COVID19的病毒学流行病学以及发病机制的认识Word文件下载.docx
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CoVs家族是一类包膜的,单股正链RNA病毒。
其遗传物质是所有RNA病毒中最大的,只感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类脊椎动物。
这种病毒可引起呼吸道,肠道,肝脏和神经系统疾病。
其中,α和β属涉及人类、家畜和宠物等,病毒种类较多,γ和δ属多是禽类冠状病毒,种类较少。
国际病毒分类委员会2018年已鉴定的人和动物冠状病毒共有23个亚属38个种。
虽然有多达38种,但是其中目前已知可感染人类的冠状病毒仅6种—HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。
到目前,加上现在的2019-nCoV,一共是7种。
SARS冠状病毒(SARS-CoV)和MERS冠状病毒(MERS-CoV)是β-CoV的成员。
全基因组系统发育树分析表示SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV分别具有79.5%和50%的序列同一性。
但是,SARS-CoV-2和SARS-CoV的七个保守的复制酶的ORF1ab中的结构域之间存在94.6%的序列同一性,并且SARS-CoV-2和其他β-CoV之间的序列同一性都低于90%,这表明SARS-CoV-2属于β冠状病毒属的Sarbecovirus亚属,并在遗传学上与SARS-CoV不同,且2019-nCoV与SARS-CoV在RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)基因系统发育上有着明显区别。
也就是说,SARS-CoV-2与SARS是同一亚属,意味着具有某些共同特性,但不是同一种病毒。
从9名COVID-19患者中获得的SARS-CoV-2的最初的基因组序列极其相似,显示出超过99.98%的序列同一性,这表明感染的病毒变异不大。
最近的一项研究表明120个替换位点在八个编码区中均匀分布,没有发生明显的重组。
然而,来自北京大学和中国科学院上海巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究对SARS-CoV-2进行了迄今为止最大规模的全基因组分子进化分析,他们发现,SARS-CoV-2目前已经进化出L和S两个亚型,L亚型(70%)较S亚型(30%)更为普遍,且这两种病毒亚型在地域分布及人群中的比例相差较大,研究人员推测,这两种亚型的传播能力、致病性或许也存在较大区别。
经过研究发现,他们对103个SARS-CoV-2毒株的基因组进行测序后发现,L型病毒或许并S型更具侵袭性且更易传播扩散,原因可能是当SARS-CoV-2爆发后,人为的干预或许改变了L型和S型病毒的相对丰度。
因为RNA病毒性质不稳定,所以对人或动物连续监测SARS-CoV-2,对于疾病控制极为重要。
3.结构特性
SARS-CoV-2病毒体与β冠状病毒相似,基因组大小为29.9kb,见图1,具有由基因组RNA和磷酸化的核衣壳蛋白组成的核衣壳,核衣壳位于磷脂双分子层中,表面覆盖有两种刺突蛋白:
存在于所有冠状病毒中的刺突糖蛋白三聚体(S)和仅存在在某些冠状病毒中的血凝素酯酶(HE)。
膜(M)蛋白和包膜(E)蛋白是位于病毒包膜中的S蛋白之间。
SARS-CoV-2基因组有5’和3’末端序列(5’端有265个核苷酸和3’端有229个核苷酸),这是典型的β-CoVs所具有的。
SARS-CoV-2基因顺序为5’-复制酶开放阅读框(ORF)-1ab-S-包膜(E)-膜(M)-N-3’(见图2)。
SARS-CoV-2预测S,ORF3a,E,M和N基因长度分别为3822、828、228、669和1260核苷酸。
图1β-CoV病毒颗粒和基因组(自己绘制)
图2SARS-CoV-25’到3’的基因序列
病毒颗粒的直径为60〜100nm,呈圆形或椭圆形。
SARS-CoV-2可以被紫外线或在56℃加热30分钟灭活,并且对大多数消毒剂如二乙醚,75%乙醇,氯,过氧乙酸和氯仿敏感。
据报道,SARS-CoV-2在塑料和不锈钢上比在铜和纸板上更稳定,并且在施用于这些表面后长达72小时都检测到了活病毒。
在纸板上,SARS-CoV-2的半衰期比SARS-CoV的半衰期更长,并且两种病毒的最长生存期都在不锈钢和塑料上。
4.SARS-CoV-2的生物来源
所有人类冠状病毒都可能是人畜共患病起源,而蝙蝠很可能是目前所有已知冠状病毒的自然宿主。
在2002年和2003年的SARS大流行期间,指出了SARS-CoV是人畜共患病起源,麝香被猜测是人类感染的自然来源。
而且有报道称中国马蹄蝠是SARS-CoV的自然宿主。
关于SARS-CoV-2,它与某些蝙蝠CoV具有高度的序列同一性,例如先前在云南犀牛中发现的BatCoVRaTG13,与SARS-CoV-2的同源性为96%,这表明SARS-CoV-2可能来源于蝙蝠。
通常,蝙蝠与人类的生活区域相隔较远,不可能直接感染人类,该病毒可能是由另一动物宿主传播给人类的。
蝙蝠中的SARS样冠状病毒不会直接感染人类,除非他们在动物宿主中经历了突变或重组。
例如,SARS-CoV和MERS-CoV在传播给人类之前的动物宿主是果子狸和骆驼。
据报道,穿山甲来源的CoV和SARS-CoV-2的序列同一性为99%,表明SARS-CoV-2的中间宿主可能是穿山甲。
目前中国的许多研究都在追踪SARS-CoV-2的其他潜在的动物宿主,对预防和控制COVID-19具有重要意义。
二、流行病学
1.传染源及传染方式
当前,COVID-19患者是主要的感染源,重度患者被认为比轻度患者更具传染性。
无症状感染者是指没有呼吸道感染迹象或症状的人,这些人已经被证明感染了传染性病毒,也可能是潜在的感染源。
COVID-19被认为是一种自限性传染病,大多数症状较轻的病例可在1-2周内恢复。
SARS-CoV-2感染可导致五种不同的结果:
无症状感染者;
轻至中度;
重症;
危急情况和死亡。
另外最新研究表明,10岁以下儿童无症状感染的比例高达15.8%。
因此,将来应该进一步发现无症状感染的比例。
目前,呼吸道飞沫和接触传播被认为是主要传播途径。
有报告表明可以在确诊SARS-CoV-2患者的尿液和粪便中检测到该病毒,这意味着有粪便传播的风险。
但是,目前尚不确定食用被病毒污染的食物会导致感染和传播。
也没有证据表明SARS-CoV-2在此期间可以通过气溶胶传播或在怀孕期或分娩时从母亲传播给婴儿。
2.临床特点和结果
COVID-19患者最常见的症状是发烧,咳嗽,肌痛或疲劳。
较不常见的症状是产生痰液,头痛,咳血和腹泻。
超过一半的患者会出现呼吸困难,该病毒平均潜伏期为5.2天。
血液检查显示白细胞数目正常或25%减少和65%的淋巴细胞减少。
而且共有98%的患者在胸部CT检测下发现双侧都会影响。
ICU患者入院时胸部CT图像的典型发现是双侧多发性小叶和节段坚固区域。
非ICU患者的胸部CT表现为双侧毛玻璃样混浊和节段坚固区域。
有研究对1324例实验室确诊病例的分析表明,发烧(87.9%)和咳嗽(67.7%)仍然是最常见的症状,而腹泻并不常见。
ICU入院患者中有82.1%的患者出现淋巴细胞减少。
来自严重COVID-19的病理结果显示肺双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维粘液样渗出物。
右肺显示明显细胞脱皮和透明膜形成,表明急性呼吸窘迫综合症。
左肺组织显示肺水肿并形成透明膜,提示早期急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
以淋巴细胞为主的间质单核炎性浸润可以在两个肺中观察到。
多核非典型增大的肺细胞的合胞体细胞,具有大核,双嗜颗粒细胞质,并在肺泡内间隙中发现了突出的核仁,表明病毒的细胞病变样变化。
这些肺部病理学结果与在SARS和MERS极其相似。
在肝活检标本中观察到中度微血管脂肪变性和轻度小叶和门脉活动,可能是SARS-CoV-2感染或吸毒引起的。
此外,在心脏组织中仅发现了少量间质性单核炎性浸润,这意味着SARS-CoV-2可能不会直接损害心脏。
在死于COVID-19的死亡病例中发现两个肺中有大量粘液分泌,这与SARS和MERS有所不同。
3.流行病学特征
最初的爆发仅在湖北省武汉市及其周边地区发现(2019-12-8),后来COVID-19席卷了中国内陆,31个省份全部有确诊病例,在2020年2月12日,到达了峰值。
后来经过中国政府合理采取防疫措施,全国各族人民共同努力,中国疫情及时控制住。
但是此时全世界疫情严重,境外输入开始增加。
截止到2020年6月4日,我国(含港澳台)累计确诊病例84614例,死亡4645例,无症状感染者297例,境外输入1768例。
中国疾病预防控制中心的数据显示,患者主要集中在30-79岁,确诊病例的男女比例大约为1:
1。
确诊的84614例病例中,总病死率为5.5%,相比于SARS和MERS的总病死率分别为9.6%和34%较低。
另外80岁以上的COVID-19患者中,病死率相比于其他年龄段人群高。
而且患有基础疾病的患者预后不良,没有基础疾病的病例的病死率更低。
作为一种新兴的传染病,所有种族和年龄的人群通常都易感。
老年人和患有诸如哮喘,糖尿病,心血管疾病和癌症等基本疾病的人可能更容易患SARS-CoV-2。
另外吸烟和肥胖也是易感因素。
截止6月5日12时,全球共有190多个国家/地区报告了确诊病例6730873例,死亡393087例。
初中国外,病死率为5.84%,其中意大利、美国、巴西、俄罗斯、西班牙、英国、德国、秘鲁、土耳其、法国、印度、伊朗、智利、墨西哥、加拿大等国的爆发更为严重。
到目前2020年6月5日为止,确诊病例人数前5的国家是美国确诊病例1924051例,巴西614941例,俄罗斯440538例,西班牙287740例,英国283079例。
三、致病机制
1.病毒入侵和扩散
类似于SARS-CoV,SARS-CoV-2进入细胞劫持人类功能性受体血管紧张素转换酶2(ACE2)。
ACE2是在肺,心,肾和肠中表达的I型膜蛋白,主要与心血管疾病有关。
除了裂解血管紧张素(Ang)I以产生Ang-(1-9)外,ACE2还为CoV的S蛋白提供了直接结合位点。
CoV的S蛋白的融合前构象经历了戏剧性的结构重排,使病毒膜与宿主细胞膜融合。
这个过程是由S1亚基和宿主细胞受体结合触发的,这会破坏融合前三聚体的稳定性,导致S1亚基脱落,而S2亚基转变为高度稳定的融合后构象。
为了与宿主细胞受体结合,S1的受体结合结构域(RBD)经历了铰链状构象运动,该运动暂时隐藏或暴露了受体结合的决定簇。
为了确定SARS-CoV-2感染人类的潜力,分析了ACE2与其S蛋白的受体结合域(RBD)的结合。
生物物理和结构证据表明,SARS-CoV-2S蛋白可能以比SARS-CoV高10-20倍的亲和力与人ACE2结合。
另一个结构证据表明,ACE2-B0AT1复合物可以同时结合两个S蛋白。
SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫和接触传播。
主要病毒复制可能发生在呼吸道(鼻腔和咽)上层的粘膜上皮中,在下呼吸道和胃肠道粘膜中进一步繁殖,会引起轻度病毒血症。
在这个点很难控制感染,使其表现出无症状。
一些患者还表现出非呼吸道症状,例如急性肝和心脏损伤,肾衰竭,腹泻,这意味着多器官受累。
ACE2表达在鼻粘膜,支气管,肺,心脏,食道,肾脏,胃,膀胱和回肠中,以及这些人体器官都容易感染SARS-CoV-2。
另外有研究表明SARS-CoV-2感染会对睾丸有致病性,可能对生育问题有影响。
2.ARDS
ARDS是危及生命的肺部疾病,可阻止足够的氧气进入肺部,从而进入循环系统,是大多数呼吸系统疾病和急性肺损伤死亡的原因。
在致命的人类SARS-CoV,MERS-CoV和SARS-CoV-2感染病例中,个体表现出严重的呼吸窘迫,需要机械通气,并且组织病理学结果也支持是ARDS。
先前的研究发现,遗传易感性和炎症细胞因子与ARDS的发生密切相关。
超过40种候选基因,包括ACE2,白介素10(IL-10),肿瘤坏死因子(TNF)和血管内皮生长因子(VEGF)等被认为与ARDS的形成或结果有关。
血浆IL-6和IL-8水平升高也被证明与ARDS的不良反应有关。
以上这些生物标志物不仅可以在分子上解释ARDS,还可以为SARS-CoV-2感染后成为ARDS提供可能的治疗方法。
3.细胞因子风暴
临床结果表明,SARS-CoV-2感染期间出现了过度的炎症反应,进一步导致不受控制的肺部炎症,这可能是导致病例死亡的主要原因。
病毒的快速复制和细胞损伤,病毒诱导的ACE2下调和脱落以及抗体依赖性增强(ADE)导致了SARS-CoV-2引起的侵袭性炎症。
SARS-CoV-2劫持了与SARS-CoV相同的进入受体ACE2进行感染,这表明可能有相同种群的细胞被靶向和感染。
病毒快速复制的最初发病可能导致大量的上皮和内皮细胞死亡以及血管渗漏,从而触发过度的促炎细胞因子和趋化因子的产生。
有人提出肺ACE2功能的丧失与急性肺损伤有关,因为ACE2的下调和脱落会导致肾素-血管紧张素系统(RAS)的功能障碍,并进一步加剧炎症并引起血管通透性。
对于SARS-CoV,一个令人困惑的问题是,只有少数患者,尤其是那些早期产生中和抗体的患者,会经历持续性炎症,ARDS甚至是猝死,而大多数患者能够抵抗炎症反应并清除病毒。
在SARS-CoV-2感染中也存在上述现象。
可能的潜在机制是抗体依赖性增强(ADE)的方法,ADE是一种众所周知的病毒学现象,已在多种病毒感染中得到证实。
病毒特异性抗体与病毒结合后,结合了病毒的抗体可通过其Fc段与某些表面表达FcR或FcγR的细胞结合,从而介导病毒进入这些细胞,从而增强了病毒的感染性的过程。
FcγR与病毒-抗-S蛋白中和抗体(抗-S-IgG)复合物的相互作用可以促进患者肺部的炎症反应和持续的病毒复制。
4.免疫功能障碍
严重患者的外周的CD4和CD8T细胞显示减少和过度活化。
高浓度的促炎性CD4T细胞和细胞毒性颗粒CD8T细胞也确定,表明抗病毒免疫反应和T细胞过度激活。
另外,几项研究报告说,淋巴细胞减少症是COVID-19的共同特征,可以解释COVID-19的严重程度和死亡率。
四、诊断检测
1.核酸检测
最初爆发后,基于病毒序列检测的诊断实验,通过RT-PCR或下一代测序平台很快可用。
随后,许多生物技术公司纷纷成功开发了核酸检测试剂盒,并中国食品药品监督管理局(CFDA)已紧急批准了一批荧光定量试剂盒和测序系统。
这些都有一些局限性,比如假阴性,检测率低。
为了提高效率,已经发明了一些改进的快速病毒核酸诊断测试。
尤其出现的核酸试纸,可在三分钟之内肉眼快速检测SARS-CoV-2。
2.血清学诊断
研究表明,SARS-CoV-2感染的患者具有急性血清反应。
血清学特异性IgM抗体是机体感染后早期产生的抗体,提示现行感染或新近感染。
IgG抗体是再次免疫应答产生的主要抗体,提示病情进入恢复期或存在既往感染。
通过荧光免疫层析法检测血清特异性IgM和IgG抗体,15分钟就能出结果,与核酸检测法相比,血清学检测在COVID-19确诊方面显示出独特优势,为临床不漏查、不晚筛提供了有力支撑。
现在结合免疫层析,胶体金等其他技术以及相关检测试剂快速发展。
联合血清学抗体检测可以降低核酸检测的假阴性和假阳性。
在3月4日国家卫健委发布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)中,该项检测已被列为COVID-19的确诊三项标准之一。
3.CRISPR/Cas13系统
基于Cas13的SHERLOCK(特定的高灵敏度酶报告分子解锁)平台,广泛用于检测患者样本中的寨卡病毒(ZIKV)和登革热病毒(DENV)浓度低至每微升1个拷贝。
有报告称基于CRISPR/Cas13的SHERLOCK技术可检测SARS-CoV-2。
然而,这个CRISPR/Cas13系统有待进一步验证,因为尚未对COVID-19患者的临床样本进行测试。
4.影像技术
一些患者核酸检测两次以上才显示阳性,因此在做核酸检测的同时,进行肺部CT影像检查,胸部X光片或CT是临床实践中诊断COVID-19的重要工具。
大多数COVID-19病例在CT图像上具有相似的特征,典型的CT表现为肺多发、斑片状、亚段或节段性磨玻璃密度影,被细网格状或小蜂窝样小叶间隔增厚分隔成“铺路石样”改变,CT扫描层越薄,磨玻璃密度影与小叶间隔增厚显示越清晰;
或者表现为双肺多发、斑片状或大片状实变,并少许网格状或蜂窝样小叶间隔增厚,以中下叶为著,老年人或重症患者多见。
不典型CT影像表现为双肺单发、多发或广泛胸膜下网格样或蜂窝样小叶间隔增厚、支气管壁增厚、迂曲粗条索影,可见散在数个斑片状实变、偶尔可伴有少量胸腔积液或纵膈淋巴结增大,多见于老年人;
或表现为单发或多发小叶中心实性结节或实变、周围围绕磨玻璃密度影。
人工智能(AI)可以在20s内准确解释可疑新冠病例的CT图像,分析结果的准确率达到96%,大大提高了诊断率效率。
五、治疗
目前,尚无用于控制SARS-CoV-2的特异性抗病毒药物或疫苗。
在临床实践中,推荐使用对症处理策略,在这里,我们总结了可用于治疗SARS-CoV-2的潜在疗法。
1.I型干扰素
I型干扰素是抗病毒细胞因子,可以抑制病毒的复制,并可诱导大量可损害病毒的蛋白质在靶细胞中复制。
先前的研究报道,IFN-β在抗SARS-CoV-2优于IFN-α。
白细胞的IFN-α与利巴韦林的协同作用和IFN-β与利巴韦林的协同作用在体外已经证明了抗SARS-CoV-2的能力。
2.潜在的抗病毒化合物
抗病毒化合物
化合物特点
利巴韦林(Ribavirin)
利巴韦林和IFN-β可以在体外协同抑制SARS相关CoV复制。
由于不良反应,在临床应用中应谨慎给予适当剂量的利巴韦林。
洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/ritonavir)
洛匹那韦/利托那韦的组合被广泛用于治疗HIV感染。
据报道,洛匹那韦/利托那韦与利巴韦林一起使用对于治疗SARS/MERS具有良好的治疗作用。
已建议将洛匹那韦/利托那韦用于COVID-19的临床治疗。
雷姆昔韦(Remdesivir)
以前有报道称雷姆昔韦(RDV)在体内抑制SARS-CoV,并且在体内外抗MERS-CoV发现RDV和IFN-β的抗病毒保护作用优于洛匹那韦/利托那韦-IFN-β。
此外,雷姆昔韦还被用于治疗美国首例COVID-19患者,并被证明在体外具有抗病毒SARS-CoV-2活性。
但是,其有效性和安全性尚未在临床试验中得到验证。
奈非那韦(Nelfinavir)
奈非那韦是HIV蛋白酶的选择性抑制剂,已显示出对SARS-CoV的强烈抑制作用,暗示可能对COVID-19进行治疗。
阿比朵尔(Arbidol)
阿比朵尔是一种广谱抗病毒化合物,能够阻断针对流感病毒的病毒融合。
此外,据报道,阿比朵尔及其衍生物阿比朵芬在体外具有抗SARS-CoV的抗病毒活性。
阿比朵尔对SARS-CoV-2的抗病毒活性已在体外得到证实,并建议用于临床治疗。
氯喹(Chloroquine)
氯喹具有很多生化特性,包括抗病毒作用。
可以干扰ACE2,已发现它是SARS-CoV的有效抑制剂。
氯喹在体外可以有效抑制SARS-CoV-2,建议用于临床控制病毒复制。
3.单克隆抗体
据报道,单克隆抗体(mAb)可以有效地中和SARS-CoV和抑制表达S蛋白的细胞与表达SARS-CoV受体ACE2的细胞之间的合胞体形成。
但是,单克隆抗体只能识别单个表位,所以抗感染作用可能会受到限制。
此外,mAb的开发需要一定的时间,在短期内难以在临床应用中实现。
4.疫苗治疗
接种疫苗可能是控制COVID-19的最佳选择。
基于表位,mRNA和S蛋白-RBD结构的疫苗已被广泛提出并开始使用。
人类ACE2转基因小鼠和恒河猴模型可以很好地用于疫苗开发,并且一些SARS-CoV-2疫苗已经在临床试验中。
5.中药治疗
中药也有被发现具有潜在的抗SARS-CoV-2活性,提出了可能有效的处方,如清肺排毒汤(QPD)、甘草干姜汤、射干麻黄汤、清肺透邪扶正方。
QPD包括麻黄、炙甘草、杏仁、生石膏、桂枝、泽泻、猪苓、白术、茯苓、柴胡、黄芩、姜半夏、生姜、紫菀、冬花、射干、细辛、山药、枳实、陈皮、藿香。
QPD已成为我国COVID-19诊疗计划中的通用方剂。
QPD对COVID-19的有效治愈率达90%以上。
根据中医理论,COVID-19的靶器官是肺,其病因属性为“湿毒瘟疫”。
药理学分析表明,QPD具有多组分、多靶点的整体调节作用。
药理作用的主要部位是肺部,为肺经的16种草药,这表明该汤主要针对肺部疾病。
此外,它还可以通过脾胃的升降起到除湿的作用,表现出对心、肾等器官的保护作用。
在潜在的靶点筛选中,大多数与ACE-2(COVID-19的受体)共表达,表明COVID-19的潜在改善。
它可以通过作用于多个核糖体蛋白来抑制COVID-19。
COVID-19可导致强烈的免疫反应和炎症。
功能富集分析表明,QPD可通过调节免疫相关通路和细胞因子作用相关通路,抑制和减轻过度免疫反应,消除炎症反应。
此外,通过预测分子对接,发现该配方中的藿香,紫菀具有更好的抗COVID-19作用,为新药开发提供了新的分子结构。
6.其他的治疗(信号通路,细胞因子,恢复期血浆等)
基于SARS-CoV-2的病毒学,阻断S蛋白与ACE2的结合非常重要,用于治疗病毒感染。
ACE2是肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要组成部分。
RAS抑制剂ACEI和AT1R可能是COVID-19的潜在治疗工具。
此外,ACE2-间充质干细胞(MSCs)的静脉内移植,间充质干细胞发挥抗炎作用并促进肺泡上皮的内源性修复;
利用免疫球蛋白(IVIG)阻断
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