配液系统清洁验证Word文档下载推荐.docx

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负责操作

配液与灌装系统的清洗与灭菌是实施在线清洗和灭菌，每天生产前和结束后，对配液与灌装系统进行在线清洗，定期进行纯蒸汽在线灭菌，经过在线清洗和灭菌，可以消除活性成分的交叉污染，消除微生物及热原的污染。

小容量注射剂车间配液和灌装系统经过在线清洗和灭菌，确认系统内主药残留量不超过规定的限量，可见异物、微生物和内毒素检测符合规定要求。

确认配液和灌装系统实施在线清洗、在线灭菌的方法的可行性。

4.1.验证所需文件

《稀配罐清洁、消毒标准操作规程》、《浓配罐清洁、消毒标准操作规程》、《稀配罐的标准操作规程》、《浓配罐的标准操作规程》、《中药生产验证指南》、《药品生产验证指南》

4.2.验证用仪器设备的检定（校正）

仪器名称

规格型号

检定情况

检定部门

杂菌培养箱

SPX-250B-Z

合格

气相色谱仪

6890NGC

智能微粒检测仪

GWJ-4

细菌内毒素测定仪

BET-72

检查部门

检查人

日期

4.3.辅助系统的确认

项目

设计要求

结论

蒸汽

蒸汽压力≥0.2MPa

符合要求

注射用水

微生物指标：

≤10CFU/ml

细菌内毒素：

<

0.25EU/ml

压缩空气

≥0.4MPa

电源

电压：

380±

10V、220±

10V

频率：

50HZ

特殊接地：

≤4Ω以下

保护等级：

三级

真空

负压0.08-0.1MPa

确认部门：

确认人：

日期：

浓配罐、稀配罐以及两者间的管路、过滤器的验证

稀配罐至灌装注药嘴药液输送管路、过滤器的验证

6.验证方法（参照国家药监局编写的“中药生产验证指南”和“药品生产验证指南”的方法）

6.1.清洁操作步骤：

6.1.1.生产结束时按配液罐及药液输送系统的清洁及消毒程序进行清洁。

6.1.1.1.从喷淋球放下注射用水100L清洗配液罐，共3次。

6.1.1.2.打开纯蒸汽阀进行纯蒸汽消毒，消毒时间为15分钟。

6.2.最难清洁部位的确定：

需验证的关键部位有：

配液罐壁、输送管路内腔、滤壳内腔。

由于药液在冷藏和配液储藏时间最长，药液长时间浸润配液罐壁底部，而输送管路和滤壳内腔只是短时间接触，且无死角，因此配液罐底部出口处确定为最难清洁部位。

6.3.配液罐的验证方法及步骤：

6.3.1.简单鉴别设备清洗洁净度：

6.3.1.1.目检可靠性验证：

验证方法:

在不低于300勒克斯照度的情况下目视检查设备所有清洁部位，验证过程重复6次。

合格指标:

无肉眼可见的药物残留及挂珠现象，清洁表面洁净光洁。

6.3.1.2.化学检验药液残留物及可接受标准：

6.3.1.2.1.主药残留量的检验方法:

依照中国药典2010年版一部附录ⅥD气相色谱规定测定。

色谱条件：

OV—17毛细管柱，柱温120℃，理论板数按####峰计算不低于8000。

校正因子测定:

取正十五烷适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.3mg的溶液作为内标溶液。

另取###对照品5mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度。

精密取1ml，置具塞试管中，精密加入内标溶液50ml，摇匀，吸取2ul注入气相色谱仪，计算校正因子。

样品的制备:

取样后的棉签用注射用水洗脱定容至500ml或直接取每次配液罐的洗脱液500ml，浓缩为20ml,定容至25ml，通过C8小柱，用醋酸乙脂-乙醇（70：

30）混合液洗脱，收集洗脱洗脱液约1ml置具塞试管中，精密加入内标溶液50ml摇匀，吸取2ul注入气相色谱仪测定。

6.3.2.冲洗液取样准备：

500ml具塞三角瓶先用清洗液浸渍15min后，用饮用水冲洗至pH呈中性，用注射用水冲瓶内壁及外塞共3次，每次200ml，之后于250℃烘箱内烘1h，冷却待用。

6.3.3.取样时确定的参数：

用前一批药液对将要配液的药液的污染不能超过10ppm（百万分之十）为考核指标，计算每ml最终清洗水中最大允许残留量。

由清洗验证品种看，硫酸庆大霉素药液最难洗脱，因此以该清洗为最不利情形，根据最不利原则，确定最小药液批量400L中有效成分为A=400×

103×

3.17=1.27×

106（其中3.17ug/ml为该批#####药液####含量）。

下一品种药液最小批量为A

A=1.27×

106ug

最终清洗液体积为B

B=1.0×

105ml

棉签取样面积为C

C=25cm2/棉签

与药液接触的表面积为D

D=67100cm2

取样效率为E

E=50%

取样量为F

F=500ml

6.3.4.冲洗液取样方法及可接受标准：

取清洗后最终冲洗液作为被检样品的方法，验证清洁程序是否可靠，测试能否将达到最低限度。

清洁验证可接受标准：

采用上批药液对下批药液的污染不超过10ppm为1个限定指标来确定清洁验证可接受标准，10ppm药液残留物浓度限度是普遍采用的清洁验证标准之一，一般情况该限度是足够安全的。

硫酸庆大霉素药液含量测定采用气相色谱法的方法灵敏度是能达到10ppm。

该验证重复做3次。

测定冲洗液最终药液残留物浓度应≤10ppm×

A×

E×

F÷

B=10×

10-6×

1.27×

106×

50%×

500÷

1.0×

105=3.175×

10-3ug/ml。

6.3.5.棉签取样方法及可接受标准：

取样棉签应不易脱落纤维，能很好被清洗液浸润，不对清洁验证的检测产生影响，且有一定的机械强度和韧性，能对各种机械表面产生一定的压力和摩擦力。

最难清洗部位棉签取样可接受标准：

对配液罐最难清洗部位，用棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

每支棉签擦拭过程应覆盖（25cm2）整个表面。

翻转棉签，用另一面再进行擦拭，方向与前一次相垂直。

每一棉签最大允许残留量应≤10ppm×

C×

D=10×

25×

67100=0.118ug/棉签。

6.3.6.微生物检验及可接受标准：

6.3.6.1.最难清洁部位微生物检验方法:

用无菌棉签擦拭配液罐底出口处表面，擦拭面积25cm2。

取样方法同上。

取样后将取样棉签放入10ml无菌生理盐水中，振摇洗涤制成供试液。

按药典中微生物限度检查法检测。

微生物检验可接受标准:

菌落数≤10CFU/棉签。

6.3.6.2.最终淋洗水中微生物检验方法：

取最后一道清洁后的溶液100ml，经0.22um除菌过滤,用10ml无菌水洗脱，同时以冲洗用水做空白对照（排除生产用水的微生物的污染），按药典中微生物限度检查法检测。

微生物检验可接受标准：

菌落数≤10CFU/100ml。

6.3.6.3.最终冲洗水中微粒数的检验:

取样方法:

用一个25ml比色管和一个清洁的小烧杯取冲洗水样,连续取样3次（比色管、小烧杯先用澄明度检查合格水洗净、在250℃烘干1h）。

检查项目及合格指标：

澄明度检查：

按照2010版药典附录ⅠB注射剂澄明度检查不得有肉眼所见的白点、白块、纤维等异物。

微粒度检查：

用智能微粒检测仪检测。

根据中国药典2010版一部（附录ⅨC）每次检测不溶性微粒10um≤20粒/ml，不溶性微粒25um≤2粒/ml。

该验证过程重复做3次。

6.3.6.4.最终冲洗水的水质量标准检验:

检验项目与方法：

每批生产结束后用注射用水冲洗三遍以上至出料水清澈，内壁无药液残留。

用经清洁、干燥处理的三角锥瓶取最后一道清洗液，按2010版药典注射用水质量标准项下检查其最后冲洗水的水质，连续做三批。

合格标准：

符合2010版药典注射用水质量标准。

6.3.7.浓配罐及其与稀配罐之间的管路、过滤器的验证

6.3.7.1.目检可靠性验证：

检测项目

操作程序

测试标准

实际情况

表面性状

用洁净棉签在设备和部件的多处表面取样，用试管盛新鲜注射用水洗脱棉签后对光进行观察；

应没有杂质及油性物

PH

用有效期内PH试纸检查部件及设备多次，特别是内腔。

PH值与注射用水相同

结论：

目检机器内表面清洁合格。

　　　日期：

6.3.7.2.对最难清洗部位棉签取样的化学法检验药液残留物的验证：

可接受标准：

残留物浓度应≤0.118ug/棉签。

验证次数

第一次

第二次

第三次

结果（ug/棉签）

0.006

0.003

复核人

检查日期

浓配液罐最难清洗部位无药液残留，达到清洗目的。

确认部门:

确认人:

日期:

6.3.7.3.对最终冲洗水化学法检验的药液残留物验证：

残留物浓度应≤3.175×

验证结果（ug/ml）

0.000

浓配液罐冲洗水无药液残留，达到清洗目的。

6.3.7.4.最难清洁部位微生物验证：

可接受标准:

菌落数≤10CFU/棉签。

结果

最难清洁部位微生物检查合格，符合清洁要求。

6.3.7.5.最终冲洗水微生物验证：

菌落数≤10CFU/100ml。

冲洗用水

冲洗后水

最终冲洗水微生物检查合格，符合清洁要求。

6.3.7.6.最终冲洗水澄明度、微粒数的验证：

次数

澄明度

不合格

--

第三次

项目

微粒数

不溶性微粒10um

不溶性微粒25um

3.7

0.0

1.1

2.2

0.2

澄明度和微粒数检查合格，符合清洁要求。

6.3.7.7.最终冲洗水的内毒素验证

次数次数

内毒素

结论：

内毒素检查合格，符合清洁要求。

6.3.7.8.最终冲洗水质量标准验证：

检验结果见附表。

6.3.8.稀配罐及其至灌装注药嘴药液输送管路、过滤器的验证

6.3.8.1目检可靠性验证：

6.3.8.2.对最难清洗部位棉签取样的化学法检验药液残留物的验证：

0.007

稀配间配液罐最难清洗部位无药液残留，达到清洗目的。

6.3.8.3.对最终冲洗水化学法检验的药液残留物验证：

稀配间配液罐冲洗水无药液残留，达到清洗目的。

6.3.8.4.最难清洁部位微生物验证：

6.3.8.5.最终冲洗水微生物验证：

6.3.8.6.最终冲洗水澄明度、微粒数的验证：

7.0

5.4

4.5

6.3.8.7.最终冲洗水的内毒素验证

6.3.8.8.最终冲洗水质量标准验证：

6.3.9.灌装机的清洁验证（包括管路的清洁）

6.3.9.1.清洁操作程序

按灌装机清洁标准操作程序进行清洁。

清洁后将灌针、软管及药液输送管路安装好，再用配液工序输送的注射用水冲洗（150L）。

6.3.9.2.验证方法及步骤

6.3.9.2.1.目检可靠性验证:

在不低于300勒克斯照度的情况下目视检查设备所有清洁部位,验证过程重复6次。

无肉眼可见的药物残留及挂珠现象,清洁表面洁净光洁。

用效期内PH试纸检查部件及设备多次，特别是内腔。

检查部门：

检查人：

目检机器的表面清洁合格。

6.3.9.2.2.最终冲洗水中微生物检验:

检验方法：

从灌针头取最后一道清洁后的溶液100ml按药典中微生物限度检查法检测,同时以冲洗用水做空白对照。

验证结果

淋洗后水

最终淋洗水中微生物检查合格，符合制药要求。

6.3.9.2.3.冲洗水中主药残留量的验证（检验和验证方法同配液罐）:

结果（ug/ml）

灌封机冲洗水无药液残留。

6.3.9.2.4.最终冲洗水中澄明度、微粒数的验证：

（检验和验证方法同配液罐）

不溶性微粒10um

0.1

灌封机的澄明度和微粒数合格，符合清洁要求。

6.3.9.2.5.最终冲洗水的内毒素验证

6.3.9.2.6.最终冲洗水质量标准验证：

7.1.该验证能否从目检、化学角度试验并证明设备按规定的清洁程序清洁后，使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洁过程所带来的污染的风险。

□

7.2.该验证能否确认清洁效果的重现性，避免污染与混药。

□

药液输送系统的清洁方法是可行的，经试验证明可以达到清洁作用，能够保障生产出合格的产品，从而给患者提供安全、洁净、有效的药品。

最终确认部门：

确认人：

8.1.更换过滤器,须做验证。

8.2.每年再验证一次。