临床药理学复习指南Word文档下载推荐.docx
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2、特殊对象临床试验
3、补充临床试验
二、血浆药物浓度及监测的临床意义
治疗药物监测(TDM)
治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM),是近三十年来形成的临床医学分支,是临床药理研究的重要内容。
在药代动力学原理的指导下,应用灵敏快速的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓度,研究药物浓度与疗效季度兴建的关系,进而设计或调整给药方案。
意义:
给药方案个体化。
在什么情况下,那些药物需要TDM:
1、毒性大,血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物
2、药物代谢的个体差异大,或呈非线性清除的药物
3、在某些病理状态下
4、合并用药时,药物之间的相互作用
5、需要长期服用的药物
6、中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物
三、临床药物动力学基础
药物动力学(又称药物代谢动力学,pharmacokinetics,PK):
是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程,即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
临床药物动力学(clinicalpharmacokinetics):
将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。
1、一级速率(first-orderrate)
药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。
dc/dt=-Kc,积分后得:
c=c0e-Kt,c0为初始血浆药物浓度,K为一级消除速率常数
2、零级速率(zero-orderrate)
药物得消除速率在任何时间都是恒定的,二与体内药物浓度无关。
公式:
dc/dt=-K0,积分后得:
c=c0-K0t,K0为零级消除速率常数
四、药物处置及转化(这部分好像没有说,可能是我没听清,麻烦大家自己总结一下吧)
五、遗传药理学(Pharmacogentics)
单基因遗传
由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。
大多数药物反应的差异都受单基因调控。
单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递,可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。
特点:
家族性强
在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。
如异烟肼
多基因遗传
由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。
⑴每对基因的作用都较小,多个基因的作用迭加后呈现明显的后果;
⑵基因之间无显性和隐性之分;
⑶数对基因排列组合较单基因远为复杂,易受环境因素的影响,故表现千差万别。
⑷人群分布呈正态分布虽有家族性,并不按孟德尔规律传递。
药物代谢的遗传多样性(对药动学的影响)
羟化反应的遗传变异:
异奎胍的4位羟化反应,S-美芬妥因(MP)羟化代谢的遗传多态性
乙酰化反应的遗传变异:
快乙酰化者,慢乙酰化者
药物反应的遗传多样性
红细胞中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传缺陷(新书P134)
如右图所示:
GSH:
保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化,从而稳定细胞膜防止溶血。
Hb.Fe3+:
红细胞稳定性减少,脆性增加,出现急性溶血反应。
此缺陷为X-联不完全显性遗传。
六、妊娠期用药
着床前期虽对药物高度敏感,但如受到药物损害严重,可造成极早期的流产,不必过分忧虑。
在受孕后的3~12周左右,是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段,此期用药可能导致某些系统和器官畸形。
妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。
故此期用药应特别慎重。
用药与致畸的关系
畸形主要发生在器官形成期妊娠4个月以后,胎儿绝大多数器官已形成,药物致畸的敏感性降低;
对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损;
神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育,故药物的影响一直存在。
有些药物对胎儿的致畸作用,不表现在新生儿期,而是在若干年后才显示出来。
如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。
药物对胎儿危害的分类标准
美国FDA于1979年,根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响,将药物分为A、B、C、D、X五类。
A类:
动物实验和临床观察未见对胎儿有损害,是最安全的一类,如青霉素钠。
B类:
动物实验显示对胎仔有危害,但临床研究未能证实或无临床验证资料。
多种临床常用药属此类,如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。
C类:
仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用,但在人类缺乏研究资料证实。
如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。
D类:
临床有资料表明对胎儿有危害,但治疗孕妇疾病的疗效肯定,又无代替药物,权衡利弊后再应用,如抗惊厥药苯妥英钠,链霉素等。
X类:
证实对胎儿有危害,妊娠期禁用的药物。
七、老年人用药
老年人药效学特点
心血管系统变化对药效学的影响
1、老年人每搏心输出量、心脏指数及动脉顺应性下降,总外周阻力上升,压力感受器的敏感性降低。
2、对缺氧、儿茶酚胺等刺激的反应明显下降,对β受体激动药和阻断药反应性均降低,应用降压药、利尿药易引起直立性低血压。
3、老年人肝合成凝血因子的能力衰退,血管发生退行性病变,止血反应减弱,对肝素和口服抗凝血药物非常敏感、一般治疗剂量可引起持久血凝障碍,并有自发性内出血的危险。
神经系统变化对药效学的影响
1、老年人脑萎缩,脑神经细胞数目减少,脑血流量降低,导致中枢神经系统机能减退。
2、中枢抑制药的作用增强,吗啡的镇痛作用时间显著地长于年轻人,呼吸更易抑制;
3、中枢抑制性降压药利血平或氯丙嗪、抗组胺药及皮质激素等引起明显的精神抑郁和自杀倾向;
4、氨基苷类抗生素、依他尼酸易致听力损害等。
内分泌系统的变化对药效学的影响
1、老年人各种激素受体数量的改变,导致对药物反应性的差别。
2、更年期后适当补充性激素可缓解机体的不适症状和防止骨质疏松。
但不宜大量长期使用。
3、老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受力下降,大脑对低血糖的耐受力亦差,使用胰岛素,易引起低血糖反应或昏迷。
4、老年人的免疫功能减弱,当无肝、肾功能障碍患者,感染时抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延长,以防感染复发。
八、疾病对药物作用的改变
1、药物经肾排泄的两个基本因素
A:
药物本身的性质脂溶性。
B:
肾排泄功能-内源性肌酐清除率
肌酐清除率(CreatineClearance,CLcr):
肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。
内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。
内生肌酐清除率:
计算公式
Scr=
×
尿量/每分钟,Ccr×
1.73m2/m2
正常值:
80-120ml/min
>
40岁Ccr每年下降1ml/min
70岁正常值为正常值60%
2、内源性肌酐清除率的推算
下列公式可近似计算CLcr:
⑴粗略计算男性病人:
Clcr=100/Ccr-12
女性病人:
Clcr=80/Ccr-12
Ccr位肌酐浓度
⑵考虑体重和年龄
男性病人:
CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr,女性病人:
CLcr=0.8CLcr(男)
W:
体重;
Y:
年龄
3、肾功能低下时,剂量调节因子的计算
⑴查表法
(2)计算法
剂量调节因子=
F:
原形药物排泄百分率
Kf:
相对肾功能估计——测得内源性肌酐清除率÷
120ml/min
3、肾衰时剂量调节的前提(什么条件下进行剂量调节)
⑴原形药物经肾排泄≥50%
⑵CLcr≤50%正常值
⑶药物的治疗指数小,剂量反应曲线较陡者
4、剂量调节因子的应用
肾功能低下时调节剂量的步骤
⑴先确定肾功能正常者的剂量
⑵查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄的百分比
⑶估计病人的相对肾功能
⑷求得肾功能低下时剂量调节因子(A)
⑸如剂量不变,可改变给药间隔。
5、肝脏功能下降,出现严重的代谢障碍。
①药物代谢及排泄;
②胆汁分泌;
③糖代谢;
④蛋白质合成;
⑤血液循环;
⑥凝血功能
6、肝病对药物代谢影响的两种学说:
⑴有病肝细胞学说:
使高、低清除率药物的药酶活性均降低;
对低萃取率药物清除率影响明显;
对高萃取率药物影响较小。
⑵存在完整肝细胞学说:
肝细胞总量减少,但肝功能正常,血流灌注也正常;
高萃取率药物萃取率下降。
7、药物对肝脏的损害
损害肝脏的药物有两类:
①剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性;
②变态反应性肝病变。
九、药物滥用
药物滥用(drugabuse):
广义的药物滥用是指不合理应用药物。
狭义的药物滥用指的是与医疗、预防和保健目的无关的反复大量使用有依赖性特性(或称依赖潜能)的药物,用药者采用自身给药的方式,导致精神依赖性和生理依赖性,造成精神紊乱和出现一系列异常行为。
药物依赖性(drugdependence,物质依赖性substancedependence):
“药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态,有时也包括身体状态,它表现出一种强迫要连续或定期使用该药物的行为和其他反应,为的是要去感受它的精神效应,或者为了避免由于停药所引起的严重身体不适和痛苦。
”
P178:
指在具精神活性药物滥用条件下,机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态,有些滥用药物还会使机体形成一种特殊身体状态。
这些特殊的精神或身体状态表现为欲求定期或不间断的反复用药,以体验用药后的心理效应,或避免由于停用药物所引起的严重身体不适和痛苦。
这种状态有时伴有对该种滥用药物的耐受性。
可分为:
生理依赖性(physiologicaldependence),又称身体依赖性(physicaldependence);
精神依赖性(psychicdependence);
交叉依赖性(cross-dependence)。
药物耐受性(drugtolerance)
定义:
指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。
①对药物不同作用的耐受程度并非完全相同(如吗啡)。
②具有可逆性。
③交叉耐受性——化学结构或作用机制类似的药物。
药物依赖性常同时伴有对该药的耐受性。
不良反应:
与药物的治疗用途无关的,能够引起病人不适的药物反应,包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应等。
毒副反应:
包括毒性反应(toxiceffect)与副作用(sideeffect)。
前者指在药物剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应,一般比较严重,是可以预知的,也是可以避免的不良反应。
后者指药物在治疗剂量时出现的和治疗目的无关的不适反应。
十、糖尿病
1、糖尿病类型
①Ⅰ型糖尿病;
②Ⅱ型糖尿病;
③妊娠糖尿病;
④特异型糖尿病
2、胰岛素抵抗
指在较高的胰岛素浓度下,胰岛素执行其生物作用的能力下降。
在存在有胰岛素抵抗的个体中,为了代偿胰岛素生物作用的缺陷,胰岛素分泌异常地升高;
在发生胰岛素抵抗时,只有较高水平的胰岛素才能恰当地刺激葡萄糖向肌肉及脂肪组织中进行转运,并且抑制肝脏葡萄糖产生。
但是,在这些个体中,血浆葡萄糖水平将不可避免地升高,最终将会引起糖尿病的发生。
胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常,包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症,此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。
分子生物学上的异常可导致胰岛素抵抗的产生。
如胰岛素受体表达的降低;
信号传导途径的异常。
胰岛素受体基因的突变也将会导致胰岛素抵抗,但是发生此类情况的患者数量有限。
3、糖尿病的药物治疗原则
糖尿病是慢性病,应采用综合治疗原则,饮食控制、药物治疗和体育锻炼是治疗糖尿病的主要手段。
治疗的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范围,纠正代谢紊乱,防止或减少并发症,提高生活质量。
I型糖尿病患者发病突然,年龄多在30岁以下,常发生酮症,依赖胰岛素治疗;
Ⅱ型糖尿病患者发病缓慢,年龄多在30岁以上,临床症状不明显,少见酮症发生,约有20%~30%病人需要胰岛素治疗,并同时控制饮食、体育锻炼和应用口服降血糖药物。
4、胰岛素
胰岛素(insulin)由β细胞分泌,分子量56000,酸性蛋白质,51个氨基酸,由A、B二条多肽组成,其间通过两个二硫键以共价相联。
药用胰岛素由猪、牛胰腺提取,1965年我国科学家首先合成了结晶牛胰岛素,目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成人的胰岛素。
[作用机理]
胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用,已知胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白,是由2个α亚单位(125000)和2个β亚单位(90000)所组成,当胰岛素与其受体α亚单位结合后,β亚基自身磷酸化,激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk),迅速引起胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化。
从而启动了磷酸化连锁反应。
胰岛素受体激酶被激活后通过第二信使如磷脂肌醇系统等产生细胞效应。
[药动学]
口服无效,被消化酶破坏。
皮下注射,吸收快、代谢快,t1/2为9min,但作用可以维持数小时。
肝和肾代谢,组织中的胰岛素经胰岛素酶和谷胱甘肽胰岛素脱氨酶灭活。
[临床应用]
(1)胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型);
(2)非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病;
经饮食控制和久服口服降血糖药无效,或各种急性或严重的并发症,如酮症酸中毒,非酮性高血糖高渗性昏迷,严重的心、肝、肾、脑及眼的并发症。
(3)继发性糖尿病,如垂体性糖尿病
胰岛素的制剂很多,其溶解度主要取决于它的物理状态,锌含量和缓冲液的性质,根据其作用的时间分为短效、中效和长效类。
[不良反应]
(1)低血糖反应:
常见,为胰岛素过量所致。
症状:
饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊烦甚至昏迷。
为了防止低血糖症的严重后果,应随时准备糖食,严重者可静脉注射葡萄糖。
(2)过敏反应:
发生率低,一般反应轻微而短暂。
荨麻疹,血管神经性水肿、紫癜,偶可引起休克,使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法,严重反应者应中断胰岛素治疗。
杂质所致,近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素,很少发生上述反应。
十一、平喘药
1、分类;
(1)支气管舒张药:
肾上腺素受体激动药;
茶碱类;
M胆碱受体阻断药。
(2)抗炎药:
肾上腺皮质激素;
肥大细胞细胞膜稳定药;
炎症介质抑制剂。
2、肾上腺皮质激素:
代表药:
倍氯米松(beclomethasone);
氟尼缩松(flunisolide);
布地萘德(budesonide,布地松)
药理作用:
抗炎,抗过敏,抗渗漏,松弛气道平滑肌
临床应用:
支气管哮喘(一线治疗药物),哮喘持续状态或危重发作,依赖激素治疗的支气管哮喘
鹅口疮,声音嘶哑
3、为什么此类药物采用吸入给药:
吸入给药方式为肺部吸收,吸收的速度很快,不亚于静脉注射。
其原因主要是由于肺部吸收面积巨大。
肺由气管、支气管、细支气管、肺泡管和肺泡囊组成。
肺泡囊的数目估计达3~4亿,总表面积可达70~100m2,为体表面积的25倍。
肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成,这些细胞紧靠着致密的毛细血管网(毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大),细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm,因此肺泡囊是气体与血液进行快速扩散交换的部位,药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效。
十二、抗消化性溃疡药
1、抗酸分泌药物的要求:
理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘,对粘膜及溃疡面有保护、收敛作用。
单一药物很难达到这些要求,故常用复方制剂。
常用的抗酸药有氢氧化镁、三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸钙、碳酸氢钠等。
2、H2受体阻断药
西咪替丁第一代
雷尼替丁第二代
法莫替丁第三代
【临床应用】
用于十二指肠溃疡,胃溃疡,对十二指肠溃疡疗效更好。
【不良反应】
⑴一般性:
偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹、瘙痒等。
静脉滴注速度过快,可使心率减慢,心收缩力减弱。
⑵长期服用西米替丁可有抗雄激素样作用,可引起阳萎、性欲消失及乳房发育,可能与其抑制二氢睾丸素与雄性素受体相结合及增加血液雌二醇浓度有关。
【药物相互作用】
西米替丁能抑制细胞色素P-450肝药酶活性,抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢。
合用时,应调整这些药物剂量。
雷尼替丁这一作用很弱,法莫替丁、尼扎替丁对其无影响。
3、质子泵抑制剂
奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、拌托拉唑(pantoprazole)和雷贝拉唑(rabeprazole)。
药物相互作用:
本品对肝药酶有抑制作用,可延长苯妥英钠、地西拌、华法林消除。
十三、抗感染药物
1、化学治疗学(chemotherapy,化疗)
细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。
抗微生物药(antimicrobialdrug),抗寄生虫药(antiparasiticdrug),抗癌药(anticancerdrug)
2、突变耐药性(固有耐药):
染色体遗传基因介导的耐药性,是代代相传的天然耐药性,比较稳定,其产生和消失与药物接触无关。
3、质粒介导的耐药性(获得耐药):
是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗生素不被杀灭的能力,所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位,在微生物间传播。
几乎所有致病菌均可具有耐药质粒,对临床更具有重要意义。
质粒:
是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA,携带具有遗传功能的基因成分,包括耐药基因。
4、青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteins,PBPs):
β内酰胺类抗生素作用靶位
5、耐药性产生机理
⑴产生灭活酶或钝化酶
①β内酰胺酶:
青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属β内酰胺酶(可由质粒介导,能快速传播);
几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰胺酶。
②氯霉素乙酰转移酶:
金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生,质粒所控制;
③氨基苷钝化酶:
基本均由G-产生,多由质粒所控制。
⑵细菌改变细胞外膜的通透性:
细菌细胞壁的屏障作用,阻止药物进入细菌抵达作用靶位。
机理:
外膜的屏障作用与外膜(outmembranes)的porin蛋白有关。
Porin蛋白组成充满水的传送通道;
亲水性溶质如β内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体;
细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。
porin蛋白1a的通透性>
1b的通透性5~6倍
传送膜通道:
1a成份>
1b成份,通道开放;
1b成份>
1a成份,通道关闭。
⑶改变靶位蛋白
细菌靶位蛋白的功能:
维持细菌正常形态与功能。
药物与其结合后,影响了细菌的形态、功能、分裂繁殖等,使细菌溶解死亡,发挥其抗菌作用。
当靶位蛋白与抗生素的亲和力降低,或靶位蛋白数量发生改变,则药物不能与其结合。
β内酰胺类抗生素作用靶位:
青霉素结合蛋白(pinicillin-bindingproteins,PBPs)
①1个或数个PBPs对抗生素的亲和力降低;
②产生敏感菌所没有的新PBP(如PBP2’)
A其与抗生素亲和力极低;
B具有其它高亲和力的PBPs的功能,当其它高亲和力PBPs与抗生素结合时,PBP2’可取代其功能而使细菌不被抗生素杀灭。
⑷改变代谢途径:
对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径
①产生较多的对氨苯甲酸(PABA)或二氢叶酸合成酶;
②直接利用外源性叶酸。
6、抗菌药物使用的基本原则
①病原学检查,严格掌握适应症:
药敏试验;
②按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药;
A新生儿
肝脏酶系发育不全,某些药物代谢酶分泌不足;
血浆蛋白结合药物能力较弱,游离血浓较高;
肾小球滤过率较低,β内酰胺类、氨基糖苷类等排泄较慢,t1/2延长;
B老年人血浆白蛋白较低,肾功能亦减退,与青壮年相比,相同剂量时血浓较高,t1/2延长,用药量宜小,并根据肾功能情况予以调整。
C孕妇:
肝脏易受药物损害。
四环素→肝脂肪变性;
链霉素、卡那霉素→可能使胎儿听神经受损;
D肝、肾功能减退时,可在体内蓄积而产生毒性。
肝功降低:
避免使用主要经肝代谢和对肝脏有损害的药物。
肾功降低:
根据t1/2决定给药间隔时间。
③严格控制或尽量避免使用抗生素的情况:
病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用;
发热原因不明者不宜用;
短期发热:
病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。
抗感染药不是解热药。
皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。
④注意药物相互作用和静脉应用的配伍
药物之间相互作用:
影响疗效(杀菌药与抑菌药)体内过程、毒副作用(头孢+氨基糖苷类)等。
配伍禁忌:
使溶液变色、混浊或影响活性等。
7、抗菌药物的联合应用可能产生的各种结果
⑴无关作用:
总的作用不超过联合用药中较强者。
⑵累加作用:
联合的结果相当于相加的总和。
⑶协同作用:
合用结果好于累加。
⑷拮抗作用:
合用结果较其中较强者差。
8、抗菌药物联合应用的原则
按照药物的作用性质,通常可以将抗菌药物分成四类:
A繁殖期杀菌剂(快速杀菌剂),如青霉素类;
B静止期杀菌药,如氨基苷类;
C快速抑菌剂(繁殖期抑菌剂),如大环内酯类,氯霉素,四环素类等;
D慢效抑菌剂,也称静止期抑菌剂,如磺胺类。
⑴杀菌剂+静止期杀菌剂:
这类组合是最佳组合,可起到抗菌药物间的协同作用。
前者破坏细菌细胞壁的完整性,有利于后者进入菌体内。
如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。
⑵繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂:
这种组合应作一定的分析。
一般情况下不这样使用,因为此二类药物联合,可能产生拮抗,然而在某些特定的情况下是可以的。
如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时,加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。
再如,当院内感染是由于医用装置(如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等)所引起细菌的生物被膜病,则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜,
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