杂质残留溶剂指导原则Word格式.docx
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“可耐受的日摄人量”(TDI)是国际化学品安全纲要(IPCS)用于描述毒性化合物接触限度的术语。
“可同意的日摄人量”(ADI)是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。
新术语“允许的日接触量”(PDE)是本指导原则顶用于概念药物中可同意的有机溶剂摄人量,以避免与同一物质的ADI混淆。
本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1,按照它们对人体可能造成的危害分为以下三类;
(1)第一类溶剂:
应避兔的溶剂
为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。
(2)第二类溶剂。
应限制的溶剂
非遗传毒性动物致癌或可能致使其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性)的试剂。
可能具其他严峻的但可逆毒性的溶剂。
(3)第三类溶剂:
低毒性溶剂
对人体低毒的溶剂,不必制定接触限度;
第三类溶剂的PDE为天天50mg或50mg以上。
成立接触限度的方式
用于成立残留溶剂的PDE方式见附录3。
用于成立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa,Vol.9,No.l,Suplement,April1997.
第二类溶剂限度的选择方式
制定第二类溶剂的限度时有两种选择。
方式1:
利用表2中以ppm为单位的浓度限度,假定日给
药量为10g,以方程
(1)计算。
方程
(1)C(ppm)=
PDE:
mg/天 剂量:
g/天
这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。
因此,这一方式可用于日剂量未知或未定的情形、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方式1给定的限度,就可以够以任何比例用于制剂。
只要日剂量不超过10g,就不必进一步计算。
服用剂量超过10g/天,应考虑用方式2。
方式2:
制剂中的每一种成份没必要符合方式1的限度。
药物中允许的残留溶剂限度水平,可按照表2中PDEmg/天及已知最大日剂量,用方程
(1)来计算。
只要证明已降低至实际最低水平,即能够以为这种限度是可同意的、该限度能说明分析方式的精度、生产能力和生产工艺的合理变异,并能反映当前生产的标准水平。
应用方式2时可将药物制剂的每种成份中残留溶剂叠加起来,天天的总溶剂量应低于PDE给定的值。
下面举例说明如何用方式l和2来考虑制剂中的乙睛限度。
乙睛的允许日接触量是mg/天,因此由方式1算出限度是410PPm;
如此刻日最大给药量是,制剂中含两种赋形剂,制剂中的成份和计算取得的最大残留乙睛量见下
表:
成份 处方量 乙睛量 日(摄人)量
原料药 800ppm
辅料一 400ppm
辅料二 800PPm
药物制剂728ppm
辅料1符合方式1限度,但原料、辅料2和药物制剂不符合方式1限度,而制剂符合方式2规定的/天,故符合本指导原则的建议值。
乙睛作为残留溶剂的另一例子,曰最大给药量5刀g,制剂中含两种赋形剂,各组分及计算取得的最大残留的乙睛最见
下表:
成份 处方量 乙睛量 日(摄人)量
原料药800ppm
辅料12000ppm
辅料800ppm
药物制剂1016ppm
此例制剂中乙睛限度总量既不符合方式1也不符合方式2。
生产厂可先测定制剂,以肯定在处方工艺中可否降低已睛水平,若是不能将乙腈水平降至允许范围,生产厂应采取办法降低制剂中的乙腈量;
若所有办法均不能降低残留溶剂的水平,厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告,并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。
分析方式
残留溶剂通常常利用色谱技术,如用GC法测定,如可能,对药典上规定要检测的残留溶剂,应采用统一了的测定方式。
生产厂也可选用更适合的、经论证的方式来测定。
若仅存在第三类溶剂;
可用非专属性的方式如干燥失重来检查。
残留溶剂的方式论证应遵循ICH指导原则:
“分析方式论证:
概念和术语”及“分析方式论证:
方式学”。
残留溶剂的报告水平
制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息,以符合本指导原则的标准。
以下论述了赋形剂或原料药供给商应提供给制剂牛产商的信息的~些例子。
供给商应选择以下一项:
·
仅可能存在第三类溶剂,干燥失重小于%。
·
仅可能存在第M类溶剂,X、Y……
全数应低于方式1的限度。
(这里供给商应将第二类溶剂用X、Y……来表示)
仅可能存在第二类溶剂X、Y……和第三类溶剂,残留的第三类溶剂低于方式1的限度,残留的第三类溶剂低于0.5%。
若是可能存在第一类溶剂,应进行鉴定并定量。
“可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全数除尽。
若是第二类溶剂高于方式1的限度或第三类溶剂高于%,应鉴定并定量。
4.残留溶剂的限度
应避免的溶剂
因其具有不可同意的毒性或对环境造成公害,第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不该该利用。
可是,为了生产一种有特殊疗效的药品而不能不使历时,除非通过其他论证,不然应按表1控制,1,1,1-三氯乙烷因会造成环境公害列人表1,其限度1500ppm是基于安全性数据而定的。
表1药物制剂中含第一类溶剂的限度(应避免利用)
溶剂浓度限度(ppm)备注
苯 2 致癌物
四氯化碳 4 毒性及环境公害
1,2-二氯乙烷 5 毒性
1,1-二氯乙烷 8 毒性
1,1,1-三氯乙烷 1500 环境公害
应限制的溶剂
列于表2的溶剂,由于其具毒性,在制剂中应予限制,规定PDE约/天,浓度约10ppm。
所列值不能反映测定所必需的分析精度,精度应为方式论证的一部份。
表2药品中第二类溶剂
溶剂 PDE(mg/天) 浓度限度(ppm)
乙晴 410
氯苯360
氯仿60
环氧乙烷3880
1,2-二氯乙烯1870
二氯甲烷600
1,2-二甲亚砜100
N,N-二甲乙酰胺1090
N,N-二甲基甲酰胺880
1,4-二恶烷380
2-乙氧基乙醇160
乙二醇620
甲酰胺220
正己烷290
甲醇3000
2-甲氧基乙醇50
甲基丁酮50
甲基环己烷1180
N-甲基吡咯烷酮4840
硝基甲烷50
吡啶200
二氧噻吩烷160
四氢萘100
甲苯890
1,1,2-三氯乙烯80
二甲苯*2170
*一般为60%m-二甲苯,14%p-二甲苯,9%o-二甲苯和17%乙基苯。
4.3低毒溶剂
第三类溶剂(见表3)可能低毒,对人体危害很小。
第三类溶剂包括人们以为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂,但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。
急性毒性或短时刻毒性实验表明这种溶剂几乎无毒、无遗传毒性。
每日50mg或更少量不必论证即可同意(用方式1计算。
即5000ppm或%)。
若是能够反映生产能力和GMP的实际情形,更大的量也可同意。
表3在GMP或其他质量要求中应限制的第三类溶剂
醋酸 乙醇 甲乙酮
丙酮 醋酸乙酯 甲基异丁酮
苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇
1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷
2-丁醇 甲酸 正丙醇
醋酸丁酯 正庚烷 正戊醇
叔丁基甲基醚 醋酸异丙酯 醋酸异丁酯
醋酸甲酯 2-丙醇 异丙基苯
3-甲基-1-丁醇 醋酸丙酯 二甲亚砜
四氢呋喃
没有足够毒性资料的溶剂
以下溶剂(表4)在赋形剂、原料药和制剂生产中或许会被生产商采用,但尚无足够的毒理学数据,故无PDE值,生产厂在使历时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
表4无足够毒理学数据的溶剂
1,1-二乙氧基丙烷 甲基异丙酮
1,1-二甲基甲烷 甲基四氢呋喃
2,2-二甲丙烷 石油醚
异辛烷 三氯乙酸
异丙醚 三氟乙酸
术 语
遗传毒性致癌指通过影响基因或染色体而致癌。
LOEL:
lowest-observedeffectlevel的缩写。
能观察到反映的最低量(lowest-obseruedeffectleuel)是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反映的频率或严峻性在生物学上显著增加的最低剂量。
修正因子是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。
神经毒性某种物质引发神经系统不良反映的能力。
NOEL:
no-observedeffectlevel的缩写。
不能观察到反映的量(no-obseruedeffectleuel)某种物质被人体或动物接触后,任何反映频率或严峻性在生物学上无
明显增加的最高剂量。
PDE是permitteddailyexposure的缩写,指每日摄入药物中残留溶剂的可同意最大摄入量。
可逆毒性指接触某种物质时产生毒性反映,不接触时反映即消失。
深疑为人体致癌物某种物质没有致癌作用的流行病学表征,但基因毒性数据阳性,对啮齿动物具致癌作用表征。
致畸作用怀孕期间服用某一物质而产生的胎儿发育畸形。
附录1 指导原则中所列的溶剂
3
2
1
溶剂 英文 结构式 类别
醋酸AceticacidCH3COOH
丙酮AcetoneCH3COCH3
乙晴AcetonitrileCH3CN
甲氧基苯Anisole
苯Benzene
正丁醇1-ButanolCH3(CH2)3OH
2-丁醇2-ButanolCH3CH2CH(OH)CH3
醋酸丁酯ButylacetateCH3COO(CH2)3CH3
叔丁基甲醚tert-Butylmethylether(CH3)3COCH3
四氯化碳CarbontetrachlorideCCl4
氯苯Chlorobenzene
氯仿ChloroformCHCl3
异丙基苯Cunene
环己烷Cyclohexane
1,2-二氯乙烷1,2-DichloroethaneCH2ClCH2Cl
1,1-二氯乙烯1,1-DichloroetheneH2C=CCl2
1,2-二氯乙烯1,2-DichloroetheneClHC=CHCl
二氯甲烷 DichioromethaneCH2Cl2
1,2-二甲氧基乙醚1,2-DimethoxyethaneH3COCH2CH2OCH3
N,N-二甲基乙酰胺N,N-DimethylacetamideCH3CON(CH3)2
N,N-二甲基甲酰胺N,N-DimethylformamideHCON(CH3)2
二甲亚砜Dimethylsulfoxide(CH3)2SO
1,4二恶烷1,4-Dioxane
乙醇EthanolCH3CH2OH
2-乙氧基乙醇2-EthoxyethanolCH3CH2OCH2CH2OH
乙酸乙酯EthylacetateCH3COOCH2CH3
乙二醇EthyleneglycolHOCH2CH2OH
乙醚EthyletherCH3CH2OCH2CH3
甲酸乙酯EthyltormateHCOOCH2CH3
甲酰胺FormamideHCONH2
甲酸FormicacidHCOOH
正庚烷HeptaneCH3(CH2)5CH3
正己烷HexaneCH3(CH2)4CH3
异丁基乙酸酯IsobutylacetateCH3COOCH2CH(CH3)2
异丙基乙酸酯IsopropylacetateCH3COOCH(CH3)2
甲醇MethanolCH3OH
2-甲氧基乙醇2-MethoxyethanolCH3OCH2CH2OH
乙酸酯MethylacetateCH3COOCH3
3-甲基丁醇3-Methy-1-butanol(CH3)2CHCH2CH2OH
2-己酮MethylbutyketoneCH3(CH2)3COCH3
甲基环己酮Methylcyclohexane
2-丁酮MethylethylketoneCH3CH2COCH3
甲基异丁基酮MethylisobutylketoneCH3COCH2CH(CH3)2
异丁基乙醇2-Methy-1-propanol(CH3)2CHCH2OH
N-甲基吡咯烷酮N-Methylpyrrolidone
硝基甲烷NitromethaneCH3NO2
戊烷PentaneCH3(CH2)3CH3
戊醇 1-PentanolCH3(CH2)3CH2OH
1-丙醇1-PropanolCH3CH2CH2OH
2-丙醇2-Propanol(CH3)2CHOH
乙酸丙酯PropylacetateCH3COOCH2CH2CH3
吡啶 Pyridine
二氧噻吩烷Sulfolane
四氢呋喃Tetrahydrofuran
四氢萘Tetralin
甲苯Toluene
三氯乙烷1,1,1-TrichloroethaneCH3CCl3
三氯乙烯1,1,2-TrichloroetheneHClC=CCl2
二甲苯*Xylene*
附录2其他背景
有机挥发性溶剂的环境管理几种药物生产中常常利用的残留溶剂作为有毒化合物列于环境健康标准(EHC)和危险信息系统大全(IRCS)。
一些组织如国际化学品安全性纲要(IPCS)、美国环境保护机构(EPA)和FDA的目标包括测定可同意的接触水平。
目的是避免长期接触化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害。
评估最大接触安全限度通常应进行长期实验,当无长期实验数据时,可对短时刻研究结果进行修正,如对短时刻研究数据用较大的安全因子校正后利用,其中主要描述的项目与人群长期或一生接触的周围环境有关,如:
周围空气、食物、饮用水或其他介质。
药物中的残留溶剂
本指导原则中的接触限度是参考EHC和IRIS中的毒性数据和方式学而成立的。
但是,在成立接触限度时,应考虑用于合成和制剂处方中溶剂残留的一些特定的假设。
即:
(1)病人(不是一般人群)利用药物是为了医治疾病或预防疾病,免受感染。
(2)对大多数药物来讲没必要假设病人终身服药的接触量,但作为一种工作假设可能有助于减少对人体健康产生危害。
(3)残留溶剂是药物中不可避免的成份,常常是制剂中的一部份。
(4)除特殊情形外,残留溶剂不能超过推荐水平。
(5)用于肯定残留溶剂可同意水平的毒理学研究数据,应
该在一些草案中(如DECD、EPA和FDA Red BooK)已有收载。
附录3成立接触限度的方式
Gaylor-Kodell危害评估方式(Gaylor,D,,.:
LinearInterpolationalgoeithmforlowdoseassessmentoftoxicsubstance.JEnviron.Pathology,4,305)适用于第一类致癌溶剂,只有掌握了可信赖的致癌数据,才能够用数学模型外推来成立接触限度。
第一类溶剂接触限度应按照不产生反映的量(NOEL)、并利用较大的安全系数(如10000~10000)来肯定。
这些溶剂的检测和定量应该用现代化分析技术。
本指导原则中第二类溶剂的可同意接触限度是按照药物中接触限度的规定方式(药典论坛NOV-Dec1989)和IPCS采用的评估化学品对人体危害的方式(环境健康标准170,WHO,1994),计算PDE值而得。
这些方式与USEPA(IRIS)和USFDA(RedBook)及其他一些方式相似。
在此简述本法有助于更好地了解PDE值的由来,在利用本文件第4节表中的PDE值时没必要再进行计算。
PDE由对大多数相关动物研究取得的不产生反映量(NOEL),或刚能观察到的反映量(LOEL),按下式推导而
得:
PDE=
(1)
PDE第一由NOEL计算,若是无NOEL值,可用LOEL。
此处所用的用于人体的修正系数与EHC所用的“未定系数”和“药典论坛”所用的“校正系数’及“安全系数”相似,无论何种给药途径均假定为100%的全身接触来计算。
以下是修正系数:
F1为考虑种类之间不同的系数。
F1=5从大鼠剂量推断人用剂量的系数。
F1=12从小鼠剂量推断人用剂量的系数。
F1=2从狗剂量推断人用剂量的系数。
F1=从兔剂量推断人用剂量的系数。
F1=3从猴子剂量推断人用剂量的系数。
F1=10从其他动物剂量推断人用剂量的系数。
F1考虑相对体表面积:
有关动物种类与人的体重比。
体表面积计算式:
S=kM
(2)
其中M=体重,常数k为10,方程中所用的体重见表.
F2=10,说明个体间的变异。
对有机溶剂F2系数一般为10,本指导原则一概用10。
F3为短时刻接触急性毒性研究的可变系数。
F3=1研究时刻至少为动物寿命一半(鼠、兔1年,猫、狗、猴7年)。
F3=1器官形成的整个进程的生殖研究。
F3=2对啮肯动物6个月研究或非啮齿动物3-5年的研究。
F3=5对啮肯动物3个月研究或非啮齿动物2年的研究。
F3=10更短时刻的研究。
在所有情形下,对研究时刻介于上述时刻点之间的研究,应用较大的系数,如对啮齿类动物9个月毒性研究;
其系数用2。
F4为用于产生严峻毒性情形的系数,如:
非遗传致癌毒性、神经毒性或致畸性,研究生殖毒性时,用以下系数:
F4=l与母体毒性有关的胎儿毒性。
F4=5无母体毒性的胎儿毒性。
F4=5受母体毒性影响的致畸反映。
F4=10无母体毒性影响的致畸反映。
F5=一个可变系数可用在没有成立不产生反映的量(NOEL)时。
当只有刚产生反映的量(LOEL)时,按照毒性的严峻
性,系数可达到10。
‘体重调整”假定一个任意的成人体重(不论性别)为50kg,相对于常常利用于这种计算的标准体重为60kg或70kg的人,这一相对低的重量提供了一个附加的安全因素,应该指出有些成年病人体重小于50kg。
对这些病人,应考虑用已成立的用于测定M的安全系数进行调节。
若是儿童用药的处方中含有溶剂,用较轻的体重进行调节是适合的。
举例说明方程的应用,小鼠中乙睛毒性研究总结于Pharmeuropa,Vol.9,No.1增补本,1997年4月第S24页。
NOEL为,乙睛的PDE如下计算。
PDE==/d
本例中,
F1=12说明从小鼠剂量推断到人用剂量的系数。
F2=10说明不同人体的不同。
F3=5因为研究时刻只有13周。
F4=l因为未发觉严峻的毒性。
F5=1因为不产生反映的量已测得。
表A本文件顶用于计算的值
大鼠体重 425g小鼠呼吸量 43L/天
怀孕大鼠体重 330g兔呼吸量 1440L/天
小鼠体重 28g豚鼠呼吸量 430L/天
怀孕小鼠体重 30g人呼吸量 28800L/天
豚鼠体重 500g猴呼吸量 1150L/天
罗猴体重 狗呼吸量 9000L/天
兔体重(无论是不是怀孕)4kg小鼠水消耗量 5ml/天
beagle狗体重kg大鼠水消耗量 30ml/天
大鼠呼吸量 290ml/天 大鼠食物消耗量 30g/天
理想气体方程:
PV=nRT,用于将吸人研究的气体浓度ppm转换为mg/L或mg/m³
。
例如以大鼠吸入四氯化碳(分子量)的生殖毒性研究为例见Pharmeuropa,Vol.9,No.1,增补本,1997年4月。
S9页。
===
=/L
1000L=1M³
可用于将单位转换为mg/m³
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