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2.3DQSAR三维定量构效关系:
是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础,分析结构与生物活性间的定量关系。
3.CADD全称是Computer-AidedDrugDesign,计算机辅助药物设计:
是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能,将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合,从药物分子的作用机理入手来进行药物设计,减少了盲目性,节省了大量的人力和物力。
4.CoMFA全称是Comparativemolecularfieldanalysis,比较分子场分析法:
是通过研究药物的优势构象,用各种力场反应分子的整体性质,建立三维的构效关系。
该方法可以设计新的先导化合物。
5.HanschAnalysis,Hansch方法:
又称线性自由能相关模型。
Hansch方程的基本通式是:
lg(1/c)=a(lgP)2+blgP+ρσ+δE0+C。
Hansch方法主要用于2DQSAR的研究,应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征,分析结构与生物活性的构效关系。
6.Pharmacophore药效团:
过去认为,在相同作用类型的药物中可发现化学结构相同的部分,把这部分结构称为药效团。
但目前广义的药效团定义是指药物与受体结合时,在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质,具有相似的构象。
7.Pharmacophoricconformation药效构象:
当药物分子与受体相互作用时,药物与受体互补并结合时的构象,称为药效构象。
药效构象并不一定是药物的优势构象,不同构象异构体的生物活性也有差异。
五、问答与论述题
关于药物作用生物学知识
1.生物大分子结构方面的特征与共性有哪些?
(1)具有多种单体的共聚物。
包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖;
(2)具有多层次结构。
包括蛋白质的三维空间结构、DNA
和RNA的三维空间结构;
(3)生物高分子结构的可变性。
包括一级结构的改变,高级结构的改变,结构可变性的幅度。
2.生物大分子功能方面的特征与共性有哪些?
(1)作用的专一性。
包括底物专一性,化学键专一性,受体与配体专一性,碱基配对专一性,抗体作用专一性;
(2)作用的配合与协调,生物体的各种活动都是成千上万种生物大分子相互配合、彼此协调的结果。
3.试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点。
(1)共价键结合:
药物与受体间可产生的最强的结合键,难以形成,一旦形成不易断裂。
共价键是由有关原子间共享电子而形成的,在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时,大部分共价键才能开裂,然而在体内生物相介质中,多数共价键是在温和的条件下通过酶的过程而形成和裂解的。
(2)非共价键相互作用:
包括增强离子键,离子键,离子-偶极键,偶极-偶极键,氢键,电荷转移,疏水相互作用,π-阳离子相互作用,范德华作用。
成键产生的影响是可逆的,多数情况下,尤其涉及到药物动力学时相时,要求药物产生的效应只延续一个有限时间,这正是所希望的。
4.如何理解药物与受体的互补性?
互补性是药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。
药物与受体的互补性程度越大,则其特异性越高,作用越强,该互补性随着药物-受体复合物的形成而增高。
分子中取代基的改变,不对称中心的转换引起基团的空间排列或分子内偶极方向的改变,均能强烈的改变药物-受体复合物的稳定性,进而影响药效的强弱。
5.影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些?
(1)几何异构:
由于分子中存在刚性或半刚性结构部分,如双键或脂环,使分子内部分共价键的自由旋转受限而产生的顺反异构现象。
(2)光学异构:
由于分子中原子或基团的排列方式不同,使得两个分子无法叠合的一种立体异构现象,二者具有实物和镜像的关系,也光学对映体。
(3)构象异构:
分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的动态立体异构现象。
6.根据药物-受体相互作用的4种动力学学说解释agonist和antagonist。
(1)占领学说:
亲和力(药物和受体的结合能力)和内在活性(药物和受体引起效应的能力)均大者为激动剂(agonist),亲和力大而无内在活性者是拮抗剂(antagonist)。
(2速率学说:
与受体之间的离解速率大于结合速率为激动剂,结合速率达与离解速率为拮抗剂。
(3)诱导契合学说:
激动剂与受体诱导契合,是受体构象变化引起生物活性,拮抗剂虽与受体结合,但不能诱导同样的构象变化。
(4)大分子扰动学说:
特异性构象扰动,是激动剂与大分子的结合过程,产生激动作用,非特异性构象扰动,是拮抗剂与大分子的结合过程,不呈现生理效应。
7.生物膜的基本组成与结构特征有哪些?
生物膜是指构成细胞的所有膜结构的总称,又叫细胞膜。
电镜下呈两暗夹一明的结构。
质膜是细胞壁之内,细胞质外面的一层微膜。
质膜内包裹细胞器的微膜叫内膜,或内膜系统。
基本组成:
蛋白质,与类脂镶嵌成膜,决定膜功能的特异性;
类脂,在生物膜中起骨架作用;
糖,与膜蛋白和膜脂形成糖蛋白与糖脂,起识别、免疫等作用;
核酸,水,金属离子等(微量)。
结构特征:
(1)膜的流动性:
1)膜脂的流动性主要由脂分子本身的性质决定的,脂肪酸链越短,不饱和程度越高,膜脂的流动性越大。
2)膜的流动性受多种因素影响:
细胞骨架不但影响膜蛋白的运动,也影响其周围的膜脂的流动。
膜蛋白与膜分子的相互作用也是影响膜流动性的重要因素。
3)膜的流动性与生命活动关系:
信息传递;
各种生化反应;
发育不同时期膜的流动性不同
(2)膜的不对称性:
1)膜脂与糖脂的不对称性:
糖脂仅存在于质膜的ES面,是完成其生理功能的结构基础。
2)膜蛋白与糖蛋白的不对称性:
膜蛋白的不对称性是指每种膜蛋白分子在细胞膜上都具有明确的方向性;
糖蛋白糖残基均分布在质膜的ES面;
膜蛋白的不对称性是生物膜完成复杂的在时间与空间上有序的各种生理功能的保证。
8.举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。
被动转运(下山转运或顺梯度转运)及其分子药理:
生物膜由于其基本组成为类脂质双层的结构,因此系一种脂溶性的半透膜。
凡脂溶性物质,内源物如甾体类激素等,外源物如生物碱等药物,均可以脂溶扩散方式透过生物膜;
水溶性小分子,内源物如水和脲素等,外源物如乙醇等,凡分子量小于100,直径小于3.5的分子均可从一些内嵌蛋白质中的小孔道通过。
这两种转运均按物质浓度梯度从高浓度一侧扩散到低浓度一侧,无需消耗能量。
特殊转运及其分子药理:
Na-K-ATP酶(钠泵);
内嵌蛋白质载体;
CaⅡ载体;
胞摄作用(Endacytosis);
胞泌作用(Exocytosis)
9什么是受体?
受体学说对发掘新药有何意义?
大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结合,才能发挥效应,这些特定分子被称为受体,它是构成细胞的物质成份,大多数是某些蛋白质性质的大分子,具有严格的立体专一性,能识别和结合特异分子(配体)的位点,此位点即受体分子或受点。
药物分子和受体分子之间存在的特异关系为定向合成药物提供了方向。
例如,异丙肾上腺素可兴奋日β1、β2受体,使心肌收缩力增强,心率加快,同时扩张支气管和外周血管,用它治疗支气管哮喘病人伴有严重的心血管系统副作用,且作用时间短。
通过改过异丙肾上腺素的结构,合成了经甲基异丙肾上腺素和间羟异丙肾上腺素,它们主要兴奋β2受体,心血管的副作用很少。
10试阐述一个药物在体内的作用的一般过程?
指出影响药物作用的一些因素,并举例。
药物在体内的作用的一般过程通常分为三个时相,即药剂相、药代动力学相、药效相,这是三个相继发生和相互影响的过程。
药剂相是药物在体内的初始过程,这个时相决定用药的效率。
药物进入体内后,经历剂型的崩解和分散以及有效成分的溶解,成为便于吸收的高度分散的状态,以利于机体的吸收。
药代动力相包括药物吸收入血液循环、向各组织和器官的分布、与血浆蛋白或体内成分的结合、代谢(即生物转化)以及排泄等过程。
药效相是药物在作用部位与生物靶标发生相互作用,通过放大作用(例如第二信号系统)、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化,导致人们宏观上可以观测的效应。
药物产生药效的决定因素:
(1)药物在作用部位的浓度药物必须以一定浓度到达作用部位,才能产生药效。
(2)药物和受体的相互作用力药物到达作用部位后,与受体形成复合物,产生生理和生化的变化,它主要依赖于药物的化学结构,同时也受代谢和转运的影响。
药物方面的因素:
1.药物分子因素(药物的化学结构及由结构所决定的理化性质):
溶解度、分配系数、解离度、电子密度分布、官能团间距、键合特性和立体化学等。
①青霉素水溶液不稳定。
2.药物的剂量①随着剂量↑,苯二氮类依次产生:
镇静、催眠、抗惊厥作用。
3.给药时间及方法①胰岛素饭前注射、刺激性药物饭后服用。
4.疗程①耐受性,②耐药性,③依赖性,5.药物剂型②缓释制剂(一级速率释放),控释制剂(零级)6.给药途径①口服给药:
大多数药物给药方法,但有首过效应。
机体方面的因素:
1.生理因素①年龄儿童(<14)影响骨骼牙齿——四环素类、喹诺酮类;
老人(>60)老年人各功能降低,耐受性差,药量一般低于成年人②体重体型科学的给药剂量:
体表面积为计算依据③性别女性用药考虑四期——月经、妊娠、分娩、哺乳。
2.精神因素精神状态(不卑不亢最好)、心理活动。
3.疾病因素心脏疾病、肝脏疾病4.遗传因素①种族差异乙酰化代谢:
中国/日本人快,白种人慢5.时辰因素①胃液8ampH最高(茶碱吸收好)②肾上腺皮质激素8am分泌高峰(8am给药)③镇痛药白天效果好6.生活习惯与环境①低蛋白饮食——肝药酶活性下降②吸烟/饮酒——肝药酶活性增强③饮茶影响药物吸收。
11什么是药物代谢?
试从药物代谢角度阐述对乙酰氨基酚药物毒副作用发生的原因。
药物代谢是指药物分子被机体吸收后,在体内酶的作用下发生的化学转化,把外源性的物质(包括药物和毒物)进行化学处理,使之易于使排出体外,以避免受到这些物质的危害。
这是机体在长期进化中形成的一种自我保护功能。
对乙酰氨基酚90%~95%在肝脏代谢,约60%与葡萄糖醛酸结合,其余与硫酸及半胱氨酸结合。
中间代谢产物对肝脏有毒性作用。
本品主要以葡萄糖醛酸结合物的形式从肾脏排泄,少量以原形随尿排出。
在正常情况下,可在肝内谷胱甘肽结合而解毒。
过量时因谷胱甘肽贮存被耗竭,此代谢物即与肝细胞大分子结合,从而引起肝坏死。
关于药物先导化合物及其结构修饰方法与理论
1什么是先导化合物,发现先导化合物的途径有哪些?
试举例说明。
先导化合物是指新发现的对特定靶标和模型呈现明确药理活性并值得优化的化学结构。
发现途径:
(1)天然生物活性物质--次级代谢产物,如自红豆杉属植物中分离得到的紫杉醇,具有强效抗肿瘤活性,临床用于治疗卵巢癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤
(2)广泛和随机筛选,如新抗生素的发现往往从各处的土壤中,有抗菌或抗癌活性的抗生菌(3)基于配体或底物的分子设计,如5-羟色胺受体调节剂,脑中5-羟色胺水平降低引起偏头痛,以5-羟色胺作为先导物,创制选择性地激动5-HT1受体的药物舒马曲坦,用于治疗偏头痛(4)基于药物的副作用发现先导化合物用磺胺治疗细菌感染的患者,发现尿量增加,提示磺胺有利尿作用。
(5)基于代谢作用发现先导化合物,如解热镇痛药非那西丁在体内发生代谢氧化脱乙基,生成对乙酰氨基酚,商品名扑热息痛,其解热镇痛作用强于非那西丁且没有不良反应6)幸运发现先导化合物,如青霉素,苯二氮卓,β-受体阻断剂。
2对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些?
对先导化合物进行结构改造以期获得疗效好、毒副作用小的新化合物的过程称为先导优化。
(1)电子等排体:
经典的生物电子等排体口服降血糖药氨磺丁脲的NH2被其生物电子等排体CH3或Cl取代,分别得到甲苯磺丁脲和氯磺丁脲,两者具有更长的生物半衰期,并降低了毒性;
非经典的生物电子等排体如多巴胺分子中所含的扁平型氢键,儿茶酚环可用苯并咪唑环替换,基本保留了多巴胺激动活性。
(2)药物潜伏化,通过改善药代性质来优化先导物,潜伏化药物是把有活性的药物(原药)转变成非活性的化合物,后者在体内经酶或化学作用生成原药,发挥药理作用,例如头孢菌素类的头孢美唑分子中的羧基成新戊酰氧甲基酯,提高了口服吸收率,改善了生物利用度。
维生素D3是人体骨骼和牙齿发育不可缺少的外源性物质,为了呈现生物作用,在肝脏微粒体作用下氧化引入羟基,生成生物活性的1α,25-OH-维生素D3化合物,所以维生素D3可认为是生物前体。
(3)结构拼合,两种不同分子或片段经共价键结合成一个分子,希望将作用相同或不同的两种分子连结在一起,增强或者产生新的药理活性,或者提高作用的选择性。
如抗肿瘤药雌莫司汀是雌二醇与氮芥以酯键结合。
(4)软药,特点是本身具有活性,在体内产生药理作用后可按预知方式(如酶水解)和可控速率(如改变分子结构上的基团)经一步代谢转化成无活性的产物,不仅缩短了药物在体内的过程,而且避免了有毒的活化中间体的形成,使毒性和活性得以分开,提高了治疗指数。
例如醋酸氢化可的松是肾上腺皮质激素,局部用药时能导致体内局部浓度过高,引起严重副反应,3-螺噻唑衍生物活性是氢化可的松的4倍,毒性降低了40%左右,使活性与毒性较好的分开。
3什么是电子等排原理?
试写出羟基/羧基/氰基的电子等排体。
生物电子等排原理是应用较多的一种方法即在基本结构的可变部分,以电子等排体相互置换,对药物进行结构改造。
羧基的电子等排体可分为链状和环状结构,两者的共同特点是都含有可离解的氢原子。
链状的等排体一般为羧酸衍生物,如羟肟酸。
环状电子等排体最常见的是四氮唑。
氰基是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体。
4经典生物电子等排体分为哪些类?
举例说明经典生物电子等排体在药物设计中的应用。
经典的生物电子等排体①一价原子和基团,如卤素和XHn基团,X=C,N,O,Sn=1,2,3②二价原子和基团,如R-OR’,R-NH-R’,R-CH2-R’,R-Si-R’,-S-③三价原子和集团,如=CH-,=N-,=P-④四取代原子,如=C=,=Si=,=N+=。
口服降血糖药氨磺丁脲的NH2被其生物电子等排体CH3或Cl取代,分别得到甲苯磺丁脲和氯磺丁脲,两者具有更长的生物半衰期,并降低了毒性
5举例说明非经典生物电子等排体在药物设计中的应用。
非经典的生物电子等排体①可替代性基团,如-CH=CH,-S-,-O-,-NH-,-CH2-。
②环与非环的替换,如多巴胺分子中所含的扁平型氢键,儿茶酚环可用苯并咪唑环替换,基本保留了多巴胺激动活性。
6是否所有的化合物经过生物电子等排取代后活性都会提高?
用生物电子等排体设计出的化合物,由于基团在大小、形状、电荷分布及亲脂性等多方面有差异,所以得到的新化合物也往往会出现活性降低的情况。
例如,在研究HIV-蛋白酶抑制剂时,将安泼那韦中的-CH2-用-S-取代,未达到理想效果。
7设计metoo药物主要有哪些策略和方法?
现在所说的metoo药物,通常是指基于已经发现的药物的结构骨架,通过取代基团或侧链的变化,使得活性、生物利用度等提高或毒性降低,并绕开专利的药物。
本质上是一类化学创新药,但与全新结构的新化学实体(NCE)相比,创新性略低。
MeToo药物的研究设计中,使用的主要技术手段多为生物电子等排原理。
一般可以从以下几个方面进行MeToo药物的设计。
(1)经常进行知识的追踪与更新,关注新出现的突破性新药,运用生物电子等排等理论,对新出现的化合物进行结构修饰和改造,希望以此能找到作用机制形同、相似甚至相反的新化学实体,用于疾病的治疗。
(2)在追踪新药的过程中,如发现尚无专利保护的NCE,要尽快进行结构改造和修饰,若能找到活性更优的化合物,要尽快申请专利,形成自己的知识产权保护。
(3)对已有专利保护的新药,要对专利进行深入调研,研究专利保护的范围,在不侵犯别人专利的情况下进行专利边缘的创新。
总之,MeToo药物的设计,要求我们对专利进行深入的调研,掌握基本的专利法知识,运用药物化学、药理学、药物分析等药学知识,对专利已保护的化合物进行充分的研究,以突破专利的保护,设计出结构新颖的MeToo药物。
关于药物设计的方法理论
1什么是前药?
载体前药与生物前药的区别何在?
药物潜伏化,通过改善药代性质来优化先导物,潜伏化药物是把有活性的药物(原药)转变成非活性的化合物,后者在体内经酶或化学作用生成原药,发挥药理作用:
①前药是有生物活性的原药与某种化学集团、片段或分子经共价键形成暂时性键合,这样形成的新化学实体,本身无活性或活性低于原药,在体内复生成原药;
②生物前体是由原药经化学变换生成新的无活性化合物,经体内代谢酶的催化反应生成原药而呈现作用。
2什么是药物定量构效关系?
其中,表述药物化学结构因素、药物生物活性的描述符号各有哪些?
定量构效关系是研究一组化合物的活性或毒性或药代性质与其结构、物理化学性质或拓扑结构之间的相关关系,用数理统计的方法揭示化合物活性与上述结构特征或性质的变化规律,并以数学模型或图形表征其间关系的量变规律。
生物活性强度常常是用在给药后一定时间,达到同样效应时的浓度或剂量来表示,例如半数有效浓度EC50,半数抑制浓度IC50,半数致死量LD50和最低抑制浓度(MIC)等。
电性参数:
σ是基团对苯环上取代基的吸引或排斥电子的能力的量度,表征取代基通过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性的影响程度。
疏水参数:
常使用的参数是分配系数(lgP),P是处于热力学平衡状态时化合物在不相混溶的两溶剂中的浓度比值,最常用的溶剂系统是正辛醇和水(可离解性化合物用缓冲液)。
立体参数:
常用的立体参数有塔夫托立体参数(由有机化学的反应速率确定的基团的立体效应)、摩尔折射率、范德华半径(由X射线衍射数据和理论推导出的几何学参数)等。
指示变量,又称哑变量,常用于线性自由能相关分析中描述某些不能用连续变量说明的某种结构特征。
通常指示变量赋值为1和0,以表征该结构特征的有或无。
3前药设计的主要方法和策略有哪些?
制备前药的主要方法根据化学结构可分为二类:
(1)羧酸、醇或酚形成酯;
胺类形成酰胺、亚胺、磷酰胺或Mannich碱;
醛、酮类形成半缩或缩醛、酮;
(2)引入偶氮基、糖苷基,肽键与醚键。
4举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。
(1)改变体内的药代动力学性质,例如氨苄西林的亲脂性较差,口服用药吸收差,将极性基团羧基酯化,制成匹氨西林、巴卡西林、仑氨西林和酞氨苄西林。
这4种前药分子中都至少有两个酯键,而且是缩醛或缩酮型酯,因而体内的酯水解酶只要水解掉1个酯键,形成不稳定的中间体可迅速分解出原药氨苄西林。
(2)控释前药,例如抗精神病药物氟奋乃静的羟基被癸酰化成前药,进入血液后会释放出原药。
(3)改善水溶解性,例如青蒿素是强效抗疟药,但口服生物利用度较低。
将内酯的羰基还原成羟基仍保持抗疟作用。
用该羟基作为“把手”,制成琥珀酸单酯(青蒿琥酯),其钠盐可溶于水制成注射液。
(4)消除不适宜的制剂性质,例如氯霉素极苦,但其棕榈酸酯的水溶解度很低,无苦味,没有抗菌活性。
经肠黏膜及血中的酯酶水解,可生成活性原药。
(5)减低毒性和不良反应,例如吲哚美辛有非常强的镇痛消炎作用,口服用药的主要副作用是对胃肠道的刺激,该副作用与其主作用都是由于抑制了前列腺素的生物合成,制成其羟乙酸酯(阿西美辛)口服无胃肠道刺激性,却可产生与原药相同的药效,系因吸收后水解生成吲哚美辛。
(6)提高作用部位特异性,例如肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性,将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷,进入肿瘤组织后被酶水解出氟尿嘧啶,呈现抗癌活性。
(7)延长作用时间,例如替加氟到达体内在肝脏的药物代谢酶细胞色素P450作用下,转变成抗癌药物氟尿嘧啶,替加氟脂溶性增高,改善了胃肠道的吸收,毒性也只有氟尿嘧啶的1/4,而且在组织内有一定的贮积作用,可在较长时间内缓释出氟尿嘧啶。
(8)利用载体的分子内化学反应释放原药,例如寡肽类药物可用三甲基锁载体将这些极性基团同时屏蔽,通过体内酯酶水解,然后经分子内亲核取代,释放出原药。
(9)利用酶促反应或特异性结合设计前药,例如为了将抗癌药物如阿霉素和柔红霉素特异的导向癌组织起杀伤作用,将蛋白酶plasmin的底物三肽经间隔基连接到阿霉素或柔红霉素,在plasmin作用下,生成原药。
(10)高分子作为药物载体,例如聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺是个无毒性载体,无免疫原性,与阿霉素形成前药的毒性显著低于游离的阿霉素。
5列举3~5种临床应用中的前体药物,写出结构式、药物名称和主要药理用途。
(1)抗精神病药物氟奋乃静的羟基被癸酰化成前药,进入血液后会释放出原药。
(2)青蒿素是强效抗疟药。
(3)吲哚美辛有非常强的镇痛消炎作用,口服用药的主要副作用是对胃肠道的刺激,制成其羟乙酸酯(阿西美辛)口服无胃肠道刺激性,却可产生与原药相同的药效,系因吸收后水解生成吲哚美辛。
吲哚美辛
(4)肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性,将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷,进入肿瘤组织后被酶水解出氟尿嘧啶,呈现抗癌活性。
(5)替加氟到达体内在肝脏的药物代谢酶细胞色素P450作用下,转变成抗癌药物氟尿嘧啶。
6什么是分子拼合原理?
拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内,或将两者的药效基团兼容在一个分子中,称之为杂交分子,新形成的杂交分子或兼具两者的性质,强化药理作用,减小各自相应的
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