合成工艺批记录.docx
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合成工艺批记录.docx
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合成工艺批记录
MMMMM有限公司
记录标准----生产管理
文件名称:
xxxx生产原始记录
编写:
日期:
审核:
日期:
文件编码:
REC-SC-229-01
批准:
日期:
编订部门:
制造部、质管部
执行日期:
变更记录:
版本:
01版
页数:
共59页
替代:
修订号:
生产批号:
生产日期:
编号:
第1页共59页
xxxx成酰胺反应投料记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认回流反应罐已清洗,状态正常。
□确认搅拌工作正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
配方及投料量
原料名称
批号
工艺要求用量
实际投入量
操作者
复核者
xxxx
10kg
kg
正丁胺
7.5L
L
投料:
在回流反应罐中加入约一半正丁胺,开启搅拌,加入洛伐他汀,再加入余下正丁胺。
开始时间:
时分结束时间:
时分
操作者监督者日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第2页共59页
xxxxx成酰胺反应记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认回流反应罐已清洗,状态正常。
□确认温度计、压力表工作正常。
□确认热水、冷却水供应正常。
检查者:
复核者:
日期:
回流反应:
开启反应罐夹套热水加热反应物,同时开启冷凝器冷却水循环系统,保持75~80℃的温度回流反应3~4小时;反应2小时后,每隔半小时进行一次TLC检测。
TLC检测合格后,关闭蒸汽,停止反应。
反应体系温度记录
时间
温度
记录者
TLC检测记录
时间
结果
记录者
(注:
结果一栏中,TLC检测合格打“√”,不合格打“×”)
回流开始时间:
日时分回流结束时间:
日时分
操作者:
监督者:
日期:
真空除胺:
降温于温度为60±3℃,真空度为0.09~0.10MPa条件下,在反应罐中减压蒸发2~3小时,去除多余正丁胺,蒸发至无气泡。
实际温度:
℃真空度:
MPa
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
操作者:
监督者:
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第3页共59页
反应罐清洗记录1
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
1、把反应液压送完毕。
1、确认反应液已压送完毕。
□
2、关闭底阀,加入0.1%NaOH溶液30L左右,加热至50~60℃,搅拌15分钟。
2、确认已用0.1%浓度NaOH溶液洗涤
15分钟。
□
3、打开底阀,排净罐内NaOH洗涤液。
3、确认罐内NaOH洗涤液已排净。
□
4、用饮用水冲洗至洗涤液呈中性。
4、确认洗涤液已呈中性。
□
5、打开罐盖,开热水加热干燥罐体内壁
10分钟。
5、确认罐体已干燥完毕。
□
6、质管员检查核对。
6、确认以上操作及清洗结果合格。
□
7、放置“清洁合格证”状态标志。
7、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第4页共59页
xxxx硅烷化反应投料记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认回流反应罐已清洗,干燥,状态正常。
□确认搅拌工作正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
配方及投料量:
原料名称
批号
工艺要求用量
实际投入量
操作者
复核者
中间体A
全量
叔丁基二甲基氯硅烷
12.5kg
kg
咪唑
12.5kg
kg
二甲基甲酰胺(DMF)
25L
L
投料:
将二甲基甲酰胺加入到50L酰胺化反应罐中,搅拌溶解酰胺化物后,抽入100L的在回流反应罐中,抽完后,开启搅拌,再往回流反应罐中加入叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑,通氮气保护。
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
操作者监督者日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第5页共59页
xxxx硅烷化反应记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□反应罐温度计、压力表工作正常。
□确认热水、冷却水供应正常,氮气保护系统工作正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
回流反应:
开启反应罐夹套热水加热反应物,同时开启冷凝器冷却水循环系统,于60±3℃,回流反应4~5小时,全过程通氮气保护。
反应3小时后进行TLC检测,每半小时一次。
反应体系温度记录
时间
温度
记录者
TLC检测记录
时间
结果
记录者
(注:
结果一栏中,TLC检测合格打“√”,不合格打“×”)
回流开始时间:
日时分回流结束时间:
日时分
TLC检测合格后,关闭热水,停止反应。
开启冷却水,将体系冷却至12℃左右,加入1L甲醇终止反应。
冷却后罐内温度℃加入甲醇量L
操作者:
监督者:
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第6页共59页
xxxxx硅烷化萃取浓缩记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认萃取罐工作正常。
□确认旋转蒸发器、、已清洗,状态正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
萃取:
将反应罐内料液压送至萃取罐,加入185L环己烷萃取,搅拌。
有机层用5%碳酸氢钠溶液125L洗涤(分两次进行),再用纯化水洗涤两次,每次60L。
每次搅拌10-15分钟后,静置30分钟,收集有机层。
记录:
物料名称
次数
环己烷
用量
碳酸氢钠
溶液用量
纯化水用量
搅拌时间
分钟
静置时间分钟
1
L
L
L
2
3
4
5
操作者:
监督者:
日期:
减压浓缩:
有机层于温度为70~80℃,真空度为0.09~0.10Mpa条件下,减压浓缩5~6小时,得到棕色粘稠物中间体B。
设备号
实际水浴温度:
真空度:
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
设备号
实际水浴温度:
真空度:
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
设备号
实际水浴温度:
真空度:
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
操作者:
监督者:
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第7页共59页
反应罐清洗记录2
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
1、把反应液压送完毕。
1、确认反应液已压送完毕。
□
2、关闭底阀,加入0.1%NaOH溶液70L左右,加热至50~60℃,搅拌15分钟。
2、确认已用0.1%浓度NaOH溶液洗涤15分钟。
□
3、打开底阀,排净罐内NaOH洗涤液。
3、确认罐内NaOH洗涤液已排净。
□
4、用饮用水冲洗至洗涤液呈中性。
4、确认洗涤液已呈中性。
□
5、打开罐盖,开热水加热干燥罐体内壁10分钟。
5、确认罐体已干燥完毕。
□
6、质管员检查核对。
6、确认以上操作及清洗结果合格。
□
7、放置“清洁合格证”状态标志。
7、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第8页共59页
萃取罐清洗记录1
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
1、加入0.1%的NaOH溶液200L,搅拌
15分钟。
1、确认已加入0.1%的NaOH溶液200L,搅拌15分钟。
□
2、放净NaOH洗涤液。
2、确认NaOH洗涤液已放净。
□
3、用饮用水冲洗罐内壁,直至冲洗液呈中性。
3、确认罐内壁已冲洗干净,且冲洗液呈中性。
□
4、用酒精湿润的毛巾擦拭罐体外表面。
5、确认已用酒精湿润的毛巾擦拭罐体外表
面。
□
5、质管员检查核对。
6、确认以上操作及清洗结果合格。
□
6、放置“清洁合格证”状态标志。
7、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”。
第9页共59页
旋转蒸发器清洗记录1
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
1、用酒精打湿的绸布擦洗蒸发瓶颈部内
外壁。
1、确认蒸发瓶颈部内外壁已擦洗
干净。
□
2、用酒精打湿的绸布擦洗蒸发管与蒸发瓶接口处内外壁。
2、确认此接口处内外壁已擦洗干净。
□
3、用1L酒精冲洗蒸发瓶内壁,并在60℃水浴、0.09MPa左右真空度下旋转蒸发
5分钟,以此冲洗蒸发管内壁。
3、3、确认蒸发瓶及蒸发管内壁已冲洗
干净。
净。
□
4、用1%洗衣粉液、饮用水及毛巾擦洗蒸发瓶外壁,自然晾干。
4、确认蒸发瓶已洗涤干净。
□
5、质管员检查核对。
5、确认以上操作及清洗结果合格。
□
6、放置“清洁合格证”状态标志。
6、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”。
第10页共59页
旋转蒸发器清洗记录2
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
2、用酒精打湿的绸布擦洗蒸发瓶颈部内
外壁。
2、确认蒸发瓶颈部内外壁已擦洗
干净。
□
2、用酒精打湿的绸布擦洗蒸发管与蒸发瓶接口处内外壁。
2、确认此接口处内外壁已擦洗干净。
□
3、用1L酒精冲洗蒸发瓶内壁,并在60℃水浴、0.09MPa左右真空度下旋转蒸发
5分钟,以此冲洗蒸发管内壁。
3、3、确认蒸发瓶及蒸发管内壁已冲洗
干净。
净。
□
4、用1%洗衣粉液、饮用水及毛巾擦洗蒸发瓶外壁,自然晾干。
4、确认蒸发瓶已洗涤干净。
□
5、质管员检查核对。
5、确认以上操作及清洗结果合格。
□
6、放置“清洁合格证”状态标志。
6、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”。
第11页共59页
旋转蒸发器清洗记录3
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
3、用酒精打湿的绸布擦洗蒸发瓶颈部内
外壁。
3、确认蒸发瓶颈部内外壁已擦洗
干净。
□
2、用酒精打湿的绸布擦洗蒸发管与蒸发瓶接口处内外壁。
2、确认此接口处内外壁已擦洗干净。
□
3、用1L酒精冲洗蒸发瓶内壁,并在60℃水浴、0.09MPa左右真空度下旋转蒸发
5分钟,以此冲洗蒸发管内壁。
3、3、确认蒸发瓶及蒸发管内壁已冲洗
干净。
净。
□
4、用1%洗衣粉液、饮用水及毛巾擦洗蒸发瓶外壁,自然晾干。
4、确认蒸发瓶已洗涤干净。
□
5、质管员检查核对。
5、确认以上操作及清洗结果合格。
□
6、放置“清洁合格证”状态标志。
6、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”。
第12页共59页
成酰胺硅烷化岗位偏差记录表
REC-SC-209-01
产品批号
日期
在执行本操作过程中,发生的任何偏差,不论是设备运行、生产工艺的监控参数、标准操作范围及温度控制等,均如实记录。
偏差记录:
偏差说明:
记录者:
核实者:
第13页共58页
xxxxx制备正丁基锂反应记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认氮气保护系统运行正常。
□确认冷却系统工作正常。
□确认反应罐已清洗、干燥,搅拌、温度计、压力表工作正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
配方及投料量:
原料名称
批号
工艺要求用量
实际投入量
操作者
复核者
溴代正丁烷/乙醚
19L/19L
L
乙醚
40L
L
锂
2500g
g
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
日期:
制备正丁基锂:
往反应罐内加入乙醚和锂,开启搅拌,将体系冷却至0℃,缓慢滴加少许溴代正丁烷:
乙醚=1:
1(V/V)混合溶液来启动体系反应(锂发亮)。
严格控制反应体系温度低于10℃。
待反应启动后,缓慢滴加余下的溴代正丁烷与乙醚混合溶液,严格控制反应体系温度低于-10℃。
混合溶液滴加完毕,降温至-20℃,继续搅拌2小时。
测定正丁基锂溶液的浓度,一般控制在1.4~1.8mol/L。
罐内实际温度:
℃
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
操作者:
监督者:
日期:
测定浓度:
C(HCL)=mol/L,V
(1)=ml,V
(2)=ml
计算:
测定正丁基锂溶液的浓度为C=mol/L
操作者:
监督者:
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第14页共59页
xxxxx制备吡咯烷锂反应记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认氮气保护系统运行正常。
□确认反应罐已清洗,干燥,搅拌正常。
□确认冷却系统工作正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
配方及投料量
原料名称
批号
工艺要求用量
实际投入量
操作者
复核者
正丁基锂溶液
约116mol
L
吡咯烷
8.0L
L
四氢呋喃
37.5L
L
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
日期:
制备吡咯烷锂
往反应罐中加入吡咯烷和四氢呋喃,开启搅拌,将体系冷却至-25℃。
罐内实际温度:
℃
搅拌下慢慢滴加正丁基锂溶液,严格控制反应体系温度低于-20℃。
罐内实际温度:
℃
开始滴加时间:
日时分滴加结束时间:
日时分
滴加完毕,保持在-25℃继续搅拌反应30分钟。
罐内实际温度:
℃反应结束时间:
日时分
操作者:
监督者:
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第15页共59页
xxxxx甲基化反应投料记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认氮气保护系统运行正常。
□确认反应罐已清洗,干燥,搅拌正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
配方及投料量
原料名称
批号
工艺要求用量
实际投入量
操作者
复核者
中间体B
全部
吡咯烷锂溶液
全部
四氢呋喃
100L
L
环己烷
25L
L
碘甲烷
5L
L
投料:
将浓缩彻底的中间体B用四氢呋喃溶解后,压送至甲基化反应罐中,再加入25L环己烷。
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第16页共59页
xxxxx甲基化反应记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认温度计、压力表工作正常。
□确认罐体冷却系统正常。
□确认氮气保护良好。
检查者:
复核者:
日期:
甲基化反应
氮气保护下,开启搅拌,将体系冷却至低于-35℃。
罐内实际温度:
℃
将上一步制备的吡咯烷锂溶液自反应罐全部压送至甲基化反应罐,控制流速,保证体系温度低于-30℃。
罐内实际温度:
℃
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
压送完毕后将反应体系温度控制在-35℃左右,继续搅拌反应2小时。
罐内实际温度:
℃
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
反应完毕后将反应体系温度继续降至-50℃左右,搅拌下,快速一次性加入碘甲烷,记录反应体系温度的变化。
罐内实际温度:
℃变为℃,△T=℃
在-35℃左右,反应体系继续搅拌0.5小时。
罐内实际温度:
℃
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
将反应液温度缓慢升高至0~10℃,在此温度下搅拌20分钟,然后加入50L纯化水终止反应。
升温后罐内温度℃纯化水用量:
L
操作者:
监督者:
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第17页共58页
xxxx甲基化萃取浓缩记录
REC-SC-229-01
产品批号
合成开始时间
前批号
准备:
□确认无上次生产遗留物。
□确认萃取罐工作正常。
□确认浓缩罐已清洗,状态正常。
□确认称量器具工作正常。
检查者:
复核者:
日期:
萃取:
将反应罐内料液压送至萃取罐,先用2mol/l盐酸溶液80-90L洗涤,再用纯化水洗涤至中性。
每次洗涤时间为10-15分钟,收集有机层。
水层用50L环己烷萃取,合并有机层。
2mol/L盐酸用量:
L纯化水用量:
L
pH环己烷用量:
L
操作者:
监督者:
日期:
减压浓缩:
有机层在温度为40~50℃,真空度为0.09~0.10Mpa条件下,减压浓缩1~2小时。
至不再有馏出物流出,得棕黄色粘稠物中间体C。
同时取样检测甲基化程度。
设备号
实际温度:
实际真空度:
开始时间:
日时分结束时间:
日时分
操作者:
监督者:
日期:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第18页共59页
HPLC检测报告单粘贴处
REC-SC-229-01
结果分析:
结论:
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第19页共59页
反应罐清洗记录3
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
1、把反应液压送完毕。
1、确认反应液已压送完毕。
□
2、关闭底阀,加入0.1%NaOH溶液100L左右,搅拌15分钟。
2、确认已用0.1%浓度NaOH溶液洗涤15分钟。
□
3、打开底阀,排净罐内NaOH洗涤液。
3、确认罐内NaOH洗涤液已排净。
□
4、用饮用水冲洗至洗涤液呈中性。
4、确认洗涤液已呈中性。
□
5、常温真空干燥半小时。
5、确认罐体已干燥完毕。
□
6、质管员检查核对。
6、确认以上操作及清洗结果合格。
□
7、放置“清洁合格证”状态标志。
7、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第20页共59页
反应罐清洗记录4
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
1、把反应液压送完毕。
1、确认反应液已压送完毕。
□
2、关闭底阀,加入0.1%NaOH溶液100L左右,搅拌15分钟。
2、确认已用0.1%浓度NaOH溶液洗涤15分钟。
□
3、打开底阀,排净罐内NaOH洗涤液。
3、确认罐内NaOH洗涤液已排净。
□
4、用饮用水冲洗至洗涤液呈中性。
4、确认洗涤液已呈中性。
□
5、常温真空干燥半小时。
5、确认罐体已干燥完毕。
□
6、质管员检查核对。
6、确认以上操作及清洗结果合格。
□
7、放置“清洁合格证”状态标志。
7、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第21页共59页
反应罐清洗记录5
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
1、把反应液压送完毕。
1、确认反应液已压送完毕。
□
2、关闭底阀,加入0.1%NaOH溶液100L左右,搅拌15分钟。
2、确认已用0.1%浓度NaOH溶液洗涤15分钟。
□
3、打开底阀,排净罐内NaOH洗涤液。
3、确认罐内NaOH洗涤液已排净。
□
4、用饮用水冲洗至洗涤液呈中性。
4、确认洗涤液已呈中性。
□
5、常温真空干燥半小时。
5、确认罐体已干燥完毕。
□
6、质管员检查核对。
6、确认以上操作及清洗结果合格。
□
7、放置“清洁合格证”状态标志。
7、确认状态标志正确。
□
注:
项目符合要求的打“√”,不符合要求的打“×”第22页共59页
萃取罐清洗记录2
REC-SC-229-01
设备号
产品批号
清洗日期
操作者
监督者
操作指导
操作记录
3、加入0.1%的NaOH溶液300L,搅拌
15分钟。
1、确认已加入0.1%的NaOH溶液300L,搅拌15分钟。
□
4、放净NaOH洗涤液。
2、确认NaOH
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