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在有症状的肥厚性心肌病患者中,β受体阻滞剂是首选治疗,可控制心室率,降低心肌收缩力,使心室充盈及舒张末容量最大化,改善心肌顺应性。
β受体阻滞剂用于扩张性心肌病伴或不伴心力衰竭的治疗,可减轻症状、预防猝死和改善预后。
7.遗传性QT延长综合征(LQTS):
除非有严重的禁忌证,β受体阻滞剂是当今对有症状的LQTS患者的首选治疗。
若无绝对禁忌证,推荐终身服用最大耐受剂量的β受体阻滞剂,可明显降低心血管事件的发生。
目前认为,对于无症状的LQTS患者,也推荐使用β受体阻滞剂。
8.左房室瓣脱垂:
对于有症状的左房室瓣脱垂患者,β受体阻滞剂通常作为首选药物。
今天介绍6种β受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛)的基本情况,希望对大家有所帮助
(一)分类:
1)
美托洛尔:
选择性的β1受体阻滞剂,但是,美托洛尔剂量增大时,其对β1受体的选择性会降低。
美托洛尔无β受体激动作用,几乎没有膜稳定作用。
2)
比索洛尔:
一种高选择性的β1-肾上腺受体拮抗剂,无内在拟交感活性和膜稳定活性。
比索洛尔在超出治疗剂量时仍具有β1-受体选择性作用。
3)
阿替洛尔:
选择性β1肾上腺素受体阻滞药。
为心脏选择性β-受体阻断剂,其心脏选择性作用明显强于美托洛尔,而对血管及支气管平滑肌的β2受体抑制较弱。
无内源性拟交感活性,无膜稳定性,也无抑制心肌收缩力的作用。
4)
普萘洛尔:
非选择性β受体阻滞剂。
有明显的抗血小板聚集作用,这主要和药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca+转运有关。
5)
卡维地洛:
兼有α1和非选择性β受体阻滞作用,无内在拟交感活性。
它具有膜稳定特性。
该药是一种强效抗氧化物和氧自由基清除剂。
试验证实本品及其代谢产物均具有抗氧化特性。
6)
阿罗洛尔:
β受体阻滞剂,兼有适度的α受体阻滞作用
(二)半衰期
1)美托洛尔:
3-5h
2)比索洛尔:
口服比索洛尔3~4小时后达到最大效应。
由于半衰期为10~12小时,比索洛尔的效应可以持续24小时。
比索洛尔通常在2周后达到最大抗高血压效应。
t1/2:
10-12h。
3)阿替洛尔:
口服吸收约为50%。
小剂量可通过血脑屏障。
蛋白结合率6-10%。
服后2-4小时作用达峰值,作用持续时间较久。
6-7h
4)普萘洛尔:
胃肠道吸收较完全,广泛地在肝内代谢,生物利用度约30%。
药后1-1.5小时达血药浓度峰值,血浆蛋白结合率90-95%。
2-3h
5)卡维地洛:
口服后易于吸收,口服后1~3h血药浓度达峰,绝对生物利用度(F)约为25%~35%,有明显的首过效应,卡维地洛为碱性亲脂化合物,和血浆蛋白结合率大于98%。
7-10h。
6)阿罗洛尔:
口服后2h血药浓度达峰值,t1/2:
10h
(三):
代谢排泄
美托洛尔在肝脏中代谢。
已经检出三种主要代谢产物,但均无有临床意义的β阻滞效应。
美托洛尔剂量的5%以原形经肾脏排出,其余均以代谢产物的形式排出。
肾功能损害者,没有必要调整剂量。
只有在肝功能极度严重损害时(例如门静脉分流术后的患者),才需要考虑减少剂量。
50%通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出,剩余50%以原形药的形式从肾脏排出。
轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进行剂量调整。
晚期肾功能衰竭(肌酐清除率<
20ml/min)和严重肝功能异常的患者,每日剂量不得超过l0mg。
主要以原形自尿排出。
在血液透析时可予以清除。
肾功能损害时,肌酐清除率每分钟<
15ml/1.73平方米者,隔天给50mg,每分钟15—35ml/1.73平方米者,每天最多50mg。
15ml/1.73平方米者,隔天给50mg,每分钟15-35ml/1.73平方米者,每天最多50mg。
广泛地在肝内代谢,经肾脏排泄,主要为代谢产物,小部分(<
1%)为原形物。
不能经透析排出。
在肝脏广泛代谢,卡维地洛<
2%以原型经尿排出,血浆清除率为500~700ml/min,代谢产物主要通过胆汁排入粪便。
肝肾功能不全的患者,卡维地洛的血浆浓度增加。
老年人卡维地洛的血浆水平比年轻人大约高50%。
一般在7~14天内达到完全的降压作用。
总量不得超过50mg/日。
(已知卡维地洛在体内的3个主要代谢产物较原药有更强的抗氧化作用。
16%的代谢产物从肾脏排泄,60%以上由粪便排出。
)
血中及尿中主要代谢物为氨基甲酰基水解后的活性代谢物。
(四)适应症:
高血压、心绞痛,心肌梗塞后的维持治疗,心律失常,甲状腺机能亢进,肥厚性心肌病、主动脉夹层、心脏神经官能症等。
高血压、心绞痛、慢性稳定性心力衰竭
中、轻度高血压病、心绞痛、室上性心动过速、持续性阵发性反复发作性室上性心动过速及室性心律失常,也可降低冠脉术后室上性心律失常和房颤发生率。
长期使用本品可降低心肌梗死或卒中的死亡率。
对青光眼也有效。
高血压、心绞痛、.室上性快速心律失常、室性心律失常、肥厚型心肌病、.嗜铬细胞瘤、甲亢
有症状的充血性心力衰竭、高血压及心动过速性心律失常。
用于轻至中度原发性高血压、心绞痛、心动过速性心律失常;
也用于特发性震颤(原发性震颤)。
(五)其他:
1)服药时间及方式(比较特别的):
比索洛尔:
应在早晨并可以在进餐时服用本品。
用水整片送服,不应咀嚼。
卡维地洛:
须和食物一起服用,以减慢吸收,降低体位性低血压的发生。
2)阿替洛尔不抑制心肌收缩力。
?
早期使用该药可缩小心肌梗死面积和预防再梗死,长期使用可降低心肌梗死或卒中的死亡率
2、β受体阻滞剂的选择
各种β阻滞剂的作用机制、不良反应和临床疗效差异很大,需要择优使用。
β阻滞剂的临床疗效在很大程度上取决于其药理学特性(部分β阻滞剂的药理学特性见表),一种好的β阻滞剂应该符合“脂溶性+β1选择性-内在拟交感活性”,即它应该是脂溶性和β1选择性的,同时没有内在拟交感活性。
看来如何选择β受体阻滞剂还真是一门大学问!
且看下文支招:
1楼
β受体阻滞剂如何选择?
作者:
北京大学人民医院孙宁玲
日期:
2011-04-19
2006年英国国家卫生和临床评价研究所(NICE)指南公布后,β受体阻滞剂在糖尿病患者中的使用备受争议,但是我们仍清楚地看到,β受体阻滞剂仍是治疗高血压的一种重要药物。
从我国高血压患者使用降压药物的状况分析中发现,β受体阻滞剂占使用量的13%,而心内科使用率可达近35%。
糖尿病和高血压密切相关,并被人们称之为“姊妹病”。
那么,对于存在代谢综合征及糖尿病的高血压患者而言,是否不能使用β受体阻滞剂?
如果需要使用,又如何正确选择?
本文将从不同方面进行阐述。
思考
患者男,52岁,高血压3年,近1年工作紧张,晚上公务及宴请活动较多,自觉体重增加。
检查结果:
●血压144/96mmHg
●心率88次/分
●体质指数(BMI)28.8kg/m2
●空腹血糖6.8mmol/L,餐后2小时血糖9.2mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%
●甘油三酯(TG)2.2mmol/L,低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)3.2mmol/L
此患者是否可以接受β受体阻滞剂治疗?
分析一
从受体选择性看β受体阻滞剂使用
β受体阻滞剂
选择性β1受体阻滞剂
比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔
●对于糖尿病患者、运动员或过度吸烟者而言,临床以使用心脏选择性高的β1受体阻滞剂为宜。
分析目前认为,无论是否对β1受体具有选择性,在等效情况下,所有β受体阻滞剂的降压效应均相似。
然而,非选择性β受体阻滞剂(β1、β2受体阻滞剂)阻断了可舒张血管的β2受体,使α受体的血管收缩作用缺少抗衡,在循环肾上腺素作用下,可能使舒张压升高。
在吸烟或精神紧张的情况下,循环肾上腺素水平升高,上述效应更为明显。
因此,初次使用非选择性β受体阻滞剂时,我们甚至可以在一些患者中观察到幅度不大的升压效应。
非选择性β1、β2受体阻滞剂
普萘洛尔
●存在体位性低血压的患者使用非选择性β受体阻滞剂可能有利。
分析此类患者交感神经活力较低。
●非特异性β受体阻滞剂预防心律失常或再发心肌梗死可能优于选择性β受体阻滞剂。
分析当患者情绪紧张或发生心肌梗死时,更多肾上腺素释放入血,使血钾水平降低,从而诱发快速室性心律失常,非特异性β受体阻滞剂具有拮杭肾上腺素的作用。
β1、β2和α受体多受体阻滞剂
拉贝洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛
●卡维地洛可使接受常规β受体阻滞剂治疗后血压未被控制的患者血压迅速下降。
分析针对β受体被阻断后、α受体收缩血管的作用便失去抗衡这一缺点,对α、β受体都可产生阻断作用的拉贝洛尔被首先用于临床高血压治疗。
卡维地洛是继拉贝洛尔之后上市的可阻断α和β受体的降压药物,高血压患者单次口服25~50mg后,收缩压和舒张压均可降低,且作用持续10小时以上,患者心率略有减慢,但因血管舒张而并未使心输出量有较大改变。
●可预防心绞痛发作,改善运动缺血症状。
分析由于卡维地洛可舒张全身血管及冠状动脉,降低心脏氧耗并增加冠状动脉血流,因而可预防或减少劳累型心绞痛发作,改善运动缺血症状,卡维地洛的上述作用强于拉贝洛尔。
●此类β受体阻滞剂更利于糖代谢紊乱患者。
分析阻断α受体有利于改善糖代谢紊乱。
分析二
从对糖、脂代谢的影响看β受体阻滞剂使用
β受体阻滞剂对脂代谢的影响
国外多项大样本研究发现,无论在长期或短期治疗中,β受体阻滞剂(包括阿替洛尔、普萘洛尔、氧烯洛尔等)对血脂水平均有不利影响,主要为升高血清TG水平,并降低高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平。
β受体阻滞剂影响脂代谢的可能机制为,阻断β受体的同时可能存在部分α受体激动作用,可能使血中儿茶酚胺水平升高,儿茶酚胺可灭活肝外蛋白酶(LL),而LL可分解乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)(血中TG的主要携带者),从而降低HDL-C水平,升高TG水平。
β受体阻滞剂对糖代谢的影响
β受体阻滞剂影响血糖水平的机制为,β2受体被阻断后可使外周血管收缩、糖原分解减少。
因此,非选择性β受体阻滞剂可掩盖低血糖反应。
已证实在使用胰岛素的糖尿病患者中,非选择性β受体阻滞剂可诱发低血糖,故应小心使用。
β受体被阻断后可使去甲肾上腺素α受体作用相对增强,去甲肾上腺素和胰岛β细胞α受体相结合,抑制胰岛素分泌,故又可升高血糖水平。
随剂量增加,选择性β受体阻滞剂的选择性降低,使其副作用和非选择性药物相类似,故适量给药很重要。
β受体阻滞剂和代谢综合征
代谢综合征是一种多种代谢成分异常聚集的病理状态,主要包括肥胖、高血压、高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常等,多种代谢成分异常和2型糖尿病、冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病的发生密切相关。
目前普遍认为,临床广泛使用的传统β受体阻滞剂(阿替洛尔和普萘洛尔)会加重胰岛素抵抗、血糖紊乱和血脂异常,而新型β受体阻滞剂的临床试验并未显示此类药物对糖、脂代谢具有不利影响。
因此,国内外各种高血压、心脏病防治指南和建议并未反对使用β受体阻滞剂,仅告知其可能产生的副作用。
近年有报告指出,β受体阻滞剂中的比索洛尔和卡维地洛对糖代谢和脂代谢并无明显影响。
本例给药建议
本例患者血压升高,同时伴有脂代谢紊乱(TG水平升高)、糖代谢受损(糖耐量减低)和心率偏快,存在β受体阻滞剂使用指征,建议选择卡维地洛或比索洛尔类的β受体阻滞剂。
β受体阻滞剂(以下简称β阻滞剂)是临床医师最熟悉的药物之一,是治疗高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和进行冠心病二级预防的一线药物。
然而在β阻滞剂的家族中,优秀者并不多。
在过去30年中,陆续有近30种β阻滞剂上市,但目前仍在广泛使用者仅剩美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛和普萘洛尔。
淘汰率如此之高,提示各种β阻滞剂的作用机制、不良反应和临床疗效差异很大,需要择优使用。
10多年前笔者提出,β阻滞剂的临床疗效在很大程度上取决于其药理学特性(部分β阻滞剂的药理学特性见表),一种好的β阻滞剂应该符合“脂溶性+β1选择性-内在拟交感活性”,即它应该是脂溶性和β1选择性的,同时没有内在拟交感活性。
现在看来,这一公式仍然成立。
脂溶性
β阻滞剂可根据其亲脂程度分为脂溶性或水溶性,大多数β阻滞剂为脂溶性,如阿替洛尔、索他洛尔和纳多洛尔属水溶性。
有药理学家认为,水溶性β阻滞剂不会通过血脑屏障,因此神经系统副作用较少。
这种说法使水溶性的阿替洛尔一度非常畅销。
然而,一项在高血压患者中进行的头对头比较、随机、双盲研究显示,美托洛尔和阿替洛尔对于神经系统相关症状或心理健康评分的影响没有差别(JClinPharmacol1994,34:
742)。
因此,水溶性并不一定意味着能减少神经系统副作用。
反之,脂溶性β阻滞剂通过血脑屏障后,可通过抑制中枢交感神经活性和改善交感-迷走神经平衡,发挥降压和心血管保护作用。
脂溶性药物也较容易进入其他组织细胞发挥作用,例如在离体大鼠心脏模型中,脂溶性的普萘洛尔能降低心室颤动的阈值,阿替洛尔则没有这种效果。
肯德尔(Kendall)分析了不同β阻滞剂在心血管病预防中的效益(AmJCardiol1997,80:
15J)。
在7项一级预防临床研究中,3项阿替洛尔研究均未显示其能预防心血管疾病,而美托洛尔和普萘洛尔等脂溶性β阻滞剂有一级预防效益。
在5项二级预防研究中,水溶性的索他洛尔不能减少心血管事件,而脂溶性的美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔具有二级预防效益。
荟萃分析显示,在高血压患者中,阿替洛尔虽能降低血压但缺乏心血管保护作用,主要心血管病事件的发生率、心血管病死亡率和总死亡率均和安慰剂组相同。
在大规模随机临床试验中,能够显著降低心肌梗死或心力衰竭患者死亡率的β阻滞剂如普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛都是脂溶性药物。
因此,脂溶性很可能是β阻滞剂发挥心血管保护作用的基本条件之一。
β1选择性
β阻滞剂也可分类为β1选择性或非选择性。
大多数组织中同时存在β1和β2受体,但以一种为主,例如心脏中主要是β1受体,支气管主要是β2受体。
因此,β1选择性也被称为心脏选择性。
动物实验和临床研究提示,阻断β1受体可发挥降压、减慢心率、降低心脏兴奋性和减轻心脏负荷等心血管保护效益,而阻断β2受体的后果主要是引起不良反应,包括支气管痉挛、血管收缩、血钾增高、糖脂代谢异常。
例如,一项单盲交叉研究纳入36名男性健康志愿者,在服用β阻滞剂后用胰岛素诱发低血糖,然后每15分钟测定血糖和血乳酸盐浓度直至2小时。
结果显示,服用β1选择性的β阻滞剂(简称β1阻滞剂)美托洛尔或比索洛尔后,受试者的血糖恢复曲线及代偿性乳酸盐浓度增高过程和安慰剂相同;
服用非选择性的β阻滞剂普萘洛尔后,血糖恢复延迟、乳酸盐浓度几无变化。
显然,阻断β2受体干扰了机体对低血糖的反应能力。
β1选择性不仅能减少β阻滞剂的副作用,还可能有一定的治疗效益。
一项观察性队列研究发现,慢性阻塞性肺病患者长期服用β1阻滞剂后,肺病的恶化率和总死亡率均显著降低。
荟萃分析显示,β1阻滞剂的血压变异性显著小于非选择性β阻滞剂,更适合于易患脑卒中的患者(Neurology2011,77:
731)。
几种β1阻滞剂的β1选择性是否存在高低之差,是一个有争论的问题,但笔者认为这一争论缺乏临床意义。
因为相关证据均来自体外实验,观察的是单个离体细胞或细胞的碎片,其结果不一定能反映活体内状况。
此外,各项研究所用的实验方法差异很大,评价标准不统一,结果也不一致。
例如,有研究认为比索洛尔的β1选择性高于美托洛尔或阿替洛尔,也有报道称美托洛尔的β1选择性高于比索洛尔或阿替洛尔。
一项采用中国仓鼠卵巢细胞进行的研究显示,美托洛尔、比索洛尔和阿替洛尔的β1/β2选择性比值分别为63∶1、51∶1和21∶1,美托洛尔的β1选择性相对最高。
笔者还认为,β1阻滞剂的β1选择性是相对的,和药物的剂量及血浆浓度有关。
普通制剂服用后血药浓度很快上升,峰值浓度常数倍于治疗所需浓度,此时β1选择性明显减弱甚至暂时丧失,β2受体也会被阻滞。
美托洛尔缓释片采用高科技的多微囊控释技术,使24小时的血药浓度保持相对恒定(图),因而具有高而稳定的β1选择性,能最大程度减少对β2受体的影响、明显减少不良反应。
在随机双盲的心力衰竭临床试验中,美托洛尔缓释片的不良反应发生率及停药率均和安慰剂相同(JAMA2000,283:
1295)。
卡维地洛是一种非选择性β阻滞剂,其临床疗效较好。
但这并不能否定β1选择性药物的优势。
首先,卡维地洛的β1阻滞作用很强;
其次,卡维地洛的扩血管及抗氧化作用补偿了其阻滞β2受体的缺陷;
再次,伴有慢性阻塞性肺病的患者可能仍应选择美托洛尔缓释片或比索洛尔;
最后,卡维地洛的现有临床试验主要涉及心力衰竭和心肌梗死后患者,其在抗高血压、心绞痛或心律失常领域中的效益仍需研究。
内在拟交感活性
氧烯洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、阿普洛尔和醋丁洛尔等β阻滞剂和受体结合后,除能阻断β受体外,还有激动β受体的作用,称为内在拟交感活性。
在大多数情况下,内在拟交感活性是一种有害的药物附属特性,因为它部分抵消了阻断β受体后的抑制交感活性作用,降低了β阻滞剂的治疗效益。
荟萃分析显示(ProgCardiovascDis1985,27:
335),和安慰剂治疗相比,心肌梗死后患者长期使用美托洛尔和普萘洛尔等无内在拟交感活性的β阻滞剂可使总死亡率降低27.6%(P<
0.0001),而使用有内在拟交感活性的β阻滞剂治疗时死亡率仅降低9.7%,无统计学差异。
小结
β阻滞剂的效益及安全性和其药理学特性有关,除卡维地洛外,可采用公式“脂溶性+β1选择性-内在拟交感活性”来选择药物。
美托洛尔和比索洛尔是仅有的两种能满足该公式中全部三项要求的β阻滞剂,它们也正是目前临床上使用最多的β阻滞剂。
至于美托洛尔和比索洛尔的疗效及安全性有无差别,目前还缺乏头对头直接比较的研究。
但美托洛尔的临床试验更多(涉及高血压、心绞痛、急性心肌梗死、冠心病二级预防、心律失常和心力衰竭等领域)、适应证更广(而比索洛尔在美国只获准用于治疗高血压),应该成为大多数患者首先考虑的β1阻滞剂。
3、β受体阻滞剂心血管疾病中的使用
β受体阻滞剂在整个心血管疾病发生发展进程中均对患者有有益影响,是急慢性冠心病治疗的基石。
β受体阻滞剂可拮抗交感神经过度激活,从多种途径在ACS的急性期和长期治疗中发挥作用。
故ACS指南将β受体阻滞剂推荐用于ST段抬高型心梗(STEMI)和不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗的二级预防和长期治疗。
高血压现代管理
讲者:
英国曼彻斯特大学Heagerty教授
NICE/BHS新版高血压指南有多处更新。
在诊断方面,建议大多数高血压判定基于家庭或24小时动态血压检测的结果,其更符合成本效益,能更准确地评估个体血压。
在对卒中风险或患者预后的预测价值方面,血压变异性有显著的预测价值,而中心动脉压的价值尚待时间验证。
指南建议的血压控制目标不变,但多项研究显示,强化降压能更显著降低卒中风险。
在药物治疗方面,应强调的是,衡量降压药物的最关键标准是降压效果,靶器官获益是有效控制血压的必然结果,且有效控制血压本身即可使靶器官获益。
尽管有学者对β受体阻滞剂的地位仍存争议,但毫无疑问,其对心功能不全、心衰或近期心梗的患者有益。
有认为β受体阻滞剂仅用于无并发症的高血压患者初始单药治疗,但这一观点是基于用阿替洛尔进行的临床研究的结果,并不能由此推广到其他β受体阻滞剂。
医师可根据个人经验和患者的个体情况处方包括β受体阻滞剂在内的降压药物。
尽管β受体阻滞剂未被英国指南推荐用于一线降压,但在欧洲指南中仍获得了一线推荐。
中国最新高血压指南要点
讲者:
北京大学人民医院孙宁玲教授
2010版《中国高血压防治指南》(简称)充分体现了我国国情,在心血管风险因素方面,强调了高同型半胱氨酸、低叶酸及糖耐量异常等因素;
在治疗策略方面,确立了基本和标准2个降压目标,并将降压目标值更为细化。
在降压药物选择方面,β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和利尿剂5大类降压药均被作为初始和维持用药推荐。
荟萃分析显示,5大类降压药的降压疗效并无差异,但对伴冠心病的高血压患者,β受体阻滞剂具有独特的预防冠心病事件发生的作用,可有效
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