7盐酸洛美利嗪生产工艺规程Word文件下载.docx
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1受体及5-HT2受体均有很高的活性,同时还具有自由基清除作用。
临床前研究表明本品可增加麻醉狗椎骨血流量,作用强于氟桂利嗪和桂利嗪;
对多种传播抑制伴发的动物脑血流量减少模型均具有强效抑制作用。
临床研究表明本品可减少偏头痛发作次数和程度,安全性和耐受性好。
生殖毒性:
对雄性大鼠生育力的无毒性剂量为100mg/kg/日,雌性大鼠的为30mg/kg/日。
大鼠胎仔器官形成期毒性试验显示,雌性大鼠10mg/kg/日以上的剂量组,可见分娩异常、幼鼠出生率下降;
30mg/kg/日剂量组可见母体阴道出血、体重增加抑制和摄食量减少,胎仔死亡数增加、体重减低及以手指缺失为主要表现的外形异常。
对母鼠、胎鼠和出生后幼鼠的无毒性剂量为3mg/kg/日。
家兔胎仔器官形成期毒性试验结果显示,5、15、45mg/kg/日三个剂量组给药对母体动物未见明显影响。
45mg/kg/日组可见胎仔死亡率上升,存活率下降,未见致畸作用。
孕兔的安全剂量为45mg/kg/日,家兔胎仔的为15mg/kg/日。
大鼠围产期及哺乳期的毒性试验结果显示,30mg/kg/日剂量组可见母体体重增加抑制、分娩障碍,同时可见同组幼鼠出现因哺乳不良而出现的一般状况恶化、体重下降、生存率降低。
哺乳期间,给药10mg/kg/日以上剂量组可见幼鼠有低体重倾向及耳廓分离完成率低下。
围产期和哺乳期母鼠的安全剂量为10mg/kg/日,幼鼠的为3mg/kg/日。
(6)包装规格:
包装:
纸板桶;
內衬材料:
PVC铝泊袋
包装规格:
5公斤/包,25公斤/桶
规格:
医药原料和中间体
储存:
密封保存,阴凉干燥处保存
二、物料的规格、质量标准
(1)物料质量标准
物料名称
SOCL2
标准批号
QA-301-00
质量标准
沸点143°
C/3mmHg。
43-45°
C
包装规格
300Kg/桶
包装材料
塑料桶或铁桶
材质要求
9(二-4-氟苯基)甲醇
QA-301-01
无色或淡黄色发烟液体,有强烈刺激性气味
沸点:
76℃
1-5公斤/包,25公斤/桶
塑料桶
塑料
氢氧化钠
QA-301-04
性状纯品是无色透明的晶体。
熔点318.4℃
沸点1390℃
备注
本品具有极强的腐蚀性,使用时必须佩戴好防护眼镜和橡胶手套等劳动保护用品。
25Kg/袋
铁桶或其它密闭容器
具有严格的防潮性能
苯
QA-301-05
无色透明液体。
有芳香气味。
80.1℃
无毒聚乙烯
密封阴凉保存
密闭操作,加强通风。
操作人员必须经过专门培训,严格遵守操作规程。
建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(半面罩),戴化学安全防护眼镜,穿防毒物渗透工作服,戴橡胶耐油手套。
远离火种、热源,工作场所严禁吸烟。
使用防爆型的通风系统和设备。
防止蒸气泄漏到工作场所空气中。
避免与氧化剂接触。
灌装时应控制流速,且有接地装置,防止静电积聚。
搬运时要轻装轻卸,防止包装及容器损坏。
配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
倒空的容器可能残留有害物。
2,3,4-三甲氧基苯甲醛
QA-301-08
白色结晶。
熔点38-40℃。
沸点:
168-170℃
25kg\桶
纸板桶
纸制即可
甲酸
QA-301-09
有刺激性气味。
熔点8.4℃。
沸点100.8℃。
折光率(n20D)1.3714。
闪点59℃。
易燃。
有腐蚀性。
35Kg/桶
乙酸乙酯
QA-301-10
有水果香。
易挥发。
熔点-83℃。
沸点77℃。
折光率1.3719。
闪点7.2℃(开杯)。
蒸气能与空气形成爆炸性混合物。
180公斤/桶
槽罐
可铁制
无水硫酸钠
QA-301-07
白色均匀细颗粒或粉末。
无嗅,味咸而带苦。
密度:
2.68g/cm。
熔点884℃。
易溶于水,溶解度在0-30.4℃内随温度的升高而迅速增大。
袋装
内袋为塑料薄膜袋扎口、外袋为塑料编织袋机器缝口
哌嗪
QA-301-06
外观与性状:
无色结晶,具有氨的气味,有强吸湿性。
熔点(℃):
109.6
闪点(℃):
107(O.C)
溶解性:
溶于水、甲醇、乙醇,微溶于苯、乙醚
进口灌装
不锈钢
DMF
QA-301-02
无色高沸点液体。
熔点-60.5℃,沸点149~156℃
储罐
盐酸
QA-301-11
无色或微黄色发烟液体,有刺鼻酸味。
-114.8℃沸点:
108.6℃
木箱。
;
玻璃瓶或塑料桶(罐)
耐酸坛或陶瓷瓶外普通木箱或半花格木箱;
玻璃瓶或塑料桶(罐)外普通木箱或半花格木箱;
磨砂口玻璃瓶或螺纹口玻璃瓶外普通木箱;
螺纹口玻璃瓶、铁盖压口玻璃瓶、塑料瓶或金属桶(罐)外普通木箱。
TEBA
QA-301-03
白色晶状粉末。
185℃。
自燃温度:
300℃。
在水中的溶解度为17
聚乙烯
(2)纯化水质量标准:
项目
法定标准
企业标准
性状
本品为无色的澄明液体;
无臭,无味。
检
查
酸碱度
应符合规定
氯化物、硫酸
盐与钙盐
硝酸盐
不得过0.000006%
亚硝酸盐
不得过0.000002%
氨
不得过0.00003%
二氧化碳
易氧化物
不挥物
不得过1mg
重金属
微生物限度(细菌、霉菌和酵母菌总数)
不得过100个/毫升
(3)乙醇质量标准
项 目
性状
物理外观
本品应为无色澄明液体
相对密度
不大于0.8129
鉴别
酸度
水不溶性物质
杂醇油
甲醇
不得过0.20%
丙酮和异丙醇
不得过0.0008%
戊醇或不挥发的易炭化物
不挥发物
三、化学反应式和工艺流程图
(1)主反应、副反应、辅助反应
双(4-氟苯基)甲醇双(4-氟苯基)氯代甲烷
相对分子量220.22相对分子量238.66
N’-双(4-氟苯基)甲基哌嗪
相对分子量288.34
洛美利嗪
相对分子量468.47
相对分子量541.47
(2)工艺流程
双(4-氟苯基)氯代烷的制备
N’-双(4-氟苯基)甲基哌嗪的制备
盐酸洛美利嗪的制备
四、生产工艺过程
(1)配料比
4.1.1双(4-氟苯基)氯代烷的制备
双(4-氟苯基)甲醇:
二氯亚砜=0.1:
0.11(摩尔比)
4.1.2N’-双(4-氟苯基)甲基哌嗪的制备
双(4-氟苯基)氯代烷:
TEBA:
NaOH:
苯:
哌嗪=20:
10:
0.12:
0.088:
7.5(质量比)
4.1.3盐酸洛美利嗪制备
N’-双(4-氟苯基)甲基哌嗪:
2,3,4-三甲氧基苯甲醛:
甲酸:
乙酸乙酯:
水:
无水乙醇:
浓盐酸:
=20:
13.6:
0.00366:
0.18:
0.1:
0.158:
0.0176(重量比)
(2)操作工艺过程
4.2.1(二-4-氟苯基)氯甲烷
(2)的制备
22g9(二-4-氟苯基)甲醇(0.1mol),加入SOCL2
8ml(0.11mol),加入一滴DMF,在80℃反应4小时,减压抽去SOCL2,得
(2),不必进一步提纯,直接进行下一步反应。
4.2.21-(二-4-氟苯基)甲基呱嗓(3)的制备
取20g上一步粗产品,加入TEBA10g,20%NAOH溶液100ml,苯100mi,哌嗪7.5g,于60℃反应5小时,分出苯层,用100ml水洗涤,无水NA2SO4干燥。
蒸去苯,用乙醇重结晶,得(3)22g,mp89-91℃,产率91%。
4.2.31-(二-4-氟苯基)甲基-4-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基哌嗪盐酸盐(盐酸洛美利嗪)
(1)的制备
取(3)20g(0.069mol),加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛13.6g(0.069mol),充分搅拌混匀,加热到100℃使混合物熔融,滴加甲酸3.0ml(0.079mol),加毕,在100-120℃反应0.5小时,冷却到室温,加200ml乙酸乙酯溶解,用2X50ml水洗涤,无水NA2SO4干燥,蒸干溶剂。
粗产物加入200ml无水乙醇,加浓盐酸15ml,搅拌,浓缩溶液至120ml,冷却至室温后,在冰箱放置。
过滤得产物
(1)31g,mp,204-207℃,收率86%。
(3)重点工艺控制点
工段
控制点
控制项目
频率
标准
双(4-氟苯基)氯代烷
时间
反应
每次
5小时
反应液温度
反应液转入水解釜温度
控制在80℃
PH
PH=6-7.5
压强
馏分温度压强
常压
N’-双(4-氟苯基)甲基哌嗪
温度
反应液的温度
控温至60℃
反应液保温时间
4小时
溶液的PH
控制在7-8
釜内压强
控制在常压
搅拌温度
温度加热到100℃
加酸反应
控制在100-120℃
加酸反应时间
1小时
反应釜内
调节PH为酸性
(4)异常情况处理
异常现象
处理方法
结晶时出现挂壁现象
应逐渐冷却
反应物没溶解
升高温度
(5)注意事项
4.5.1在投二氯亚砜时保证反应釜内没有水,以免发生分解。
4.5.2每一步的制备都需要注意反应时间和温度。
4.5.3若停电,则停止加料,做一些相应措施,使成品的损失降到最低。
4.5.4防止对人体有害的药品吸入而对人体造成伤害.
五.中间体、半成品质量标准
(1)中间体的质量标准
中间体的名称
洛美利嗪的制备
标准编号
SOP-QA-301-01
SOP-QA-301-02
SOP-QA-301-03
液体化合物。
88℃/1.99kPa
含量:
98.0%
白色类白色结晶性粉末
84-86℃
≥98.0%
白色晶体
酸度:
1.5-3.5
有关物质
≤1.0% 干燥失重
≤0.5%
检验方法
测沸点
测熔点
(2)半成品布洛芬的质量标准
标准SOP-QA-400-01
白色结晶性粉末
熔点
206-209℃
鉴 别
本品的红外线吸收图谱应与对照的图谱一致
检
氧化物
不得更浓(0.010%)
有关物质
不更深
干燥失重
减失重量不得过0.5%
炽灼残渣
不得过0.1%
重金属
不得过百万分之十
含量测定
取本品约0.5g,精密称定,加中性乙醇50ml溶解后,加酚酞指示液(0.1mol/L)滴定。
每1ml氢氧化钠滴定液相当于20.63mg的C13H18O2。
本品含量:
≥99%
六.技术安全与防火
(1)技术安全
7.1.1车间通道、走廊、操作面、进出门口及消防器材放置处,必须有明显的标志。
7.1.2生产操作人员必须严格按照工艺规程进行操作,确保最终产品的质量保障。
7.1.3严格遵守操作规程,遇到异常情况及时报告车间主任和QA。
7.1.4每道生产工序结束以后,都必须严格清场,不得遗留上一批次的产品、包装物、标签、说明书等物件,完毕后由QA检查签字。
7.1.5对运行中的设备、仪表要随时监控检查,发现问题立即进行检修,不得继续使用。
7.1.6对噪声较大的生产岗位,进行消声、隔声处理,使噪声达到“规范”要求。
7.1.7设备维修需要焊接、动火时,要清除、清洗易燃物品,并采取隔离等安全应急措施
7.1.8严格按防爆区管理制度进行管理,防止发生安全事故
7.1.9压滤时,压力不得超过0.15MPa。
7.1.10离心时,不可随意打开离心机盖。
(2)劳动保护与卫生安全
7.2.1车间生产人员做好个人卫生以及车间环境卫生工作,生产区域内不允许吃零食。
7.2.2对噪声较大的生产岗位,进行消声、隔声处理,使噪声达到“规范”要求。
7.2.4按照规定发放特殊工作必要的营养费和营养品。
7.2.3合理利用“三废”排放。
7.2.4操作人员必须每年体检一次,确保没传染性疾患或带菌者。
7.2.5上班必须穿好工作服、留长发的女同志必须将头发裹入工作帽内。
(3)洁净区环境监测要求
监测项目
技术要求
监测方法
监测频次
18~28OC(十万级、三十万级)
JGJ71-90
2次/班
湿度
45~65%(十万级、三十万级)
换气次数
十万级≥15次/小时
2次/月
三十万级≥12次/小时
静压差
≥5Pa(不同洁净级别洁净室(区)之间)
≥10Pa(洁净室(区)与室外)
≥5Pa(洁净室(区)之间与非洁净室(区))
尘埃粒子
≥0.5μm
≥5μm
GB/T16292-1996
2次/季
十万级≤3500000个/m3
≤20000个/m3
三十万级≤10500000个/m3
≤60000个/m3
浮游菌
十万级≤500个/m3
GB/T16293-1996
沉降菌
十万级≤10个/皿
GB/T16294-1996
2次/周
三十万级≤15个/皿
(4)危险化学品一览表
名称
理化性质
危害性
防护措施
急救与治疗
熔点:
109.6℃
闪点:
107℃
溶于水、甲醇、乙醇,微溶于苯、乙醚。
健康危害:
大量接触该品,吸入或经皮吸收,能引起虚弱、视力模糊、共济失调、震颤、癫痫样抽搐。
此外,该品能引起高铁血红蛋白血症,影响血液携氧能力,出现头痛、头晕、恶心、紫绀。
眼接触引起严重刺激和灼伤。
对皮肤有刺激性,可致灼伤。
慢性影响:
该品粉尘或液体,对皮肤和肺有致敏性,引起皮肤刺痒、皮疹和哮喘。
燃爆危险:
该品可燃,具腐蚀性、刺激性,可致人体灼伤,具致敏性
有害燃烧产物:
一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。
灭火方法:
消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服,在上风向灭火。
灭火剂:
雾状水、泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。
[
皮肤接触:
立即脱去污染的衣着,用大量流动清水冲洗至少15分钟。
就医。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。
吸入:
迅速脱离现场至空气新鲜处。
保持呼吸道通畅。
如呼吸困难,给输氧。
如呼吸停止,立即进行人工呼吸。
食入:
饮足量温水,催吐。
熔点:
-104.5°
沸点:
76°
性质:
无色或淡黄色发烟液体,有强刺激性气味。
遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢。
对有机分子中的羟基有选择性取代作用。
本产品可溶于苯、氯仿和四氯化碳。
加热至150°
C开始分解,500°
C分解完全。
分子SOCl2是金字塔形的(偶极矩:
1.4D),表明一个孤立对的出现电子在S(IV)中心。
相反,COCl2是平面的。
健康危害:
吸入、口服或经皮吸收后对身体有害。
对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用,可引起灼伤。
吸入后可因喉、支气管的痉挛、水肿而致死。
中毒表现有烧灼感、咳嗽、喘息、头晕、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。
呼吸系统防护:
空气中浓度超标时,必须佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)或隔离式呼吸器。
紧急事态抢救或撤离时,佩戴自给式呼吸器。
眼睛防护:
呼吸系统防护中已作防护。
防护服:
穿橡胶耐酸碱服。
手防护:
戴橡胶耐酸碱手套。
其它:
工作现场禁止吸烟、进食和饮水。
工作毕,淋浴更衣。
皮肤接触:
立即脱去被污染的衣着,用大量流动清水冲洗,至少15分钟。
眼睛接触:
吸入:
食入:
误服者用水漱口,给饮牛奶或蛋清。
318.4℃
1390℃
相对密度:
2.12
蒸汽压:
739℃
溶解性:
易溶于水、乙醇、甘油,不溶于丙酮
稳定性:
稳定
外观与性状:
白色不透明固体,易潮解
本品有强烈刺激和腐蚀性。
粉尘或烟雾刺激眼和呼吸道,腐蚀鼻中隔;
皮肤和眼直接接触可引起灼伤;
误服可造成消化道灼伤,粘膜糜烂、出血和休克。
呼吸系统防护:
必要时佩带防毒口罩。
眼睛防护:
戴化学安全防护眼镜。
防护服:
穿工作服(防腐材料制作)。
手防护:
戴橡皮手套。
其它:
工作后,淋浴更衣。
注意个人清洁卫生。
立即用水冲洗至少15分钟。
若有灼伤,就医治疗。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。
或用3%硼酸溶液冲洗。
吸入:
必要时进行人工呼吸。
食入:
患者清醒时立即漱口,口服稀释的醋或柠檬汁,就医。
熔点:
5.5℃
0.88
-11℃
不溶于水,溶于醇、醚、丙酮等多数有机溶剂。
稳定性:
稳定
无色透明液体,有强烈芳香味。
高浓度苯对中枢神经系统有麻醉作用,引起急性中毒;
长期接触苯对造血系统有损害,引起慢性中毒。
急性中毒:
轻者有头痛、头晕、恶心、呕吐、轻度兴奋、步态蹒跚等酒醉状态;
严重者发生昏迷、抽搐、血压下降,以致呼吸和循环衰竭。
慢性中毒:
主要表现有神经衰弱综合征;
造血系统改变:
白细胞、血小板减少,重者出现再生障碍性贫血;
少数病例在慢性中毒后可发生白血病(以急性粒细胞性为多见)。
皮肤损害有脱脂、干燥、皲裂、皮炎。
可致月经量增多与经期延长。
空气中浓度超标时,应该佩戴自吸过滤式防毒面罩(半面罩)。
紧急事态抢救或撤离时,应该佩戴空气呼吸器或氧气呼吸器。
身体防护:
穿防毒渗透工作服。
戴橡胶手套。
实行就业前和定期的体检。
脱去被污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。
眼睛接触:
提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗。
吸入:
食入:
饮足量温水,催吐,就医。
8.2℃
100.8℃
1.23
68.9℃/开杯。
与水混溶,不溶于烃类,可混溶于醇。
无色透明发烟液体,有强烈刺激性酸味。
侵入途径:
吸入、食入、经皮吸收。
主要引起皮肤、粘膜有刺激症状。
其表现有结膜充血、鼻炎、支气管炎;
皮肤接触可引起炎症和溃疡。
误服甲酸可至死(致死量约30克)。
除消化道症状外,常因急性肾功衰竭或呼吸功能衰竭而死亡。
慢性中毒:
可有血尿和蛋白尿。
空气中浓度超标时,应该佩带防毒面具。
紧急事态抢救或逃生时,建议佩带自给式呼吸器。
脱去污染的衣着,立即用水冲洗至少15分钟。
呼吸困难时给输氧。
给予2-4%碳酸氢钠溶液雾化吸入。
误服者立即漱口,给饮牛奶或蛋清。
立即就医。
-83.6℃
77.2℃
密
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- 盐酸 洛美 生产工艺 规程