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密固达
密固达
制造商:
诺华(Novartis)
成份:
唑来膦酸Zoledronicacid
适应症:
用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。
用法用量:
对于骨质疏松症的治疗,推荐剂量为1次静脉滴注5mg,每年1次。
目前尚无足够证据支持可连续用药3年以上。
本品通过输液管以恒定速度滴注。
滴注时间不得少于15分钟。
本品给药前患者必须进行适当的补水,特别是同时接受利尿剂治疗的患者。
对于骨质疏松症女性患者,若饮食摄入量不足,有必要适当补充钙剂和维生素D。
药物过量:
目前没有关于本品过量的报道。
如果发生药物过量导致明显的低血钙症状,采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行治疗可以逆转药物过量。
禁忌:
对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者;低钙血症患者(参见【注意事项】);妊娠和哺乳期妇女(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)禁用。
注意事项
概况:
本品给药至少15分钟以上。
由于缺乏充分临床使用数据,严重肾功能不全患者(肌酐清除率小于35mL/min)不可使用。
在给予本品前,应对患者的血清肌酐水平进行评估。
给药前必须对患者进行适当的补水,对于老年患者和接受利尿剂治疗的患者尤为重要。
在给予本品治疗前,患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D(参见【禁忌】)。
对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗(例如,甲状旁腺贮备降低;肠内钙吸收不良)。
医生应当对该类病人进行临床检测。
肾功能损害:
已观察到患者接受本品治疗后可出现肾功能损害(见【药物不良反应】,上市后自发报告),特别是有已知肾功能损害或存在其他危险因素(包括高龄患者,同时使用肾毒性药物或使用利尿剂(见【药物相互作用】),或者使用本品后脱水的患者。
肾功能损害在本品单剂给药后即可被观察到。
在有潜在肾功能损害或存在以上所述危险因素的患者中罕见发生过需要透析的或无法挽救的肾功能衰竭。
应考虑采用以下预防措施将肾脏不良反应的风险减至最低:
-由于本品对严重肾功能损害患者(肌酐清除率<35mL/min)的临床安全性数据有限,本品不建议用于此类患者(见【药代动力学】)。
-当伴随使用其他可引起肾功能损害的药物(见【药物相互作用】)时,须慎用本品。
-在每次使用本品之前应检测血肌酐清除率((如:
Cockcroft-Gault氏法)。
血肌酐短暂升高在有肾功能损害的患者中可能加重;对这些有风险的患者,应考虑给药期间监测血肌酐。
-患者(特别是高龄或接受利尿治疗的患者),在使用本品之前应适当的补水。
本品单次给药剂量不应超过5mg,输液时间不能少于15分钟(见【用法用量】)。
肝功能不全患者:
无需调整剂量(参见【药代动力学】)。
补充钙和维生素D:
治疗骨质疏松:
对于日常钙剂以及维生素D摄入不足的骨质疏松女性,进行适量补充非常重要。
治疗Paget's病:
骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。
由于唑来膦酸快速对骨转换起效,因此在本品给药后可能会发生短暂的,有时是有症状的低血钙,通常在给药后最初10天内最明显(参见【不良反应】)。
建议本品给药同时给予足够的维生素D补充剂。
另外,强烈建议变形性骨炎患者接受本品治疗后至少10天内,接受足量的钙补充剂,保证每日2次至少500mg元素钙。
应告知患者低血钙症状,并对危险患者给予足够的临床监护。
骨骼肌疼痛:
对使用双膦酸盐(含本品)的患者,严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。
颌骨坏死:
颌骨骨坏死主要出现在双膦酸盐治疗的肿瘤患者(含本品)。
这些患者中许多人也同时接受了化疗和皮质激素治疗。
大多数患者出现颌骨骨坏死显示与牙科的一些手术有关,比如拔牙。
很多患者有局部感染的症状,包括骨髓炎。
对伴有危险因素(如肿瘤、化疗、放疗、皮质激素治疗、口腔卫生状况差)的患者使用双膦酸盐进行治疗前,应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。
在治疗中,这些患者应尽量避免进行牙科手术。
在用双膦酸盐治疗时发现有颌骨骨坏死病人,牙科手术可能会加剧该病。
如果患者需要进行牙科手术,目前尚无数据表明中止双膦酸盐治疗会减少颌骨骨坏死的风险。
临床医生应对每个病人基于各自的利益/风险评估进行临床判断。
本品与用于肿瘤患者的择泰(唑来膦酸)具有相同的活性成份,如果患者已使用了择泰,请勿使用本品。
目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。
配伍禁忌:
本品不能与其他钙制剂或其他二价离子注射剂同时使用。
使用说明:
本品不能与任何其他药物混合或静脉给药,必须通过单独的输液管按照恒量恒速输注。
本品如果经过冷藏,请放置室温后使用。
必须保证输注前的准备过程是无菌操作。
请单独使用本品。
任何未用完的溶液必须丢弃。
仅有澄清的,无颗粒及无色的溶液才可以使用。
儿童用药由于缺少安全性和有效性数据,不建议在儿童和18周岁以下青少年中使用本品。
老年患者用药老年患者(≥65岁)与年轻人具有相似的生物利用度、药物分布和清除,因此无需调整给药剂量。
然而,由于高龄患者更常见肾功能减弱,因此对高龄患者肾功能检测应予以特殊注意。
孕妇及哺乳期妇女用药没有孕妇使用唑来膦酸的充分临床资料。
动物研究提示:
本品存在生殖毒性。
对人类潜在的危险还不明确。
本品禁用于怀孕和哺乳期妇女(参见【禁忌】)。
治疗男性及绝经后妇女骨质疏松症,预防髋部脆性骨折后再发骨折,预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症,变形性骨炎:
治疗男性与绝经后妇女骨质疏松症,预防髋部脆性骨折后再发骨折,预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症,变形性骨炎的研究证实,本品与安慰剂或阳性对照药相比,严重不良事件的总发生率无显著差异,大多数不良事件为轻到中度。
本品在上述研究中的给药方法为1年1次。
与静脉使用双膦酸盐一样,本品最常见的用药后症状包括(治疗绝经后妇女骨质疏松症的研究中的发生率):
发热(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感样症状(7.8%)、关节痛(6.8%)、头痛(6.5%),绝大多数出现于用药后3天内。
这些症状绝大多数为轻到中度,并在出现不良事件后3天内缓解。
之后再使用本品时,这些症状的发生率显著下降。
如有需要,可在给药后短时间内服用对乙酰氨基酚或布洛芬,可以使本品给药后前3天内出现的用药后症状的发生率降低约50%。
按照MedDRA系统器官分类对临床试验中的药物不良反应列表如下表。
这些怀疑与本品相关的不良反应(由研究者评价)发生率来自于支持下述适应症的临床研究综合数据:
治疗男性和绝经后妇女骨质疏松、预防髋部脆性骨折后再发骨折、治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松和Paget's病。
在每一个系统器官分类中,药物不良反应以发生频率排列,最常见者列为首位。
此外,每一项药物不良反应发生频率通过CIOMSIII规则评价:
很常见(≥1/10)、常见(≥1/100,<1/10)、不常见(≥1/1000,<1/100)、罕见(≥1/10000,<1/1000)、非常罕见(<1/10000)(包括单发病例报告)。
怀疑与使用本品后有关的药物不良反应
传染及感染不常见:
流行性感冒,鼻咽炎。
血液和淋巴系统疾病不常见:
贫血。
代谢及营养疾病不常见:
厌食症*、食欲降低。
精神疾病不常见:
失眠。
神经系统疾病常见:
头痛、头晕;不常见:
昏睡*、感觉异常、嗜睡、震颤、晕厥。
眼睛疾病不常见:
结膜炎、眼痛;罕见:
眼色素层炎*、巩膜外层炎、虹膜炎。
耳朵和迷路疾病不常见:
眩晕。
血管疾病不常见:
高血压、面部潮红。
呼吸系统、胸腔和纵隔疾病常见:
咳嗽、呼吸困难*。
胃肠道疾病常见:
恶心、呕吐、腹泻;不常见:
消化不良*、上腹痛、腹痛*、胃食管返流、便秘、口干、食管炎*。
皮肤和皮下组织疾病不常见:
皮疹,多汗*,瘙痒、红斑。
肌肉骨骼疾病常见:
肌痛*、关节痛*、骨痛、背痛、肢体疼痛;不常见:
颈痛、骨骼肌强直*、关节肿胀*、肌痉挛、肩痛、胸部骨骼痛*、肌肉骨骼痛、关节僵直*、关节炎、肌无力。
肾脏和尿路疾病不常见:
血肌酐升高、尿频、蛋白尿。
全身性疾病和用药部位病变非常常见:
发热;常见:
流感样症状、寒战、乏力*、无力、疼痛、不适;不常见:
外周性水肿、口渴、急性反应期*、非心血管性胸痛。
*:
单项试验中较常见的不良反应:
非常常见:
肌痛、关节痛、疲劳、疼痛;常见:
昏睡、呼吸困难、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌(肌肉)强直、关节炎、肌性胸痛、关节肿胀、厌食、口渴、急性期反应;不常见:
眼色素层炎。
上述内容未列出单项试验中报告的其他不良反应(由于数据有限,唑来膦酸组与安慰剂组相较发生率较低):
眼部充血,C-反应蛋白增加,低钙血症,味觉障碍,牙痛,胃炎,心悸,注射部位反应。
对绝经后骨质疏松妇女进行的一个为期3年的试验(HorizonPFT)中,所有的房颤不良事件的总发生率本品治疗组中为2.5%(3862位患者中的96位),安慰剂治疗组中为1.9%(3852位患者中的75位)。
本试验中观察到的发生率增加并未出现于其它唑来膦酸临床试验。
接受本品治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比,房颤严重不良事件的发生率分别为1.3%(3852位患者中的51位)和0.6%(3852位患者中的22位)。
房颤发生率的增加机理目前尚不清楚。
在其他唑来膦酸临床试验中没有观察到本次试验中组间房颤不良事件的不一致现象。
该类别药物的不良反应:
肾功能损害:
静脉给予双膦酸盐(含唑来膦酸)会导致肾功能损害(血浆肌酐水平增加)或罕见情况下出现急性肾衰。
已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害,特别是有既往肾功能损害或存在其他危险因素的患者(例如:
高龄患者、接受化疗的肿瘤病人,同时使用对肾功能有害的药物,伴随利尿剂治疗,严重脱水等)尤为严重,多数出现肾功能不良反应患者的治疗剂量为每3-4周4mg,但是也有患者在单次唑来膦酸给药后出现。
在HORIZON-PFT试验中,治疗3年后,对于肌酐清除率改变(每年给药前测量)以及肾损伤和肾衰竭的发生率,本药组和安慰剂组之间相当。
本药组与安慰剂组血浆肌酐水平在给药后10天内一过性升高分别为1.8%和0.8%。
在预防男性及女性髋部骨折后再发骨折,治疗男性骨质疏松症,预防糖皮质激素引起的骨质疏松症的试验中,超过3年的治疗时间,肌酐清除率改变(每年给药前测量)以及肾损伤和肾衰竭的发生率,本药组、安慰剂组和对照组之间相当。
实验室研究结果:
在HORIZON-PFT试验中,本药组约0.2%患者出现给药后血钙水平降低(低于1.87mmol/L)。
临床未观察到血钙降低的症状。
在HORIZON-RFT试验中,接受本品治疗的患者没有出现血清钙水平低于1.87mmol/L。
在Paget's病研究中,约有1%的患者会出现低血钙症状。
局部反应:
在HORIZON-PFT试验中,0.7%的患者在给予唑来膦酸时,在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。
在HORIZON-PFT试验中,唑来膦酸组与安慰剂组不良事件发生率相当。
颌骨坏死:
有关骨坏死(主要是颌)最早的报道出现在癌症患者接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗中(不常见)。
一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染,大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。
多种危险因素都可导致颌骨坏死,包括癌症诊断及治疗(化疗,放疗,皮质类固醇),以及并存的其他病理状态/疾病,例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。
虽然并无直接的因果关系,但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术(见【注意事项】)。
在HORIZON-PFT试验中,共7736名患者入组,本药治疗组出现1例颌骨坏死,安慰剂组1例。
2例患者均已治愈。
在HORIZON-RFT试验中没有颌骨坏死的报告。
上市后经验:
以下是唑来膦酸批准上市后的不良反应报导。
由于这些报导基于不确定的人数及受一些混淆因素的影响,因此不可能准确地评价其频率或建立起与药物暴露量相关的原因。
包含支气管狭窄、荨麻疹及血管性水肿在内的过敏性反应罕见报导,过敏性反应/休克非常罕见报导。
罕见肾功能损害病例(包括需要透析或无法挽回的肾功能衰竭),且主要见于那些已存在肾功能损害或其他危险因素(例如高龄、伴随使用肾毒性药物、伴随利尿剂治疗、或给药后脱水)的患者。
下列不良反应事件非常罕见报导:
继发于给药后症状(例如发热、呕吐和腹泻)的脱水;具有危险因素患者的低血压;颌骨坏死;巩膜炎和眼眶炎症。
药物相互作用目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。
唑来膦酸不是被系统性代谢的,体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系(参见【药代动力学】)。
唑来膦酸血浆蛋白结合率不高(大约43-55%),因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。
唑来膦酸经肾脏排泄。
能够影响肾功能的药物:
当本品与显著影响肾功能的药物(例如,氨基糖甙类或可导致脱水的利尿剂)合用时应谨慎。
主要由肾脏排泄的药物:
在有肾功能损害的患者中,主要由肾脏排泄的伴随用药的系统暴露量可能升高。
查看密固达[Aclasta]详细药物相互作用信息
FDA妊娠分级
D级:
有明确证据显示,药物对人类胎儿有危害性,但尽管如此,孕妇用药后绝对有益(例如用该药物来挽救孕妇的生命,或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病)。
贮藏/有效期30°C以下保存。
有效期36个月。
开盖后:
2-8°C保存24小时。
本品不含防腐剂,从微生物污染方面考虑,开盖后药品应立刻使用。
如果没有及时使用,使用人应在用前确保存储时间和保存条件的前提下使用本品,正常情况下,2-8°C条件保存不超过24小时。
性状唑来膦酸的化学名称:
1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1,1-双磷酸一水化物,分子式:
C5H10N2O7P2·H2O,分子量:
290.11。
辅料:
枸橼酸钠、甘露醇、注射用水。
性状:
本品为无色的澄明液体。
药理作用:
唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物,主要作用于人体骨骼,通过对破骨细胞的抑制,从而抑制骨吸收。
双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力,可以选择性的作用于骨骼。
唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中,并像其他双膦酸化合物一样,优先聚集于高骨转化部位。
唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中法尼基焦磷酸合成酶,但并不排除还存在其他作用机制。
雌激素缺乏的动物的长期试验表明,在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍的范围,唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收,增加骨密度。
研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。
在给药剂量相当于人体剂量的0.8-8倍时,与未切除卵巢动物(对照组)相比,唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。
组织形态分析显示:
骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。
给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。
在治疗动物中没有发现矿化不良、异常的类骨质堆积和编织骨生成。
【临床试验】
绝经后骨质疏松症:
在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中,年龄在65-89岁之间,股骨颈BMDT评分≤-1.5,且目前至少伴有2处轻度或1处中度椎体骨折,或股骨颈BMDT评分≤-2.5,目前伴或不伴椎体骨折证据的7736名女性患者入选试验,连续3年每年给予1次5mg本药。
所有患者每日补充1000-1500mg元素钙加400-1200IU维生素D。
第1层患者(本药组3045名,安慰剂组3039名)不得接受其他骨质疏松症药物治疗;第II层患者(本药组830名,安慰剂组822名)可以接受除双膦酸盐以外的其他骨质疏松症治疗。
2个主要疗效变量为:
第1层患者3年后伴形态学异常的椎体骨折的发生率,以及整个受试人群在3年的中位治疗期内髋骨骨折的发生率。
在第1层患者中,5561名为可评价患者,可接受椎体形态骨折的评价。
3年内,本药显著降低了1次或多次新发椎体骨折的风险,本药组的骨折事件发生率为3.9%,而安慰剂组为12.8%(p<0.0001,RR=0.30[CI0.24,0.38])。
整个受试人群中,本药组髋部骨折的发生率为1.45%,而安慰剂组为2.5%(p=0.0032)。
第I层患者风险降低40%,第II层患者风险降低42%。
治疗期间,本药组和安慰剂组临床骨折的发生率分别为8.4%和12.9%(p<0.0001),临床椎体骨折的发生率分别为0.6%和2.6%(p<0.0001),周围骨折的发生率分别为7.9%和10.7%(p<0.001)。
所有时间点下(6,12,24和36个月),本药相对于安慰剂显著增加了腰椎、髋骨和桡骨远端的BMD。
与安慰剂相比,3年的本药治疗使腰椎、全髋、股骨颈和桡骨远端的BMD分别增加了6.9%、6.0%、5.0%和3.2%。
在本试验的亚组患者中进行了组织形态分析(n=89)。
本药组的结果明显优于安慰剂组。
3年后,本药组患者身高下降的程度低于安慰剂组(4.2mm对6.7mm,p<0.0001)。
与安慰剂相比,本药减少了因后背痛和骨折而活动受限的天数以及卧床休息的天数(所有p<0.01)。
变形性骨炎:
经X光片检查确诊,在30岁以上的轻度和中度的变形性骨炎患者(基线平均血清碱性磷酸酯酶水平是年龄正常值上限的2.6-3倍)中进行本品的研究。
两项为期6个月的临床对照试验比较了每日口服利塞膦酸钠30mg两个月与单剂滴注唑来膦酸5mg的疗效。
治疗有效定义为血清碱性磷酸酯酶(SAP)恢复正常或是在6个月试验期结束时SAP超出量与基线水平相比至少下降75%。
SAP超出量是指测定水平与正常中位值的差值。
上述两项试验中,通过测定骨形成的生物化学标记物(SAP,血清I型胶原蛋白氨基末端肽(PINP))和骨吸收的生物化学标记物(血清CTx1(I型胶原蛋白交联羧基末端肽)和尿α-CTx)的方法,证实本品比利塞膦酸钠疗效更好,显效较快。
综合两项试验数据显示:
2个月后,唑来膦酸注射液显示出显著优于利塞膦酸钠的治疗效果,176例病人中有158例达到治疗显效标准(90%),SAP正常化率为63%(111/176),而利塞膦酸钠治疗组分别为47%(81/171)和26%(45/171),p值均<0.001。
6个月后,唑来膦酸注射液组的176例病人中有169例达到治疗显效标准(96%),有89%(156/176)的患者SAP水平恢复正常,而利塞膦酸钠组的171例患者仅有127例(74%)达到治疗显效标准,只有58%(99/171)的病人恢复正常(两项指标,P<0.001)。
综合研究结果,与基线值相比应用唑来膦酸注射液和利塞膦酸钠6个月后疼痛程度和疼痛评分有相同程度的下降。
亚组治疗显效结果见下表。
点击图标参阅图表
治疗有效是指SAP恢复正常或SAP超出量与基线水平比较至少下降75%。
N=测定基线值以及基线后至少测定1次SAP值患者的数量。
n=治疗有效患者的数量。
为期6个月的核心研究结束时被归为达到治疗效果的患者进入扩展随访试验。
共有143例使用唑来膦酸治疗的患者和107例使用利塞膦酸钠治疗的患者进入该项扩展性观察研究。
从给药开始之后平均为期18个月的研究数据显示:
使用唑来膦酸治疗的患者中有141例维持了治疗效果,而用利塞膦酸钠治疗的患者中仅有71例可维持治疗效果。
7例给予5mg唑来膦酸治疗6个月的Paget's病患者,骨组织活检结果显示骨骼正常,无骨组织重建和钙化损伤。
这一结论与骨生物化学指标显示的骨转换率正常的结果一致。
毒理研究遗传毒性:
试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。
生殖毒性:
采用皮下给药方式,对两种动物进行致畸研究。
当给药剂量≥0.2mg/kg时,唑来膦酸对大鼠产生致畸作用,主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。
给予低剂量唑来膦酸(0.01mg/kg体重)的大鼠会出现难产。
虽然给药剂量达到0.1mg/kg时,家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性,但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。
致癌性:
致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。
药代动力学吸收:
在开始输注唑来膦酸后,活性成份的血浆浓度迅速上升,在输液结束时达到峰值。
分布:
在最初24小时,给药剂量的39±16%以原形形式出现在尿中,而剩余药物主要与骨骼组织结合。
活性成份非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中,并经肾脏消除。
仅约43-55%的唑来膦酸与血浆蛋白结合,并且蛋白结合率与浓度无关。
代谢:
唑来膦酸不能被人体代谢。
机体总清除率为5.04±2.5L/h,与剂量无关,并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。
清除:
唑来膦酸经肾脏以原形排泄。
静脉内给予唑来膦酸经三相过程消除:
从全身循环中迅速的二相消除,半衰期t1/2α=0.24小时和t1/2β=1.87小时,随后出现一个很长的清除期,最终清除半衰期是146小时。
在每28天多次给药后,血浆中未发现药物活性成份蓄积。
特殊人群:
唑来膦酸肾脏清除与肌酐清除具相关性,在一项有64例病人进行的试验中,患者唑来膦酸清除率的均值为84±29mL/min(范围由22-143mL/min),为肌酐清除率的75±33%。
对比肾功能正常病人,轻中度肾功能损伤患者0-24小时的AUC值有所增加,大约增加30-40%,但多剂量给药不产生药物蓄积作用。
这表明:
轻度(Clcr=50-80mL/min)和中度(Clcr=30-50mL/min)肾功能损伤患者在使用唑来膦酸时无需调整给药剂量。
由于严重肾功能损伤患者(肌酐清除率小于35mL/min)的临床安全性数据有限,对这类人群目前还没有给出唑来膦酸的推荐剂量。
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