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JoelH.Saltz·
MetinN.Gurcan
Abstract
Follicularlymphoma(FL)isacanceroflymphsystemanditisthesecondmostcommonlymphoidmalignancyinthewesternworld.Currently,theriskstratificationofFLreliesonhistologicalgradingmethod,wherepathologistsevaluatehematoxilinandeosin(H&
E)stainedtissuesectionsunderamicroscopeasrecommendedbytheWorldHealthOrganization.
Thismanualmethodrequiresintensivelaborinnature.Duetothesamplingbias,italsosuffersfrominter-andintra-readervariabilityandpoorreproducibility.Wearedevelopingacomputer-assistedsystemtoprovidequantitativeassessmentofFLimagesformoreconsistentevaluationofFL.Inthisstudy,weproposedastatisticalframeworktoclassifyFLimagesbasedontheirhistologicalgrades.Weintroducedmodel-basedintermediaterepresentation(MBIR)ofcytologicalcomponentsthatenableshigherlevelsemanticdescriptionoftissuecharacteristics.Moreover,weintroducedanovelcolor-textureanalysisapproachthatcombinestheMBIRwithlowleveltexturefeatures,whichcapturetissuecharacteristicsatpixellevel.Experimentalresultsonrealfollicularlymphomaimagesdemonstratethatthecombinedfeaturespaceimprovedtheaccuracyofthesystemsignificantly.TheimplementedsystemcanidentifythemostaggressiveFL(gradeIII)with98.9%sensitivityand98.7%specificityandtheoverallclassificationaccuracyofthesystemis85.5%.
摘要
滤泡淋巴瘤(FL)是一种淋巴系统癌症,它是西方世界排名第二的恶性淋巴肿瘤。
目前,FL的恶性分级依赖于组织病理图像。
目前,FL的恶性分级依赖于组织学分级方法,由世界卫生组织建议病理学家在显微镜下评估由苏木精-伊红染色法(H&E)染色的组织切片。
这种人工方法需要很大的精力。
由于抽样误差,它也受到来自医生间和医生本身的差异和不可重复性的约束。
我们正在开发的电脑辅助系统对FL图像进行定量评估以便提供更一致的FL评价。
在这项研究中,我们提出了一个统计框架,根据其组织学分级分类FL图像。
我们推出了基于模型的中间表示(MBIR)的细胞学部件,实现了更高层次的语义描述的组织特性。
此外,我们引入了一个捕捉像素级的组织特征的新的彩色纹理分析方法,它结合了MBIR和低级别的纹理特征。
在真正的滤泡性淋巴瘤图像上的实验结果表明,该组合的特征空间上显着改善了系统的精度。
实现的系统可以识别的恶性的FL(III级),灵敏度为98.9%和特异度为98.7%,系统的总分类精度为85.5%。
Keywords
Histopathologicalimageanalysis·
Model-basedintermediaterepresentation·
Colortextureanalysis·
Follicularlymphoma
关键词:
病理组织学图像分析;
基于模型的中间表示;
彩色纹理分析;
滤泡性淋巴瘤。
1Introduction
1简介
Follicularlymphoma(FL)isacanceroflymphsystemanditisthesecondmostcommonlymphoidmalignancyinthewesternworld.FLisamatureBlymphocytemalignancyoffollicularcentercellorigin.DiagnosisofFLisbasedonspecificmorphologic,immunophenotypicandcytogeneticfindingsinlymphnode/tissuebiopsyspecimens.
滤泡性淋巴瘤(FL)是一种淋巴系统的癌症,这是西方世界排名第二的恶性淋巴肿瘤。
佛罗里达州是一个成熟的B淋巴细胞恶性的滤泡中心细胞来源。
诊断FL是基于特定淋巴结/组织活检标本形态学,免疫表型和细胞遗传学的研究结果。
FLhasahighlyvariableclinicalcourserangingfromanindolenttoahighlyaggressivedisease.Patientswithindolentdiseaseoftenliveformanydecadesandmayneverrequiretherapy,whilethepatientswithaggressiveFLhaveshortsurvivalifnottreatedearlywithaggressivechemotherapy.ItisimportanttonotethatincontrasttoaggressiveFL,theindolentFLpatientsdonotbenefitfromearlychemotherapyandthattreatmentshouldbeavoidedinthesepatientstopreventserioussideeffects.ThisvariableclinicalpresentationrequiresanaccurateriskstratificationofFLsamplesasaguidanceforoncologistinmakingdecisionsontimingandtypeoftherapy.Asaresult,itcancontributetoreducingthelikelihoodofmakingunderandovertreatments.
FL是一种具有高度可变从一个懒惰的一个极具攻击性的临床过程的疾病。
良性FL疾病经常潜伏几十年或者可能从不需要治疗,而恶性FL患者不及早治疗与化疗,则会很快夺去性命。
所以,正确区别恶性FL和良性FL就非常关键,早期化疗对良性FL病人没有好处,所以良性FL病人应避免这些治疗以防止产生哪些严重的副作用。
这个变化的临床过程需要一个准确的FL恶性分级以便为肿瘤医生们提供一个依据去决对治疗的时间、类型和方法。
所以,它有助于减少做出错误疗法的可能性。
Currently,themostcommonlyusedFLriskstratificationmethodishistologicalgrading(HG)systemadoptedbytheWorldHealthOrganization[1].TheHGmethodisbasedonaveragecountoflargemalignantcellscalledcentroblasts(CB)perstandardmicroscopichighpowerfield(HPF)definedas0.159mm2.Follicularlymphomacasesarestratifiedintothreehistologicalgrades:
GradeI(0–5CB/HPF),gradeII(6–15CB/HPF)andgradeIII(>
15CB/HPF).GradesIandIIareconsideredlowriskcategorywhilegradeIIIisconsideredhighriskcategory.InthismethodtheaveragecentroblastcountperHPFisbasedonCBcountintenrandomHPFsrepresentingmalignantfollicles.TheCBcountisperformedmanuallybythepathologistusinganopticalmicroscopeandhematoxilinandeosin(H&
E)stainedtissuesection(s).Sincethisisahighlysubjectivemethod,theresultsshowwelldocumentedinter-andintra-observervariability[2,3]forthevariousgradesofFLevenamongtheexperts[4].Moreover,sincethismethod,forpracticalreasons,usesonlytenhighpowerfieldsforCBcount,theresultsforspecimenswithhightumorheterogeneityarevulnerabletosamplingbias.ThispoorreliabilityandreproducibilityofFLhistologicalgradingmayleadtoinappropriateclinicaldecisionsontimingandtypeoftherapyandresultinunderorovertreatmentfortheindividualFLpatientwithmanyseriousclinicalconsequences.Usingcomputerizedimageanalysis,itispossibletoextractmoreobjectiveandaccurateprognosticclues,whichmaynotbeeasilyobservedbyqualitativeanalysisperformedbypathologists.Besides,insteadofevaluatingonlyrepresentativeregions,acomputerizedsystemcanprocessthewhole-slideandpreventthesamplingbias.
目前,最常用的FL危险分层的方法是组织学分级系统(HG)通过世界卫生组织[1]。
HG方法是基于大的恶性细胞称为平均计数每标准微观高倍视野(HPF)中心母细胞(CB)定义为0.159平方毫米。
滤泡性淋巴瘤病例分为三种组织学分级:
Ⅰ级(0-5CB/HPF),Ⅱ级(6-15CB/HPF)和Ⅲ级(>
15CB/HPF)。
I和II级被认为是低风险类别,而Ⅲ级被认为是高风险类别。
在该方法中,每HPF的的平均centroblast计数是根据代表恶性卵泡CB计数在10随机住房公积金CB计数是手动执行的由光学显微镜和苏木精-伊红染色法(H&E)染色的组织切片()。
由于这是一个非常主观的方法,结果表明有据可查间和观察者内的变异[2,3],甚至专家之间的各种档次的FL[4]。
此外,由于这种方法中,由于实际原因,只使用了10个高倍视野CB数为肿瘤的异质性高的标本,结果很容易受到抽样误差。
这个可怜的可靠性和可重复性的FL组织学分级可能会导致不适当的临床治疗,并导致了许多严重的临床后果的个人FL患者治疗过度或不足,时间和类型的决定。
利用计算机图像分析技术,它可以提取更客观,更准确的预后线索,这可能不是很容易观察到的病理学家进行定性分析。
此外,一个计算机化的系统,而不是只代表性的地区进行评估,可以处理整个幻灯片,防止取样偏差。
AsreportedbyMeijeretal.,therootsofimageanalysisforamoreobjectiveandreproducibleprognosisdatebacktoseventeenthcentury[5].Beingamazinglyprecise,Leeuwenhoekhaddevelopedasystemtomeasurethesizeofhumanerytrocytesusingsandgrainandhairsfromhishead.However,therealaccelerationinhistopathologicalimageanalysisisduetotherecentdevelopmentsinwhole-slidescanners.Wholeslidescannersallowdigitizationofwholemicroscopeslidesathighmagnificationsupto40×
andprovideveryhighresolutionimages.Recently,severalimageanalysisapproacheshavebeenproposedfordiversetypesofcancersuchasprostate[6],breast[7],brain[8]andneuroblastoma[9,10].Thesemethodscommonlyexploittexture,colorormorphologicalpropertiesofthetissueandproposequantitativemethodstodifferentiatedifferenthistologicalgrades.
据报道Meijer等人,一个比较客观的和可再生的预后追溯到十七世纪的根源,图像分析[5]。
令人惊讶的精确,列文虎克已经开发了一个系统的大小来衡量的人erytrocytes的沙粒和头发从他的头上。
然而,真正的加速是由于最近的事态发展在整个幻灯片扫描仪在病理组织学图像分析。
整个幻灯片扫描仪,使整个显微镜载玻片数字化高倍率高达40倍,提供了非常高的分辨率的图像。
最近,一些图像分析方法已经被提出了不同类型的癌症,如前列腺癌[6],乳腺癌[7],脑[8]和神经母细胞瘤[9,10]。
这些方法通常利用组织的质地,颜色或形态特征,并提出定量的方法来区分不同的组织学分级。
Inthisstudy,ourgoalistodevelopacomputer-aidedprognosis(CAP)systemthatwillassistthepathologistsinthegradingofFL.TheflowchartoftheproposedsystemisgiveninFig.1.
在这项研究中,我们的目标是开发了计算机辅助预测(CAP)在佛罗里达州的分级系统,这将有助于病理学家。
所提出的系统的流程图给出在图1。
Weproposeanovelapproachthatsemanticallydescribeshistologyimagesusingmodelbasedintermediaterepresentation(MBIR)andincorporateslowlevelcolortextureanalysis.Inthisapproach,wefirstidentifybasiccytologicalcomponentsintheimageandmodeltheconnectedcomponentsofsuchregionsusingellipses.Anextensivesetoffeaturescanbeconstructedfromthisintermediaterepresentationtocharacterizethetissue.Usingthisrepresentation,wemeasuretherelativeamountandspatialdistributionofthesecytologicalcomponents.WeobservethatthespatialdistributionoftheseregionsvaryconsiderablybetweendifferenthistologicalgradesandusingMBIRprovidesaconvenientwaytoquantifyourobservations.AlthoughthisapproachprovidesreasonableresultsespeciallyidentifyingthemostaggressivegradeofFL,itisrelativelylesssuccessfulinclassificationoflowgrades.Thetissuesamplesofthesegradesarebettercharacterizedbylowlevelcolortexturefeatures.Sincegraylevelfeaturesorothercolortexturefeaturescouldnotadequatelymodelthemicroscopictissueimagecontent,wedevelopedanon-linearcolorquantificationbasedcolortexturefeatureconstructedmethod.Duetothestainingofthetissuesamples,theresultingdigitizedFLimageshaveconsiderablylimiteddynamicrangesinthecolorspectrum.Takingthisfactintoaccount,weproposetheuseofanon-linearcolorquantizationusingself-organizingmaps(SOM).Weusedthequantizedimagetoconstructtheco-occurrencematrixthatisusedtocomputelowlevelcolortexturefeatures[12].BycombiningthestatisticalfeaturesconstructedfromtheMBIRwiththelowlevelcolortexturefeatures,theclassificationperformanceofthesystemisimprovedsignificantly.
我们提出了一个新的方法,组织学图像语义描述模型的中间表示(MBIR),并采用低级别的色彩纹理分析。
在这种方法中,我们首先确定基本的细胞学组件中的图像和模型等地区,使用椭圆形的连接组件。
广泛的功能集,可以由这个中间表示,该组织的特征。
这表示,我们测量这些细胞学成分的相对含量和空间分布。
我们观察到,这些地区的空间分布,不同病理分级之间有很大的不同和使用MBIR提供了一个方便的方法来量化我们的观察。
虽然这种方法提供了合理的结果,特别是确定最积极的档次FL,低等级的分类是相对不太成功的。
这些成绩的组织样本更好的特点是低级别的色彩纹理特征。
由于graylevel功能或其他颜色的纹理特征不能充分模拟的微观组织图像内容,我们开发了一个非线性颜色量化为基础的色彩纹理特征构造方法。
由于染色的组织样本,所得到的数字化的FL图像已相当有限的动态范围中的色彩频谱。
考虑到这一点,我们提出了使用非直线的颜色量化,使用自组织映射(SOM)。
我们使用的量化的图像构造的共生矩阵的,被用来计算低电平颜色纹理特征[12]。
通过结合从MBIR与低级别的色彩纹理特征构成的统计特性,系统的分类性能显着提高。
Therestofthepaperisorganizedasfollows.Section2describestheimagedatasetusedinthisstudy;
featureconstructionandextractionmethodsforthegradingofFL
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