流行病学正文部分第6版第6章1实验流行病学文档格式.docx

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临床试验方法的完善，主要归功于流行病学学者。

1938年，美国耶鲁大学的Paul教授第一次提出了“临床流行病学”这个术语，提议应把流行病学的思维应用到临床实践和研究中去。

BradfordHill在1951年发表了题为“Theclinicaltrials”的论文，较系统地论述了临床试验的设计和分析问题。

1962年，他出版了第一部有关临床试验的著作《Statisticalmethodsinclinicalandpreventivemedicine》。

此后，经过很多学者如Fletcher、Feinstein、Morris、Holland、Rose、Sackett、Gordis和Weiss等的努力，流行病学方法与临床实践和研究的结合越来越紧密，并形成了临床流行病学这一流行病学的分支指导临床试验等临床科研。

目前，临床试验已经成为实验流行病学的一个重要的类别。

三、基本特点

在实验流行病学研究中，研究对象被分为两组或多组，分别接受不同的干预（处理或对照）措施，随访观察一段时间，然后比较各组的某（些）结局（outcome）或效应（effect）（见图6-1）。

因此，实验流行病学研究具有以下基本特点：

1.属于前瞻性研究实验流行病学必须是干预在前，效应在后，所以是前瞻性研究。

2.随机分组严格的实验流行病学研究应采用随机方法把研究对象分配到实验组或对照组，以控制研究中的偏倚和混杂。

如果条件受限不能采用随机分组方法，实验组和对照组的基本特征应该均衡可比。

3.具有均衡可比的对照组实验流行病学研究中的对象均来自同一总体的样本人群，其基本特征、自然暴露因素和预后因素应相似，这点与观察性研究不同。

在一些研究中，因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组，这种研究称为“类实验”或“准实验”（quasi-experiment）。

4.有干预措施这是与观察性研究的一个根本的不同点。

由于实验流行病学研究的干预措施是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象，因此实验流行病学研究容易产生医学伦理学问题。

图6-1实验流行病学研究原理示意图

四、主要类型

关于实验流行病学研究的类型，尚没有统一的分类方法。

一般地，根据不同的研究目的和研究对象等，可把流行病学实验研究分为临床试验、现场试验和社区试验三类。

也有人仅分为临床试验和社区试验两类，前者指以个体为干预单位的试验，后者指以群组为干预单位的试验；

有人则分为临床试验和现场试验，前者指以病人为研究对象的试验，后者指对一般人群开展的试验。

（一）临床试验（clinicaltrial）

临床试验是以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药物或治疗方法的效果。

（二）现场试验（fieldtrial）

现场试验是在实地环境下进行、以自然人群作为研究对象的实验研究。

常用于评价疾病预防措施的效果，例如评价疫苗预防传染病的效果。

临床试验和现场试验的干预单位都是个体，即干预措施是具体分配到每个个体的。

（三）社区试验（communitytrial）

也有人称为社区干预项目（communityinterventionprogram,CIP），是以社区人群整体作为干预单位的实验研究，常用于评价某种预防措施的效果。

如评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果，将碘统一加入到当地食盐中，使整个研究地区的人群食用，而不是分别给予每一个体。

如果某种疾病的危险因素分布广泛，不易确定高危人群时，须采用社区试验，例如评价戒烟对降低心血管病发病率和死亡率的效果。

社区试验难以贯彻随机分组的原则，因此常属于类试验。

有时干预的对象不是整个社区而是比较小的群组，例如饮食的干预可能以家庭或家族为单位，环境的干预可能以办公室、工厂或居民楼等为单位，这种试验称为群组试验（clustergrouptrial）。

第二节研究设计与实施

在开展实验流行病学研究前要制定研究计划。

研究计划不仅是实验研究中指导研究实施和分析的指南，也是提交医学伦理委员会说明试验合理性的文书。

实验流行病学的研究计划包括研究目的、研究设计方案、实施步骤和分析方法。

本节重点叙述设计和实施的基本内容。

一、明确研究目的

首先应说明研究的背景和实验研究的目的。

例如，研究能解决什么临床或健康问题？

依据是什么？

研究是为了评价某项预防或治疗措施的效果，还是验证病因？

阐明研究背景是为了指出研究的科学意义，而明确研究目的是决定采用何种具体方法解决问题的重要前提。

二、确定研究类型和设计类型

根据研究目的、研究的实际条件等，选择合适的研究类型和设计类型。

例如，如果为了评价某药物治疗疾病的效果，可采用临床试验；

为了评价某疫苗预防疾病的效果，可采用现场试验；

如为了评价饮水加氟预防龋齿的效果，须在当地社区给水中加入氟，不可能直接规定每人具体如何饮用多少含氟水，因此应采用社区试验。

确定了研究类型后，进一步选择设计类型，如是平行设计的随机对照试验还是序贯设计试验等。

三、选择实验现场

根据研究目的选择实验现场。

例如，如要评价临床疗法的疗效，可以选择医院作为研究现场；

评价职业暴露的预防措施，选择工厂为研究现场；

评价心血管病预防策略，选择一定数量的社区为现场，等等。

选择实验现场通常还应考虑以下几个方面因素：

1.实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量；

2.实验研究的预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率，以期在实验结束时，能有足够的结局事件（如发病人数）达到有效的统计分析；

3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区；

4.实验地区有较好的医疗卫生条件，医疗机构及诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善等；

5.实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。

四、选择研究对象

根据研究目的确定目标人群，并进一步选择研究人群，即研究对象。

选择研究对象时应制订出严格的入选标准（inclusioncriteria）和排除的标准（exclusioncriteria），以避免某些因素影响研究的真实效应或存在医学伦理问题。

例如，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者，以及不符合标准的研究对象，均应排除。

但要注意，被排除的研究对象愈多，结果外推的面愈小。

选择研究对象的主要原则有以下几点：

1.选择对干预措施有效的人群。

如对某疫苗预防某疾病的效果进行评价，应选择某病的易感人群为研究对象，要防止将患者或非易感者选入。

2.要注意研究对象的代表性，即样本应具备总体的基本特征，如性别、年龄、种族等特征要与总体一致。

3.选择预期结局事件发生率较高的人群。

如评价疫苗预防传染病的效果，应选择在相应传染病高发区人群中进行。

4.容易随访的人群。

例如可选择有组织的人群、离实验中心不太远的人群，等等。

5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群。

例如在碘缺乏地区开展碘盐预防地方性碘缺乏病的实验研究，对该地区的人群有利。

要充分估计干预措施可能产生的不良反应，若干预措施对其有害，一定不能选作研究对象。

例如，在新药临床试验时，往往将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。

有些药物对某类人可能会产生严重不良反应，这些人也应予排除。

6.选择依从性好、乐于接受并坚持试验的人群。

所谓依从性（compliance）是指研究对象能服从实验设计安排并能密切配合到底。

为了防止和减少不依从者的出现，对研究对象要进行宣传教育，讲清实验目的、意义和依从性的重要性；

要注意设计的合理性，实验期限不宜过长；

要简化干预措施等，以便取得研究对象的支持与合作。

五、确定干预措施

研究计划中应列出具体干预措施，如在评价药物治疗效果的临床试验计划中，须说明药物的名称、来源、剂型、剂量、用法，等等。

须说明措施的实施方法，实施应该有统一的标准。

六、确定样本量

根据不同的设计要求，确定合适的样本量。

样本量过小，抽样误差较大，不易获得正确的结论；

样本量过大，不仅造成人力、物力和时间的浪费，可能还会增加偏倚的机会。

在实际工作中，因研究对象难免有一定的失访和不依从，一般可在估算的样本量的基础上适当增加10%～20%。

（一）影响样本量大小的主要因素

1.结局事件（如疾病）在未干预人群/对照组中的预期发生率发生率越低，需要的样本量越大，反之亦然。

这些数据可以根据以往的研究结果或预试验（pilotstudy）的结果估计。

2.实验组和对照组结局事件比较指标的差异大小差异越小，即干预效果越不明显，所需样本量越大，反之亦然。

3.研究对象分组数量分组数量越多，则所需样本量越大，反之亦然。

4.第I型（

）错误出现的概率，即出现假阳性错误的概率

水平由研究者自行确定，通常将

定为0.05，有时也可定为0.01。

取0.01时，所需的样本量比0.05时大，即要求的显著性水平越高，所需样本量就越大。

5.第II型（

）错误出现的概率，即出现假阴性错误的概率

水平由研究者自行确定，一般常将

定为0.20、0.10或0.05。

1-

称把握度（power），把握度要求越高，则所需样本量就越大。

6.单侧检验或双侧检验双侧检验比单侧检验所需样本量大。

如果只关心实验组的效果是否优于对照组，用单侧检验；

当哪组出现更好效果的可能性均存在，研究者对两者都同等关心，则用双侧检验。

（二）样本量的估计方法

1.非连续变量样本大小的估计：

所谓非连续变量是指计数资料，如发病率、感染率、死亡率、病死率、治愈率等，实验组和对照组之间比较时可按下列公式估算样本大小：

式（6-1）

式中，N为一个组的样本大小，p1为对照组结局事件发生率；

p2为实验组结局事件发生率，

等于

，

为

水平相应的标准正态差，

水平相应的标准正态差。

例如，假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定

水平为0.01，

水平为0.05，则把握度为0.95，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？

p1=40%，p2=20%，

和

可从表6-1查出，双侧检验时

为2.58，

为1.64,

，代入公式：

即每组约需观察184例。

来自标准正态分布面积表，当

、

确定后，可以从表6-1中查得。

表6-1不同

或

水平的

值的标准正态差简表

单侧检验（

*）

双侧检验（

）

0.001

3.09

3.29

0.005

2.58

2.81

0.01

2.33

0.025

1.96

2.24

0.05

1.64

0.1

1.28

0.2

0.84

0.3

0.52

1.04

*双侧检验时

与单侧检验时相同

2.连续变量样本大小的估计：

所谓连续变量是指身高、体重、血压、血脂和胆固醇等计量资料。

如比较样本均数，当两组样本量相等时，可按下列公式估算样本大小：

式（6-2）

式中，

为估计的标准差，

为两组连续变量均值之差，

和N所示意义同上述计数资料的计算公式。

以上公式适用于N≥30时。

例如，假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得血清胆固醇平均基线为215mg/dl，胆固醇的标准差为25mg/dl，本设计为双侧检验，

水平为0.05，

为0.05。

本例

为25，

为15，从表6-1查得

为1.96，

为1.64，代入公式，得样本量：

即每组约需观察72例。

上述方法适用于简单随机分组的以个体为干预单位的实验研究设计。

特殊的研究设计类型，或者是以群组为干预单位的研究，样本量的估算方法有所不同，可参考专门的统计学专著。

七、随机化分组

在实验研究中，随机化是一项极为重要的原则。

通过随机化分组，使每个研究对象都有同等的机会被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，使研究结论更加可靠。

常用的随机化分组的方法有以下三种。

（一）简单随机分组（simplerandomization）

可将研究对象以个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。

简单随机分组的优点是简单易行，随时可用，不需要专门工具，缺点是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号，当研究对象数量大时，工作量相当大，有时甚至难以做到。

另外，当研究对象数量少时，难以达到两组人数数量和特征的均衡。

（二）分层随机分组（stratifiedrandomization）

按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件、病情等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲组（实验组）和乙组（对照组）。

例如，根据实验研究要求将年龄分成三层，即＜30岁、30～49岁、≥50岁，性别分成两层，即男性和女性；

病情分成两层，即轻症和重症，共计分成12层（3×

2×

2）。

分层随机分组可增加处理组间均衡性，提高检验效率。

缺点是在分组前与简单随机分组相同也需要有一个完整的研究对象名单，样本大时工作量大。

（三）整群随机分组（clusterrandomization）

按社区或较大的群组分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。

这种方法实施时比较方便，但必须保证两组资料的可比性。

八、确定对照的方式

在实验研究中，要正确评价干预措施的效应，必须采用严密的、合理的对照设计，由此来控制偏倚，使研究者有可能做出正确评价。

（一）影响实验流行病学研究效应的主要因素

1.不能预知的结局（unpredicableoutcome）有一些人类生物学个体因素可能会从不同的方向影响结局效应，这些因素包括：

①一般人口特征：

年龄、性别、种族等；

②机体的免疫状态；

③机体的遗传因素；

④精神心理状态等。

由于个体自身因素差异的客观存在，往往导致同一种疾病在不同个体中表现出来的疾病特征不一致，也就是疾病的发生、发展和结局的自然史不一致。

不同的研究对象，对干预措施的反应可能也不同，如接受药物预防疟疾的一组人群其效果好，可能与该组人群原自身免疫水平高有关。

2.疾病的自然史不同疾病的发生、发展过程有一定的变化规律，有些疾病有自愈倾向，有些有季节性或周期性波动。

如果没有对照则不能说明问题。

对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与干预措施的真实效果区分开来。

3.霍桑效应（Hawthorneeffect）指正在进行的研究对被研究者的影响（常常是有利的影响）。

被研究者知道研究工作的内容，常常会影响他们的行为。

如某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。

当然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。

4.安慰剂效应（placeboeffect）某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，这种心理效应甚至可以影响到生理效应。

尤其当以主观感觉的变化情况作为干预措施效果的结局指标时，其“效应”中往往包括有安慰剂效应在内。

5.潜在的未知因素的影响人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。

鉴于上述情况，为了避免偏倚，在设置实验组和对照组时，要求除了实验组接受的干预措施外，对照组也应该接受对照措施。

（二）设立对照的方式

1.标准方法对照是实验流行病学研究常用的一种对照方式，是以常规或现行的最好防治疾病的方法作对照。

适用于已知有肯定防治效应的疾病。

2.安慰剂对照安慰剂（placebo）通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。

在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用。

3.自身对照即实验前后以同一人群作对比。

如评价某预防规划实施效果，在实验前需要规定一个足够的观察期限，然后将预防规划实施前后人群的疾病和健康状况进行对比。

4.交叉对照即在实验过程中将研究对象随机分为两组。

在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验。

这样，每个研究对象均兼作实验组和对照组成员，建议减少组间差异的影响。

但这种对照必须有一个前提，即第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响，这在许多实验中难以保证，因此，这种对照的应用受到一定限制。

此外，尚有历史对照、空白对照等，由于这类对照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。

九、盲法的应用

实验流行病学研究信息的真实性往往容易受到研究对象和研究者主观因素的影响，产生信息偏倚。

这种偏倚可产生于设计阶段，也可来自资料收集或分析阶段。

为避免偏倚可采用盲法（blinding,masking），所谓盲法是一种避免知晓研究对象获何种处理的策略。

根据“盲”设置程度的不同，一般可分为单盲（研究中只对研究对象设盲，即研究对象不知道自己是实验组还是对照组）、双盲（研究对象和给予干预或结局评估的研究人员均不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验）、三盲（在双盲基础上对负责资料收集和分析的人员也设盲）。

应用较多的有单盲和双盲。

1.单盲（singleblind）这种盲法的优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，在必要时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；

缺点是避免不了研究者方面带来的主观因素影响。

2.双盲（doubleblind）双盲的优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚；

缺点是方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。

因此，在实验设计阶段就应慎重考虑该方法是否可行，一般地，双盲法不适用于危重病人。

双盲法的实施：

①研究对象盲法随机编码，并随机分配；

②干预措施（如药物）编码分配包装；

③准备应急信件和保存盲底文件；

④实验终止和数据录入后第一次揭盲，分出A、B组；

⑤数据分析和总结完毕后第二次揭盲，了解A、B组哪组为实验组，哪组为对照组。

实验结束前盲底泄露或应急信件拆阅超过20%，双盲试验即告失败。

3.三盲（tripleblind）三盲的优缺点基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但有些研究实际实施起来较困难。

盲法是实验流行病学研究设计的基本原则之一，但盲法不是所有研究都必须采用或都能实行。

例如，如果是比较手术疗法与放射疗法治疗乳腺癌的效果，就不必采用盲法。

与盲法相对应的是非盲法，又称开放试验（opentrial），即研究对象和研究者均知道实验组和对照组的分组情况，试验公开进行。

非盲试验适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预措施以客观的健康或疾病指标为评价效果的观察。

十、确定实验观察期限

根据实验目的、干预时间和效应（结局事件）出现的周期等，规定研究对象开始观察、终止观察的日期。

一般而言，临床试验观察期限较短，现场试验和社区试验观察期限较长；

传染病观察期限较短，慢性病观察期限较长。

如评价疫苗预防某传染病的效果，可从接受干预措施日为开始观察时间，以该传染病的最长潜伏期为最短观察期限，如果为了观察保护时间的长短，可根据实际情况延长观察期限。

对肿瘤、心血管疾病等慢性病的干预效果则须观察较长时间，甚至可长达数十年。

十一、选定结局变量及其测量方法

实验流行病学研究的效应是以结局变量（outcomevariable）来衡量的，如发病、死亡等。

在临床试验中，结局变量也可称为终点（endpoint）。

结局变量包括中间结局变量和主要结局变量。

例如，在一项评价麻疹疫苗预防麻疹的现场试验中，麻疹抗体阳转率和平均滴度属于中间结局变量，麻疹发病率则属于主要结局变量。

结局变量的选择要视研究目的而定，最好能包括中间结局变量