RD20单硝酸异山梨酯胶丸质量标准药学研究验收报告Word格式文档下载.docx
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9.专利10.其它
成果水平
1.国际领先2.国际先进3.国内领先
4.国内先进5.省内领先6.其它
专利申请(件)
发明
实用新型
外观设计
专利授权(件)
发表论文(篇)
论文总数
科学引文索引(SCI)
工程索引(EI)
出版科技著作
0(部)
制定技术标准
0(个)
新产品
新品种
建成新装置
0(套)
新工艺
0(项)
其它成果
2.项目负责人情况
姓名
性别
入职时间
专业
学历
职称
承担的主要研究任务
男
2008.01
制药工程
硕士
助理工程师
项目管理
3.项目研发人员情况
李丙花
女
2011.08
药学
本科
执业药师
药学研究
刘佳
2013.05
日语
专科
——
方案设计
王小娟
2011.09
高中
丛婷婷
2014.08
视觉传达艺术设计
大专
董晓翠
2017.04
食品检验
4.项目经费情况
项目计划
总经费
项目实际运行经费
人工费用
仪器设备费用
材料费用
其它
合计
25万元
5.72万元
1.76万元
13.22万元
1.3万元
22万元
二、项目执行技术总结
1.项目主要研究内容
1.1解决的主要技术难题和问题:
单硝酸异山梨酯胶丸用于预防心绞痛;
心肌梗死后持续心绞痛及冠心病的治疗;
与洋地黄或利尿剂联合应用,治疗慢性充血性心力衰竭。
其主要成份为单硝酸异山梨酯。
单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯脱硝基产物,主要药理作用是松弛血管平滑肌.使外周动脉和静脉扩张,对静脉的扩张作用更强。
静脉注射后约9分钟内分布到总体液中,平均清除半衰期为4~5小时。
单硝酸异山梨酯在肝脏几乎完全被代谢,脱硝后几乎全部以代谢产物异山梨醇(约37%)和右旋山梨醇(约7%)的形式经肾由尿中排出体外,此外25%以葡萄糖醛酸结合物形式排出,只有约2%的药物以原形排出。
1.2项目研究的主要内容:
完成单硝酸异山梨酯胶丸的内控质量研究。
2.技术路线
根据单硝酸异山梨酯胶丸执行质量标准国药标准H20000217的要求,结合《中国药典》2015年版四部的相关标准,进行了相关检验方法验证研究。
3.主要技术研发情况
3.1确认目的:
确保检验结果真实可靠,确认该检验方法在用于新厂家的原料(山东方明药业集团股份有限公司)生产的制剂检验时的适用性。
3.2确认项目:
为了解其检验方法的可靠性,对其主要项目:
鉴别、硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯、含量测定进行方法确认。
因为含量均匀度的检测方法与产品的含量测定检测方法只是对供试品的前期处理不同,而含量的测定方法相同,故不再确认。
其余常规检查项目则不必确认。
项目
内容
方法
鉴别
(1)
中间精密度
化学鉴别
鉴别
(2)
专属性
高效液相色谱法
有关物质
专属性、检测限、耐用性
含量测定
准确度、重复性、中间精密度、专属性、线性、范围、耐用性
3.3确认条件:
3.3.1对照品
(1)硝酸异山梨酯
(2)2-单硝酸异山梨酯(3)单硝酸异山梨酯
3.3.2供试品
单硝酸异山梨酯胶丸批号:
180101
3.3.3仪器
岛津LC-16高效液相色谱仪、岛津LC-2030高效液相色谱仪、BP121S电子天平、
AUW220电子天平、XS-205DU电子天平
3.3.4色谱柱
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
3.3.5试剂
所用试剂准备就绪。
甲醇为色谱纯,硫酸亚铁、硫酸及氢氧化钾均为分析纯。
3.4确认内容:
3.4.1鉴别
3.4.1.1检查方法
取本品内容物适量(约相当于单硝酸异山梨酯10mg),加新配制的5%硫酸亚铁溶液1.5ml与1mol/L硫酸溶液1滴,摇匀,加2mol/L氢氧化钾溶液1ml。
3.4.1.2可接受标准:
由不同分析人员分别对同一样品独立进行测定,均生成棕褐色沉淀。
3.4.2鉴别2
3.4.2.1检查方法
在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
3.4.2.2专属性
具体见含量测定专属性。
3.4.3有关物质
3.4.3.1检查方法
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;
以甲醇-水(25:
75)为流动相;
检测波长为210nm。
供试品溶液和对照品溶液的制备:
精密称取含量测定项下混匀的内容物适量(约相当于单硝酸异山梨酯25mg),置25ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液;
精密量取上述供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
另取硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品各适量,分别加流动相制成每1ml中含5μg的溶液作为对照品溶液①、②。
照含量测定项下的色谱条件,取对照溶液、对照品溶液①、②与供试品溶液各20μl分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
供试品溶液色谱图中如有硝酸异山梨酯和2-单硝酸异山梨酯杂质峰,其各自的峰面积,均不得大于对照品溶液①、②的主峰面积(0.5%)。
3.4.3.2专属性
(1)供试品溶液的制备:
精密称取含量测定项下混匀的内容物适量(约相当于单硝酸异山梨酯25mg),置25ml量瓶中,因该厂家的原料中未检出硝酸异山梨酯杂质峰,为确保硝酸异山梨酯的检出,再另加3.4.3.2(3)项下的对照品溶液②0.5ml置上述量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
(2)对照溶液的制备:
精密量取3.4.3.2
(1)项下供试品溶液1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
(3)对照品溶液的制备:
精密称取硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品约10mg,分别置100ml量瓶中加流动相溶解定容,作为对照品储备溶液①、②;
再分别精密量取上述储备溶液5ml分别置100ml量瓶中,加流动相分别制成每1ml中含5μg的溶液作为对照品溶液①、②。
(4)混合溶液的配制:
分别取3.4.3.2
(1)项下供试品溶液与3.4.3.2(3)项下对照品溶液①、②各5ml,混合均匀。
(5)空白辅料溶液的制备:
称取聚乙二醇40018g与甘油2g,混合均匀作为空白辅料,精密称取空白辅料约0.25g,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为空白辅料溶液。
(6)检测方法:
取溶剂(即流动相)、空白辅料溶液、供试品溶液、对照溶液与对照品溶液①、②及混合溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
(7)标准规定:
溶剂及空白辅料溶液在硝酸异山梨酯、2-单硝酸异山梨酯及单硝酸异山梨酯相对应的保留时间处应无峰检出。
供试品溶液色谱图中如有硝酸异山梨酯及2-单硝酸异山梨酯峰检出,其保留时间应与对照品溶液中的保留时间一致。
混合溶液色谱图中,单硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯峰及硝酸异山梨酯峰的分离度应不小于1.5。
3.4.3.3检测限
方法:
将3.4.3.2(3)项下的对照品溶液①、②及3.4.3.2
(2)项下的对照溶液逐级稀释,记录当信噪比约为3:
1时的浓度。
3.4.3.4耐用性:
(1)不同仪器:
用不同的高效液相色谱仪及色谱柱对同一批产品进行检验,相对偏差不得过20%。
(2)流动相组成:
调整流动相比例对同一批产品进行检验,相对偏差不得过20%。
(3)柱温:
调整柱温对同一批产品进行检验,相对偏差不得过20%。
(4)流速:
调整流速对同一批产品进行检验,相对偏差不得过20%。
3.4.4含量测定
3.4.4.1检查方法
照高效液相色谱法测定
(1)色谱条件与系统适应性试验:
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,甲醇-水(25:
检测波长为210nm,理论板数按单硝酸异山梨酯峰计应不低于3000,单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯的分离度应符合要求。
与硝酸异山梨酯峰的分离度应不小于6.0。
(2)测定法:
取本品20粒,精密称定,取内容物混合均匀,胶丸壳用无水乙醇洗净,晾干,精密称定胶丸壳重量,求出平均装量。
精密称取混匀的内容物适量(约相当于单硝酸异山梨酯10mg),置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;
另取单硝酸异山梨酯对照品适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,作为对照品溶液。
取供试品溶液与对照品溶液各20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;
按外标法以峰面积计算,即得。
3.4.4.2专属性
(1)对照品溶液的配制:
取的单硝酸异山梨酯对照品适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,作为对照品溶液。
(2)供试品溶液的配制:
精密称取混匀的内容物适量(约相当于单硝酸异山梨酯10mg),置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
(3)系统适用性试验溶液制备:
取单硝酸异山梨酯对照品约10mg,精密称定,置100ml量瓶中,再分别精密量取3.4.3.2(4)项下对照品储备溶液①、②各5ml置上述量瓶中加流动相稀释至刻度作为系统性试验溶液。
(4)空白辅料溶液的制备:
(5)测定方法
分别量取溶剂(流动相)、空白辅料溶液、对照品溶液、供试品溶液、系统适用性试验溶液各20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。
(6)标准规定
理论板数按单硝酸异山梨酯峰计应不低于3000,单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯的分离度应大于1.5。
供试品溶液色谱图中单硝酸异山梨酯峰的保留时间应于对照品溶液中的保留时间一致,溶剂峰及空白辅料峰对含量测定无干扰。
3.4.4.3准确度
(1)空白辅料的制备:
称取聚乙二醇40018g与甘油2g,混合均匀作为空白辅料。
(2)精密度实验用溶液的制备:
精密称取空白辅料9份,各约0.50g至200ml容量瓶中,分别向其中加入单硝酸异山梨酯对照品16mg、20mg、24mg各3份,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为精密度实验用溶液。
(3)对照品溶液的制备:
取单硝酸异山梨酯对照品适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,作为对照品溶液。
(4)测试方法:
将上述9份溶液与对照品溶液各20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;
按外标法以峰面积计算9份溶液的对照品的加入量,将计算所得的对照品加入量与实际称量数相比,即得对照品的加样回收率。
(5)标准规定:
回收率应在98%-101%之间。
3.4.4.4重复性
取同一浓度(相当于100%浓度水平)的供试品,用至少测定6份样品的结果进行评价,测定结果的RSD应不得过1.5%。
3.4.4.5中间精密度
(1)不同检验人员
由2名不同检验人员对同一产品在同一日期分别独立测定,测定结果的相对偏差不得过2.0%。
(2)不同测定日期
由同一检验人员在不同日期对同一产品进行测定,测定结果的相对偏差不得过2.0%。
(3)不同检验仪器
由同一检验人员使用不同检验仪器对同一产品进行测定,测定结果的相对偏差不得过2.0%。
3.4.4.6线性
(1)对照品溶液贮备的制备:
精密取单硝酸异山梨酯对照品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,即得0.5mg/ml的对照品贮备溶液。
(2)方法:
分别精密量取
(1)项下的对照品溶液2.5ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml、7.5ml置25ml容量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,即得浓度约为0.05-0.15mg/ml的溶液。
分别精密量取上述溶液各20µ
l注入液相色谱仪,以对照品溶液峰面积与浓度进行线性回归。
(3)标准规定:
r应大于0.99。
3.4.4.7范围
按照3.4.4.1项下的方法,分别制备70%-130%浓度的供试品溶液,即0.07mg/ml与0.13mg/ml的供试品溶液进行测定,测得结果的RSD应不大于1.5%。
3.4.4.8耐用性
(1)供试品溶液稳定性:
按3.4.4.1项下配制供试品溶液,于6h、12h、18h、24h、36h、48h进样,计算峰面积的RSD,要求不得过2.0%。
(2)调整流动相组成:
调整流动相比例甲醇:
水(20:
80、25:
75、30:
70)按3.4.4.1项下的方法测定供试品含量,要求RSD不得过2.0%。
(3)改变色谱柱:
使用不同编号的色谱柱,按3.4.4.1项下的方法测定供试品含量,要求RSD不得过2.0%。
(4)调整柱温:
调整柱温(25℃、30℃、40℃)按3.4.4.1项下的方法测定供试品含量,要求RSD不得过2.0%。
(5)调整流速:
调整流速(0.8ml/min、1.0ml/min、1.2ml/min)按3.4.4.1项下的方法测定供试品含量,要求RSD不得过2.0%。
3.5确认结论:
通过研究验证,证明现行单硝酸异山梨酯胶丸质量标准符合产品质量控制要求,操作人员技能熟练,能过保证药品质量控制的准确要求,符合国家标准要求。
3、目标任务完成情况
1.主要解决的核心技术与创新点
1.1核心技术:
(1)含量均匀度:
取药品内容物倾入量瓶中,胶丸壳用流动相少量分次洗净,洗液并入量瓶中,用流动相稀释至刻度,作为供试品溶液。
照含量测定项下方法测定。
(2)硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯:
称取含量测定项下内容物适量,加流动相稀释,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
另取硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品适量,加流动相分别制成每1ml中含5μg的溶液作为对照品溶液⑴、⑵。
照含量测定项下的色谱条件,进行检测。
(3)取药品内容物,胶丸壳用无水乙醇洗净,晾干,称定胶丸壳重量,求出平均装量。
称取内容物适量置量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;
另取减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,作为对照品溶液。
取供试品溶液与对照品溶液注入液相色谱仪,记录色谱图。
1.2创新点:
操作方法简单法,可重复性较强,能够有效把控药品质量。
2.技术指标
(1)性状:
本品为胶丸,内含无色的澄明液体。
(2)鉴别:
①应呈正反应;
②液相色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
(3)含量均匀度:
A+2.2S≤15.0
(4)硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯:
均不得大于对照品溶液的主峰面积(0.5%)。
(5)含量测定:
应为标示量的90.0~110.0%。
3.取得的阶段性成果
3.1、本项目于2017年06月开始研发,整个研发过程进展顺利,研发人员针对药品质量问题提供了解决方案,并进行试验,效果良好。
3.2、该项目在我公司的生产经营中已广泛应用,提高了我公司的药品质量,为我公司带来较高的经济效益。
四、验收意见
2018年07月01日,公司主持召开了由王珏承担完成的单硝酸异山梨酯胶丸质量标准药学研究项目验收会。
验收委员会成员听取了项目执行情况的汇报,对验收资料进行了审查。
经过质询和认真讨论经,形成验收意见如下:
1、提供的资料齐全,数据翔实可靠,符合验收要求。
2、该项目通过对单硝酸异山梨酯胶丸的内控质量研究,获得药品检验标准的依据。
3、项目投资预算总额为25万元,实际完成投资22万元,经费的管理和使用合理。
验收委员会一致认为,该项目达到了项目合同指标要求,同意通过验收。
验收委员会组长:
年月日
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