄

年月日年月日

表4

说明：

检查合格后在相应项目下打“√”。

清洁再验证结果的评审表

表5

评审内容

评审结论

再验证项目是否有遗漏?

是　□　否　□

再验证实施过程中对再验证方案有无修改？

有　□　无　□

再验证方案修改原因、依据以及是否经过批准？

是　□　否　□

再验证记录是否完整？

是　□　否　□

再验证结果是否符合标准要求？

是　□　否　□

如有异常情况,处理是否合理？

是　□　否　□

是否需要进一步补充再验证？

是　□　否　□

再验证结果是否均合格？

是　□　否　□

清洁再验证结论

按照《槽型混合机操作、清洁、维护和维修规程》清洁，能达到清洁要求，且在D级环境中存放72h能保持清洁状态。

再验证项目组长：

杨楠日期：

审核

审核人：

樊俊萍日期：

批准

批准人：

朱新科日期：