研究方案中国临床试验注册中心Word格式文档下载.docx

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1、年龄>

80岁或<

18岁

2、既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；

近3个月有颅脑创伤史；

近3周内有胃肠或泌尿系统出血；

近2周内进行过大的外科手术；

近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺

3、体检发现有活动性出血或创伤（如骨折）的证据

4、严重心、肝、肾等重要脏器功能损害及血液病

5、24小时内进行了抗凝、溶栓、降纤治疗

6、既往有肝素或抗血小板聚集药物过敏史或任何其他过敏史

7、血压：

收缩压>

180mmHg，或舒张压>

100mmHg

8、凝血功能异常（如APTT异常及血小板<

100*109/L等）

9、妊娠和哺乳期

实验相关流程图

（1）脑梗死

a.实验流程

b.实验药物给药流程

（2）TIA

b.实验药物给药流程

给药方案

脑梗死：

a.肝素钠组：

每日给予肝素钠100mg，以0.13mg/min的速度缓慢静点，每日静点肝素钠期间查凝血象，保持凝血象APTT值小于两倍情况下进行肝素钠治疗，共用5-7天（5天后病情稳定者可酌情减半量；

若患者病情加重或病情反复发作需将肝素钠持续静点，使APTT值保持在小于两倍，待病情好转或病情稳定1日后，改为肝素钠100mg每日1次静点，共静点至7日）。

随后给予双抗治疗（波立维75mg/d+拜阿司匹灵100mg/d），14天后改为单抗拜阿司匹灵100mg/d，口服至90天。

b.双抗组：

入组后第1天给予波立维300mg+拜阿司匹灵100mg；

入组后第2天-21天给予波立维75mg/d+拜阿司匹灵100mg/d；

入组后第22天-90天给予波立维75mg/d，用药至90天结束。

c.单抗组：

入组后第1天给予拜阿司匹灵300mg；

入组后第2天给予拜阿司匹灵100mg/d，用药至90天结束。

TIA：

每日给予肝素钠100mg，以0.13mg/min的速度缓慢静点，每日静点肝素钠期间查凝血象，保持凝血象APTT值小于两倍情况下进行肝素钠治疗，共用5-7天（5天后病情稳定者可酌情减半量；

记录指标：

评价有效性的指标为：

a、NIHSS评分：

记录入院时、住院治疗每日、出院后随访入组后30天及入组后90天的NIHSS评分

b、Rankin评分：

记录入院时、住院治疗第1日、第7日、出院时、出院后随访入组后30天及入组后90天的Rankin评分

c、斯堪地那维亚卒中量表（SSS）:

记录入院时、住院治疗每日、出院后随访入组后30天及入组后90天的SSS评分

d、一般精神状态与自觉症状评估:

:

记录住院治疗每日觉醒时间、饮食及饮水状况、反应力、自觉症状情况。

e、病情稳定及病情好转用药时间：

比较三种治疗方案中，患者达到病情稳定及病情好转时的治疗时间，作为评价三种方案的有效性指标（病情稳定：

指患者每日的NIHSS评分较前一日无变化；

病情好转：

指患者的NIHSS评分较前一日减少）。

TIA:

a、记录患者每日TIA发作次数、每次发作时间。

b、记录患者TIA预后:

ABCD2评分。

评价终点事件指标：

a、有效性终点事件：

比较三种治疗方案有效性终点事件的发生率，进而比较其有效性。

主要包括：

90天内出现的新发缺血性卒中、TIA、急性冠脉综合征、外周血管病、血管源性死亡、其他有效性终点事件。

b、安全性终点事件：

1）出血性安全终点事件：

蛛网膜下腔出血，血尿，消化道出血，血肿（如颈部腹股沟）、大片皮肤瘀斑，其他出血事件（出血事件需进行评估，详见出血事件评估）。

2）非出血性安全终点事件：

药物过敏反应，继发的血小板减少，阿司匹林引起的哮喘、其他安全性终点事件。

c、死亡：

有效性终点事件导致的死亡，安全性终点事件导致的死亡，除急性冠脉综合征外心源性死亡，外伤，感染，恶性肿瘤，其他非血管原因死亡，原因不清。

d、出血事件评估：

主要分为严重出血和轻微出血。

1）严重出血：

如果出血明显，并且至少符合下列标准中的一项，就归类于严重出血：

导致死亡、需要输注至少2个单位压缩红细胞或者全血、血红蛋白减少30g/L（3g/dL）或更多（输入任一单位的血红细胞或全血计为血红蛋白计数减少≥1g/dL）、需外科手术干预或对密闭空间进行减压以阻止或控制出血（例如，急性心包填塞、间隔综合征）、腹膜后出血（经磁共振成像，计算机X线断层扫描，外科手术或尸检确认）、颅内出血（经磁共振成像，计算机X线断层扫描，外科手术或尸检确认）、眼球内出血。

2）轻微出血：

出血如果明显，但不符合严重出血标准，且至少符合下列标准中的一项时，就归类为轻微出血：

鼻出血持续超过5分钟或需要干预、淤斑或血肿，最大直径超过5厘米、与导尿管损伤无关的血尿、与插喉管或置鼻胃管无关的胃肠道出血、无明显严重出血特征的创伤血肿或出血性创伤并发症、结膜下出血需要药物止血。

研究总时间和随访

研究期将由筛选期、住院治疗期以及随访期组成，其中筛选期为入院后4（±

2）小时，住院治疗期至少7-10日（部分患者可根据病情及患者意愿住院时间大于10日），随访期为90天。

随访期（来院随访或电话随访）主要随访2次，入组后30天及入组后90天进行随访。

9、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归：

a.不良事件的记录要求：

一个描述：

不良事件的名称、严重程度、与研究措施的因果关系；

两个时间：

发生时间及结束时间；

三个工作：

采取的措施、治疗、转归。

b.严重不良事件的报告方法：

1）患者信息

2）可疑药物名称

3）报告来源

4）严重且非预期的事件或结果（症状、时间、程度、治疗、转归）

5）因果关系初步评价

6）报告人信息

c.处理措施：

1）不采取任何措施

2）调整试验用药剂量/暂停/中断研究

3）永久停用试验用药

4）服用伴随用药

5）采用非药物治疗

6）对已知风险，采取限制和教育相结合的方式

在研究期间我们会针对出现的不良反应进行相应的处理。

如出现出血倾向如皮肤明显大片瘀斑、泌尿生殖器出血等，需立即停用药物，复查凝血象及血常规，必要时进行止血处理；

如出现消化道出血，立即停用药物，禁食，应用胃粘膜保护剂及抑酸药物（如潘妥洛克），必要时胃镜下止血；

如出现颅内出血，应立即复查凝血象及血常规，复查头CT确定出血部位及出血量，并给予止血措施，肝素钠组必要时应用鱼精蛋白中和。

研究期间若出现过敏反应时，应立即停用药物，可给予抗过敏药物，必要时可用激素治疗。

10、临床试验预期的进度和完成日期

该试验预期4年完成：

2016.3—2020.3

11、试验结束后的随访和医疗措施：

出院后半年到1年门诊定期随访。

12、监察及督查组成员及具体方式：

监查员：

杨丹，岳辉

监察员职责：

（1）实验前确认实验承担单位已具备适当条件，包括人员配备与培训情况，具备各种与实验有关的检查条件，估计有足够多数量的受试者，参与研究人员熟悉实验方案中的要求；

（2）实验中监察研究者对实验方案的执行情况，在实验前是否取得了受试者的知情同意书，了解实验进展情况，确认受试者入选资格；

（3）确认所有数据的记录及报告正确完整，病例报告表填写完整正确，并与原始资料一致，所有错误或遗漏均已改正，经研究者签名并注明日期，核实入选受试者退出或失访已在病例报告表中予以说明；

（4）确认不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内做出报告及记录在案（在24小时内报告申办单位及组长单位负责人，并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门）

（5）监察员每3个月进行检查一次，每次访视后做一书面报告递送申办者，报告述明监察日期、时间、检查员姓名、检查的发现。

（6）协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告实验数据和结果。

13、多中心实验：

组长单位：

哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科三病房（主要研究中心）

研究者：

付锦（哈医大二院神经内科三病房主任医师，主要研究者）

参加单位：

黑龙江省第二医院

宋莉石冬梅李丹丹

各中心均认可组长医院的伦理委员会审核结果

研究者会议时间：

实验开始前、实验中期、实验总结阶段

各中心开始进行实验：

同时开始随机入组

各中心使用药物情况：

实验用药（肝素钠、波立维、拜阿司匹灵）剂型、剂量及使用时间均按照实验方案中相应规定进行；

对各中心研究者要求：

实验前均需参加由该实验申请者组织的培训，培训内容为实验方案，各中心研究者均需严格按照实验要求进行严格规范化操作和执行；

实验结果采用评分量表评价，各个研究中心研究者在实验前需仔细学习各个量表的评定原则，规范化进行量表评估；

各实验中心实验结果及数据每月及时上交到申请者及主要研究者手中，包括纸质及电子版，要接受并配合监查员的检查，保证数据的真实、准确、及时、完整。

附实验药品说明书：

1、肝素钠

通用商品名：

肝素钠注射液

英文名称：

HeparinSodiumInjection

汉语拼音：

GanSuNaZhusheye

1.1成分：

肝素钠系自猪的肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖的钠盐。

属黏多糖类物质。

1.2性状：

本品为无色至淡黄色的澄清液体

1.3适应症：

于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；

各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC）；

也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

1.4规格：

2ml；

12500单位

1.5用法用量：

a.深部皮下注射：

首次5000～10000单位，以后每8小时8000～10000单位或每12小时15000～20000单位；

每24小时总量约3000O～40000单位，一般均能达到满意的效果；

b.静脉注射：

首次5000～10000单位，之后，或按体重每4小时100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用；

c.静脉滴注：

每日20000～40000单位，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。

滴注前可先静脉注射5000单位作为初始剂量；

d.预防性治疗：

高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。

在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔8-12小时5000单位，共约7日。

1.6不良反应：

毒性较低，主要不良反应是用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。

如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救（lmg硫酸鱼精蛋白可中和150U肝素）。

偶可引起过敏反应及血小板减少常发生在用药初5～9天，故开始治疗1个月内应定期监测血小板计数。

偶见一次性脱发和腹泻。

尚可引起骨质疏松和自发性骨折。

肝功能不良者长期使用可引起抗凝血酶-Ⅲ耗竭而血栓形成倾向。

1.7禁忌：

对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者（如血友病、紫癜、血小板减少）、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者禁用。

1.8注意事项：

用药期间应定时测定凝血时间。

1.9【孕妇及哺乳妇女用药】

妊娠后期及产后用药，有增加母体出血危险，需谨慎用药。

1.10【儿童用药】

a.静脉注射：

按体重一次性注入50单位/kg,以后每4小时给予50-100单位；

b.静脉滴注：

按体重注入50单位/kg,以后按体表面积24小时给予每日20000单位/m2,加入氯化钠注射液中缓慢静点。

1.11【老年用药】

60岁以上老人，尤其老年妇女对该药比较敏感，用药周期容易出血，应减量并加强用药随访。

1.12【药物相互作用】

1.121本品与下列药物合用，可加重出血危险：

①香豆素及其衍生物，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血；

②拜阿司匹灵及非甾体消炎镇痛药，包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血；

③双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；

④肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；

⑤其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶、链激酶等。

1.122肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用；

1.123肝素与透明质酸酶混合注射，既能减轻肌注痛，又可促进肝素吸收。

但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应临时配伍使用，药物混合后不宜久置；

1.124肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。

已有肝素致低血糖的报道；

1.125下列药物与本品有配伍禁忌：

卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、氯喹丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。

1.13【药理作用】

由于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。

其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。

其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；

阻止凝血酶原变为凝血酶；

抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。

1.14【药物过量】

本品过量可致自发性出血倾向。

肝素过量时可用1％硫酸鱼精蛋白溶液缓慢滴住，如此可中和肝素作用。

每1mg鱼精蛋白可中和100u肝素钠。

1.15【药代动力学】

该品口服不吸收，皮下、肌内或静注吸收良好。

但80%肝素与血浆白蛋白相结合，部分被血细胞吸附，部分可弥散到血管外组织间隙。

由于分子量较大，不能通过胸膜、腹膜和胎盘组织。

本品主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，其中少量以原形排出。

静注后其排泄取决于给药剂量。

当1次给予100、400或800U/kg时，t1/2分别为1小时、2.5小时和5小时。

慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，代谢排泄延迟，有蓄积可能；

本品起效时间与给药方式有关，静注即刻发挥最大抗凝效应，但个体差异较大，皮下注射因吸收个体差异较大，故总体持续时间明显延长。

血浆内肝素浓度不受透析的影响。

1.16【贮藏】

遮光、密闭，在阴凉处保存。

1.17【包装】

2ml安瓶，10支/盒

2、拜阿司匹灵

阿司匹林肠溶片

AspirinEnterie-coatedTablets

ASiPiLinChangRongPian

2.1成分

本品主要成份:

阿司匹林

化学名称：

2-（乙酰氧基）苯甲酸

分子式:

C9H8O4

分子量:

180.16

2.2性状

本品为白色肠溶包衣片，除去包衣后显白色。

2.3适应症

阿司匹林对血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林肠溶片适应症如下:

降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险

预防心肌梗死复发

中风的二级预防

降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险

降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险

动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术

预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞

降低心血管危险因素者（冠心病家族史﹑糖尿病﹑血脂异常﹑高血压﹑肥胖﹑抽烟史﹑年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。

2.4规格

100mg

2.5用法用量

用法:

口服。

肠溶片应饭前用适量水送服。

降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险:

建议首次剂量300mg，

碎后服用以快速吸收。

以后每天100-200mg。

预防心肌梗死复发:

每天100-300mg。

中风的二级预防:

每天100-200mg。

降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险:

降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险:

动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术:

预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞:

降低心血管危险因素者（冠心病家族史﹑糖尿病﹑血脂异常﹑高血压﹑肥胖﹑抽烟史﹑年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险:

每天100mg。

2.6不良反应

上﹑下胃肠道不适，如消化不良﹑胃肠道和腹部疼痛。

罕见的胃肠道炎症﹑胃十二指肠溃疡。

非常罕见的可能出现胃肠道出血和穿孔，伴有实验室异常和临床症状。

由于阿司匹林对血小板的抑制作用，阿司匹林可能增加出血的风险。

已观察到的出血包括手术期间出血，血肿，鼻衄，泌尿生殖器出血，牙龈出血。

也有罕见至极罕见出血的报道，如胃肠道出血﹑脑出血（血压控制不良的高血压患者和/或与抗凝血药合用），可能威胁生命。

急性或慢性出血后可能导致贫血/缺铁性贫血（如隐性的微出血），伴有实验室异常和临床症状，例如虚弱，苍白，低血压。

严重葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者出现溶血和溶血性贫血。

肾损伤及急性肾衰竭。

过敏反应伴有相应实验室异常和临床症状，包括哮喘症状，轻度至中度的皮肤反应。

呼吸道﹑胃肠道和心血管系统，包括皮疹，荨麻疹，水肿，瘙痒症，心血管-呼吸系统不适，极罕见的严重反应包括过敏性休克。

极罕见的一过性肝损害伴肝转氨酶升高。

药物过量时曾报道头晕和耳鸣。

2.7禁忌

下列情况禁用阿司匹林肠溶片:

对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；

水杨酸盐或含水杨酸物质﹑非甾体抗炎药导致哮喘的历史；

急性胃肠道溃疡；

出血体质；

严重的肾功能衰竭；

严重的肝功能衰竭；

严重的心功能衰竭；

与氨甲蝶呤（剂量为15mg/周或更多）合用（见药物相互作用）；

妊娠的最后三个月。

2.8注意事项：

下列情况时使用阿司匹林应谨慎:

对止痛药/抗炎药/抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应。

胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡﹑复发性溃疡﹑胃肠道出血史。

与抗凝药合用（见药物相互作用）。

对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险。

肝功能损害。

布洛芬可能干扰阿司匹林肠溶片的作用。

如患者合用阿司匹林和布洛芬，应咨询医生。

阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应。

危险因素包括支气管哮喘，花粉热，鼻息肉，或慢性呼吸道感染。

这也适用于对其它物质有过敏反应的患者（例如皮肤反应﹑瘙痒﹑风疹）。

由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可能导致手术中或手术后增加出血。

低剂量阿司匹林减少尿酸的消除，可诱发痛风。

2.9【孕妇及哺乳妇女用药】

孕妇

几个回顾性流行病学研究中，怀孕的头3个月使用水杨酸盐可能与崎形（腭裂、心脏畸形）危险性升高有关。

但现有的资料不足以评估阿司匹林用于长期治疗（剂量大于150mg/天）时导致畸形的可能可能性。

常规治疗剂量时危险性降低。

在一项32,000对母子参与的前瞻性研究中，未显示畸形危险性升高。

孕妇服用水杨酸前应审慎权衡利弊；

作为预防措施，长期治疗的剂量尽量不超过150mg/天。

在妊娠最后3个月，服用高剂量的阿司匹林（大于300mg／天）可能导致孕期延长，母体子宫的收缩受抑制和胎儿的心肺毒性（例如动脉导管提前关闭）。

此外，母亲和胎儿的出血风险增加。

分娩前短期服用阿司匹林可导致胎儿颅内出血，尤其是早产儿。

因此所有含有阿司匹林的药物禁用于妊娠最后3个月的妇女，除非在正确的临床专家建议和严密监测下极有限的应用于心血管和产科。

哺乳期妇女

水杨酸降解产物能少量地进入母乳。

目前未发现偶然服用时对婴儿产生不良反应，一般不需停止哺乳。

但常规服用或高剂量摄入时，应尽早停止哺乳。

2.10【儿童用药】

如未咨询医生，含有阿司匹林的药物不应用于儿童和青少年的伴或不伴发热的病毒感染。

某种病毒性疾病，尤其是流感A，B和水痘，可能会发生少见的危及生命的Reye综合征，需立即进行药物治疗。

合并应用阿司匹林时发生Reye综合征的风险可能增加，但相关性尚未得以证实。

持续地呕吐可能是Reye综合征的信号。

2.11【老年用药】

老年用药请参见注意事项，使用前咨询医生。

2.12【药物相互作用】

禁用

氨甲蝶呤（剂量为15mg/周或更多）：

增加氨甲蝶呤的血液毒（水杨酸和氨甲蝶呤与血桨蛋白竞争结