解热镇痛抗炎药.docx

解热镇痛抗炎药.docx

《解热镇痛抗炎药.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《解热镇痛抗炎药.docx（9页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

解热镇痛抗炎药

第十九章解热镇痛抗炎药及抗痛风药

导学

1．掌握：

阿司匹林的作用、应用、不良反应及防治；对乙酰氨基酚的作用与应用。

2．熟悉：

解热镇痛抗炎药的共性作用及作用机制。

3．了解：

解热镇痛抗炎药、抗痛风药的分类；抗痛风药的作用与应用。

第一节解热镇痛抗炎药

一、概述

解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs）是具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎抗风湿作用的药物。

为与糖皮质激素类区别，又称为非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。

前列腺素（prostaglandin；PG）是细胞膜磷脂的代谢产物，具有多种生理效应（图19-1）。

NSAIDs的主要共同作用机制是抑制体内环氧合酶（cyclooxgenase，COX，环加氧酶，环氧酶，前列腺素合成酶），减少局部组织PG的合成与释放，从而产生解热、镇痛、抗炎抗风湿作用。

临床主要用于发热、慢性钝痛和风湿性疾病的对症治疗。

1．解热下丘脑体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的精细调节，维持体温于相对恒定水平。

病理条件下，病原体及其毒素等外热源经免疫细胞吞噬处理后，产生并释放内热原（如白细胞介素-1，肿瘤坏死因子等），内热原作用于下丘脑体温调节中枢，增加PG合成，提高体温调定点，促使机体产热增加、散热减少，升高体温，引起发热。

NSAIDs抑制下丘脑体温调节中枢COX，减少PG合成，主要通过增加散热而将发热体温降至正常，即解热。

NSAIDs对正常体温无影响，临床用于缓解各种发热。

2．镇痛作用部位主要在外周。

在组织损伤或发炎时，局部产生与释放致痛物质（也是致炎物质）如缓激肽、PG等。

致痛物质作用于痛觉感受器引起疼痛，PG还提高痛觉感受器对其他致痛物质的敏感性，即PG的释放对炎性疼痛起到放大作用。

NSAIDs抑制炎症部位COX，减少PG合成和释放，发挥镇痛作用。

NSAIDs镇痛强度中等，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效，临床用于缓解伴PG增高的慢性钝痛（炎症性），如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。

3．抗炎抗风湿炎症与风湿病灶，局部产生大量的PG，PG可导致血管扩张和组织水肿，与缓激肽、组胺、白三烯（LT）等其他致炎因子协同作用。

除苯胺类外，NSAIDs抑制炎症与风湿病灶COX，减少PG合成和释放，具有抗炎抗风湿作用，能有效控制风湿热、风湿性及类风湿性关节炎的症状。

图19-1花生四烯酸代谢及抗炎药物作用环节

二、常用药物

常用的解热镇痛抗炎药按化学结构可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及有机酸类四类。

各类药物均具有镇痛作用，但在抗炎作用方面则各具特点，如乙酰水杨酸和吲哚美辛的抗炎作用较强，某些有机酸的抗炎作用中等，而苯胺类几无抗炎作用。

（一）水杨酸类

水杨酸类药物包括阿司匹林、二氟尼柳等，阿司匹林最常用。

阿司匹林

阿司匹林（aspirin）又名乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）。

【药动学】口服后，小部分在胃、大部分在小肠吸收。

0.5～2h血药浓度达峰值。

在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。

因此，阿司匹林血浆浓度低，血浆t1/2短（约15min）。

水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80%～90%。

以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织，可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。

水杨酸经肝药酶代谢，大部分代谢物与甘氨酸结合，少部分与葡萄糖醛酸结合后，自肾排泄。

尿液pH显著影响水杨酸盐排泄量，在碱性尿时可排出85%；而在酸性尿时仅5%。

因为碱性尿中，水杨酸盐解离增多，重吸收减少而排出增加；酸性尿中则相反。

肝代谢水杨酸能力有限。

口服小剂量阿司匹林（＜1g）时，水解生成的水杨酸量较少，代谢按一级动力学进行，水杨酸血浆t1/2约2～3h；当剂量≥1g时，代谢即从一级动力学转变为零级动力学进行，t1/2延长为15～30h，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可突然出现中毒症状。

【药理作用及临床应用】

1．解热镇痛有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，治疗头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。

2．抗炎抗风湿抗炎抗风湿作用也较强，首选治疗风湿热和类风湿性关节炎。

3．抑制血小板聚集、抗血栓形成血栓素A2（TXA2）是诱发血小板聚集和血栓形成的重要内源性物质，阿司匹林抑制血小板膜COX，减少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。

但在高浓度时，阿司匹林也能抑制血管壁中COX，减少了前列环素（prostacyclin，PGI2）合成。

PGI2是TXA2的生理拮抗剂，其合成减少可能促进血栓形成。

因而建议采用小剂量（每日口服75～150mg）用于防止血栓形成。

用于缺血性心脏病，包括稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗死患者，能降低病死率及再梗死率。

此外，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。

对一过性脑缺血发作者，可防止脑血栓形成。

【不良反应】

短期应用副作用少；长期大量抗风湿则不良反应多见。

1．胃肠道反应最常见。

口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。

血浓度高则刺激延脑催吐化学感受区（CTZ），也可致恶心及呕吐。

较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血（无痛性出血）；原有溃疡病者，症状加重。

内源性PG对胃粘膜有保护作用，如将PGE2与阿司匹林同服，可减少后者引起的胃出血，其疗效与PGE2的剂量成比例，提示阿司匹林致溃疡可能与它抑制胃粘膜合成PG有关。

2．凝血障碍一般剂量阿司匹林就可抑制血小板聚集，延长出血时间。

大剂量（＞5g／d）或长期服用，还能抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，维生素K可以预防。

3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。

某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。

其发病机制与抑制COX，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。

肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。

4．水杨酸反应阿司匹林剂量过大（＞5g／d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣等，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。

严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。

5．瑞夷综合征（Reye’ssyndrome）据报道患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用阿司匹林后有发生瑞夷综合征的危险，表现为严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。

二氟尼柳

二氟尼柳（diflunisal）为水杨酸衍生物，口服吸收好，2-3h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率为90%，在体内不被代谢，主要以结合型药物从尿中排泄，少量从乳汁排出。

镇痛、抗炎作用比阿司匹林强且维持时间长，解热作用弱。

主要治疗类风湿性关节炎、骨关节炎以及各种轻、中度疼痛。

不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛、头晕和皮疹等。

（二）苯胺类

对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者均有较强的解热镇痛作用。

但是它们的抗炎抗风湿作用很弱，没有临床应用价值。

非那西丁不良反应大，已不再单独使用，仅作为复方制剂的一种成分。

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚（acetaminophen）又名扑热息痛，为解热镇痛复方制剂最常用的成分。

【药动学】

口服易吸收，血药浓度0.5~1h达峰值，血浆蛋白结合率为25%。

大部分在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合，少量经羟化转化为对肝脏有毒性的代谢物，代谢物及少量原型均随尿排出，t1/2一般为2～4h。

【药理作用及临床应用】

解热作用和镇痛作用与阿司匹林相似，几乎不具有抗炎和抗风湿作用。

临床主要治疗感冒发热、头痛、关节痛、神经痛和肌肉痛等。

无明显胃肠刺激，故适用于对阿司匹林不能耐受或过敏的患者。

【不良反应】

治疗量短期使用，很少发生不良反应。

过量可致肝坏死。

（三）吡唑酮类

安乃近

安乃近（metamizolesodium）为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。

临床上主要治疗急性关节炎、头痛、风湿痛、牙痛及肌肉痛等。

一般不作首选，仅在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热。

较长时间使用可引起粒细胞减少、血小板减少性紫癜，严重者可致再生障碍性贫血，甚至致死。

（四）有机酸类

吲哚美辛

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）口服吸收迅速而完全，2h血药浓度达峰值。

吲哚美辛是最强的COX抑制药之一，有显著抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。

但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。

对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其它不易控制的发热常能见效。

30%～50%患者用治疗量吲哚美辛后发生不良反应；约20%患者必须停药。

大多数反应与剂量过大有关。

舒林酸

舒林酸（sulindac，苏林大）的作用及应用均似吲哚美辛，但强度不及后者的一半；其特点是作用较持久，不良反应也较少。

双氯芬酸

双氯芬酸（diclofenac）为邻氨苯甲酸的衍生物。

具有抗炎、解热及镇痛作用，抗炎作用强。

临床主要治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎的长期对症治疗；也可用于肌肉骨骼疼痛、术后痛和痛经等。

不良反应较少，常见头晕及头痛，偶见肝功能异常、白细胞减少。

布洛芬

布洛芬（ibuprofen，异丁苯丙酸）是苯丙酸的衍生物。

口服吸收迅速，1～2h血药浓度达峰值，血浆t1/22h，99%与血浆蛋白结合，可缓慢进入滑膜腔，并可保持高浓度。

具有抗炎、解热及镇痛作用，主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛，疗效并不优于阿司匹林，但主要特点是胃肠反应较轻，易耐受。

不良反应有轻度消化不良、皮疹；胃肠出血不常见；偶见视力模糊及中毒性弱视。

同类药物酮洛芬（ketoprofen）的作用及用途均与布洛芬相似。

吡罗昔康

吡罗昔康（piroxicam，炎痛喜康）属苯噻嗪类，为强效、长效抗炎镇痛药。

口服吸收完全，2～4h血药浓度达峰值。

其主要优点是血浆t1/2长（36～45h），用药剂量小，每日服1次（20mg）即可有效。

对风湿性及类风湿性关节炎的疗效与阿司匹林相同而不良反应少，患者耐受良好。

对胃肠道有刺激作用，剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡。

（五）选择性COX抑制剂

塞来昔布

塞来昔布（celecoxib）选择性抑制COX-2，具有解热、镇痛、抗炎抗风湿作用。

临床主要治疗急、慢性骨性关节炎和类风湿性关节炎，其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于其他NSAIDs。

临床使用昔布类药物时，应遵循最小有效量和最短疗程的原则，一般不推荐为首选药。

常见不良反应为上腹部疼痛、腹泻与消化不良。

第二节抗痛风药

痛风是由于尿酸钠沉积于骨关节和软骨所导致的，以急性关节炎反复发作为特征的代谢性疾病。

急性发作时尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应；如未及时治疗则可发展为慢性痛风性关节炎。

抗痛风药主要包括抑制尿酸合成、促进尿酸排泄和抑制炎症反应的药物。

常用的抗痛风药见表19-1。

表19-1抗痛风药特点

药物

药理作用

临床应用

不良反应

秋水仙碱

（colchicine）

抑制中性粒细胞的浸润、趋化和吞噬。

急性痛风性关节炎。

较多，常见消化道反应。

别嘌呤

（allopurinol）

抑制尿酸生成。

原发性和继发性高尿酸血症。

少，偶见皮疹、胃肠道反应和转氨酶升高，罕见粒细胞减少。

地美可辛

（demecolcine）

与秋水仙碱相同。

急性痛风。

较秋水仙碱轻。

丙磺舒

（probenecid）

抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄。

慢性痛风。

较少。

磺吡拉宗

（sulfinpyrazone）

抑制肾小管对尿酸的重吸收，减少尿酸盐在组织的沉积。

尿酸结石性痛风。

胃肠道反应，偶见骨髓抑制、肾功能损害。

苯溴马隆

（benzbromarone）

抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄。

慢性痛风、原发性和继发性高尿酸血症。

常见胃肠反应，偶有皮疹、肾绞痛，可出现粒细胞减少。

第三节用药护理

【药物相互作用】

1．阿司匹林与其他NSAIDs合用，降低后者生物利用度，协同增大胃肠道副作用和出血风险。

因竞争性结合血浆蛋白，可增强香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、肾上腺糖皮质激素等作用，可分别导致出血、低血糖反应、诱发溃疡等不良后果。

碳酸氢钠碱化尿液，加速水杨酸盐经肾排泄，可用于阿司匹林中毒解救。

维生素K可对抗阿司匹林所致的凝血障碍。

2．对乙酰氨基酚在长期饮酒或应用其他肝药酶诱导剂时，增加对乙酰氨基酚发生肝脏毒性的危险；与氯霉素合用时，可延长后者的t1/2，增强其毒性。

【禁忌症】

NSAIDs禁用于过敏及严重肝肾功能不全者，慎用于老年人。

阿司匹林还禁用于活动性溃疡、消化道出血、凝血障碍等，慎用于病毒性感染伴有发热的儿童或青年、痛风患者。

吲哚美辛、布洛芬等儿童不宜使用。

【用药护理要点】

1．给药操作注意事项

（1）NSAIDs服药时需间隔4h，每24h不超过4次。

宜饭后口服以减少胃肠道刺激。

体温在38℃以下应停服。

（2）阿司匹林不同剂型与规格针对不同适应症，抗血栓应用必须小剂量长期服用。

术前一周应停用以免影响止血。

2．用药期间监护

（1）大量或长期使用时，注意观察药物反应，尤其是老年患者，防止发生严重不良反应，一旦发生明显的不良反应，应作停药及换药处理。

（2）NSAIDs解热应用时，嘱患者多饮水，测量体温、记录出入量并观察有无大量出汗或虚脱。

（3）治疗风湿病症时，用药从小剂量开始，逐渐增至有效控制症状，嘱患者需坚持长期用药。

（4）长期用药，监测肝肾功能、尿量、血常规、凝血功能等。

3．不良反应处理

（1）阿司匹林中毒①立即停药；②清除毒物清水或2%碳酸氢钠溶液洗胃、硫酸钠导泻、静脉滴注碳酸氢钠、必要时进行透析；③对症和支持治疗：

保持呼吸道通畅、充分供氧；维持血压平稳；纠正水电解质酸碱平衡紊乱；控制抽搐、防治脑水肿；高热者物理降温等。

（2）对乙酰氨基酚中毒洗胃或催吐、硫酸钠导泻，尽早使用拮抗剂N-乙酰半胱氨酸或甲硫氨酸防治对乙酰氨基酚的肝损害。

综合思考题

1．试比较阿托品、吗啡和阿司匹林缓解疼痛的作用机制、作用特点及适应症。

2．处方合理性辨析：

患儿，5岁，昨日起哭闹不眠，饮食欠佳。

体检：

体温38.6℃，面部及胸前有散在水痘。

处方如下，请分析是否合理?

为什么?

板蓝根颗粒10袋

Sig．0.5袋／次，t.i.d.，p.o.，温水冲服

阿司匹林片0.1g×30

Sig．0.1g，t.i.d.，p.o.