疟疾防治手册临床医生解析Word格式文档下载.docx
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目前认为间日疟原虫的子孢子在遗传学上具有两种不同的类型,即速发型子孢子和迟发型子孢子。
速发型子孢子侵入肝细胞后,遂开始红外期裂体增殖,释放出肝期裂殖子侵入红细胞,经裂体增殖引起临床发作。
迟发型子孢子侵入肝细胞后暂不继续发育,处于休眠状态(休眠体),经过一段休眠期后,再发育成为成熟的红外期裂殖体,释放出肝期裂殖子侵入红细胞引起复发。
恶性疟原虫和三日疟原虫无迟发型子孢子,因而恶性疟和三日疟也无复发现象。
(二)红细胞内期
红外期裂殖子进入血液后,一部分被吞噬细胞所吞食,一部分在数分钟内侵入红细胞并开始发育,进行裂体增殖,这个时期称为红细胞内期(简称红内期)。
裂殖子进入红细胞后发育成早期滋养体(亦称环状体)。
以后逐渐发育,核增大,胞浆增多,并分解血红蛋白产生疟色素,其色泽、形状有种的差别。
在吉氏染色标本上,被寄生的红细胞表面可见有种特异性的斑点。
此时的疟原虫称为晚期滋养体(亦称大滋养体),因其能呈阿米巴样运动,也称为阿米巴样体。
大滋养体继续发育,核开始分裂,逐渐发育成为成熟裂殖体。
成熟裂殖体的每个核被一份胞质包绕,核的数量因不同虫种而异,一般为8~32个,称为裂殖子。
裂殖体成熟后,被寄生的红细胞破裂,释放出裂殖子。
破裂的红细胞碎片、裂殖子和疟色素等进入血液,引起疟疾临床发作。
一部分裂殖子被巨噬细胞吞食,一部分裂殖子再侵入正常红细胞,开始新一轮的红内期发育,如此循环往复,称为裂体增殖周期。
红内期发育成熟的时间,因不同虫种而异,间日疟原虫和卵形疟原虫为48小时,恶性疟原虫为24~38小时,三日疟原虫为72小时,产生相应的间日发热和三日发热等不同发热周期。
红细胞内的疟原虫经过数次裂体增殖后,部分侵入红细胞的裂殖子不再进行核分裂,而逐渐发育成为雌、雄配子体,或称大、小配子体,这是疟原虫有性生殖的开始。
成熟的雌、雄配子体被雌性按蚊吸入后,便在蚊胃内进行有性生殖。
疟原虫的生活史参见图1-1。
二、在蚊体内发育
在按蚊叮吸携带有雌、雄配子体的人血时,红内期疟原虫进入蚊胃,但只有雌、雄配子体能在蚊体内发育和繁殖,其余各期均被消化。
雌、雄配子体在蚊体内的发育和繁殖,包括配子生殖和孢子增殖两个期。
(一)配子生殖
在蚊胃内,雌配子体的核经过减数分裂,形成圆形不活动的雌配子。
雄配子体的核分裂成4~8个,细胞浆伸出鞭毛状细丝,每1细胞核进入一条鞭毛状细丝内,形成雄配子。
雄配子游近雌配子,雌、雄配子结合形成圆形的合子,并进一步发育成长形能蠕动的动合子。
动合子穿过蚊胃壁的上皮细胞,停留于上皮细胞和弹性纤维膜之间,发育成卵囊。
此时约为吸血后的第24~72小时。
(二)孢子增殖
在卵囊内核反复分裂,形成许多梭状子孢子。
蚊胃壁上的卵囊可有数个到数十个或上百个,一个发育成熟的卵囊内可有1000到10000个子孢子。
疟原虫在蚊体内发育时间的长短与温度和湿度有关,室温24℃~26℃,相对湿度75%~80%,是蚊体内疟原虫孢子生殖最适宜的条件。
气温低于16℃或高于30℃时,发育变慢,并退化变性,直至死亡。
成熟子孢子通过卵囊的微孔逸出或卵囊破裂后扩散入血腔,最后聚集于唾腺内。
当含子孢子的雌蚊吸血时,子孢子随唾液进入人体,疟原虫开始其在人体内的发育过程。
表1-14种人体疟原虫的生物学特征
恶性疟原虫
间日疟原虫
卵形疟原虫
三日疟原虫
红外期发育天数
5
8
9
14~15
休眠体
无
有
红外期裂殖子数
30000
10000
15000
裂体增殖周期
36~48
48
72
寄生红细胞特征
幼红细胞
Duffy阳性网织
红细胞和幼红细胞
网织红细胞
和幼红细胞
正常红细胞
红细胞胀大
明显胀大
略胀大
红细胞斑点
茂氏点
薛氏点
齐氏点
疟色素
黄褐色
棕黄色
深褐色
红内期裂殖子数
8~26
12~24
6~12
配子体
新月/腊肠形
圆形
蚊内发育天数(27℃)
10
8~9
12~14
卵囊内疟色素
链状和条状
皇冠羽毛状
交叉线
聚集于边缘
第二节人体疟原虫红内期形态
涂制于玻片上的红内期疟原虫,经吉氏染色后核呈红色,胞质呈蓝色,疟色素呈黄褐色或深褐色,不着色部分为空泡。
一、薄血膜中疟原虫形态
薄血膜涂制均匀时疟原虫着色良好,结构清晰,便于观察形态和鉴别虫种。
薄血膜上各期红内期疟原虫的形态见表1-2和图1-2。
表1-2薄血膜4种疟原虫形态(吉氏染剂染色)
被寄生
红细胞
大小
形状
颜色
斑点
胀大
褪色
薛氏点,红色,细
小数多
正常
正常或稍紫
茂氏点,红色,
粗大数少
正常或缩小
齐氏点淡红色,
微细
正常或稍胀大
卵圆形或边缘呈伞矢状
薛氏点,粗大数多
早期滋
养体
(环状
体)
核
胞质
色素
较大,约占红细胞
直径的1/3
1个
较薄
较小,约占
红细胞直径的1/6
1或2个
纤细
中等
较粗厚
偶见细小褐色颗粒
大滋
较大
阿米巴样,常含空泡
黄褐色,细小,杆状,
散在分布
较小
圆形,空泡不显著
黄褐色,细小,结成
团块后,呈黑褐色
带状,空泡不显著
深褐色,粗大,沿边
缘分布
棕黄色,较粗大
未成熟
裂殖体
2个以上
圆形或不规则,空泡
消失
黄褐色,分布不匀
圆形,空泡消失
黑褐色团块状
深褐色,分布不匀
圆形或卵圆形,空泡
棕黄色,分布不匀
成熟
裂殖子
大于正常红细胞
12~24个,常为16~18
个,排列不规则,较大
黄褐色,常聚集一侧
小于正常红细胞
8~32个,常为8~18
个,排列不规则,较小
黑褐色团块
6~12个,常为8个,常排列如菊花状,
深褐色,常聚集中央
6~12个,常为8个,排列不规则,较大
棕黄色,聚集中央或一侧
雌配
子体
1个,较小,致密,深红色,位于一侧
深蓝色
黄褐色,均匀散在
新月形,两端尖锐
1个,较小,深红色,
位于中央
黑褐色,紧密分布于核
周围
1个,较小,深红色,位于一侧
深褐色,均匀散在
位于一侧
棕黄色,散在
雄配
1个,较大,疏松,
淡红色,位于中央
浅蓝色
腊肠形,两端钝圆
1个,较大,淡红色,
浅蓝色或淡红色
黑褐色,松散分布于
核周围
1个,较大,淡红色,位于中央
有时大滋养体与即将要成熟的雌配子体形态相似,对两者的鉴别见表1-3。
表1-3晚期大滋养体与即将成熟雌配子体形态鉴别
雌配子体
大滋养体
几乎充满被寄生的红细胞
不超过被寄生的红细胞3/4
一个,较大且致密,周围有不染色带
一个,带状,周围无明显的不染色带
边缘清楚,不含空泡
边缘不整齐,多有空泡
颗粒较多、较粗,均匀分布
颗粒较少、较细,分布不均匀
二、厚血膜中疟原虫形态
(一)各期形态
厚血膜由于用血量多,细胞重迭,干燥缓慢,以致虫体皱缩,空泡消失,胞质变形,加之红细胞被溶解,所以虫种和虫体的鉴别比薄血膜困难(图1-3)。
厚血膜中4种疟原虫形态鉴别要点见表1-4。
表1-4厚血膜中4种疟原虫形态鉴别(吉氏染色)
早期滋养体(环状体)
较大。
核1个,较大,胞浆较厚。
常呈"
!
"
或"
,"
状
较小。
核1~2个,较小,胞浆纤细。
、"
飞鸟"
V"
和"
断环"
中等。
核1个,较大,胞浆粗厚。
常呈"
环状"
鸟眼"
大小与间日疟原虫相似,胞质致密,核较大。
呈阿米巴样,形状不规则。
核位于胞质中或外边,胞质常缩成圆形或断裂成数块。
色素分布不匀
常呈圆形,色素细小或结成1~2个团块
常呈圆形,色素粗大
大小与间日疟原虫相似,胞质呈深蓝色,核较大
裂殖子12~24个。
裂殖子较大
裂殖子8~26个。
裂殖子较小
6~12个。
裂殖子大于间日疟原虫裂殖体
大小与间日疟原虫相似,裂殖子6~14个,核较大
圆形,色素粗大。
雌配子体较大,核小,胞质深蓝色,雄配子体较小,核大,胞浆浅蓝色
雌配子体新月形,雄配子体腊肠形
与间日疟原虫相似,但较小。
色素较粗大
卵圆形,大小与间日疟原虫相似,雌配子体核致密,偏于一侧,雄配子体核疏松
黄褐色,细小。
杆状,或结成粗大颗粒。
分布不匀
黄褐色,颗粒细小,结成团块后呈黑褐色。
配子体色素粗大,分布于核周围
有时小滋养体可见色素。
深褐色较粗大。
沿边分布
色素颗粒较大,呈深棕色,分布弥散
被寄生红细胞
常见红细胞“影子”和薛氏点
可见红细胞“影子”和茂氏点
可见红细胞“影子”
小滋养体时即可见薛氏点
其他
常可查到各阶段的疟原虫
仅见早期滋养体和/或配子体。
一般不见大滋养体和裂殖体
常可查到各阶段疟原虫
(二)杂质与疟原虫的鉴别
由于在染液和玻片上可能存在杂质以及染液酸硷度的影响等,常易与疟原虫混淆,应注意鉴别。
1.疑似疟色素血膜上的染料残渣及灰尘,有时误为疟色素,可依据颗粒大小,色泽及分布范围加以区别。
转动显微镜的微调时,可见它浮于红细胞之上,与原虫不在一个平面上。
2.疑似疟原虫核细菌尤其是球菌或白细胞破裂后散出的颗粒,皆为红色小点,与疟原虫的核相似,最易混淆。
但球菌形体较大,边缘光滑,常见多个聚集一处,分布较广。
嗜中性和嗜酸性白细胞的颗粒,着色较淡,边缘整齐,附近常有白细胞的碎屑。
3.疑似疟原虫胞质网织红细胞残留物和白细胞残留物通常为蓝色,与疟原虫的胞质相似,如因与某些红点巧合一起,易误认为疟原虫。
鉴别时如形同大滋养体,可依据疟色素的特点加以区别;
如形状似小滋养体,可依据虫体大小、折光是否均匀以及核与胞质是否在一个平面上予以区别。
第二章发病机制与免疫
第一节发病机制
疟疾的临床表现、病理改变及致病机制与疟原虫种、株毒力及宿主的遗传特性和免疫状态有关。
在疟原虫寄生人体的各个时期中,红细胞外期的致病作用不大,红细胞内期的原虫数量可达红细胞总数的5%以上,疟原虫在红细胞内进行裂体增殖后,破坏红细胞,释放裂殖子及其代谢产物,对机体产生强烈的刺激,引起宿主复杂的免疫应答,破坏内环境的平衡,出现疟疾的各种临床表现。
疟疾发作是由于疟原虫成熟裂殖体崩解红细胞释放出代谢产物及其刺激机体产生内源性热源质共同作用于人体的体温调节中枢所致。
寒战和发热是一个连续的过程。
体温调节中枢在外源性和内源性热源质的作用下,使体温上调,经数小时后,热源质逐渐消失后,体温由高热转为正常。
疟原虫代谢产物中引起发热的成分也称为疟疾毒素。
现已鉴定糖基磷脂酰肌醇是主要的疟疾毒素,其次还有疟原虫产生的类前列腺素。
目前关于疟疾毒素的成份的发现还在不断增加。
发热对机体和疟原虫都有影响。
过高的发热对机体极为不利,是重症恶性疟的并发症之一。
但一般的发热是机体防御功能的表现,有利于各种免疫效应功能的发挥,并使一部分疟原虫死亡,限制了疟原虫密度的过分增高,有利于保持寄生虫与宿主相互关系的平衡。
第二节疟疾病理
一、贫血
贫血是各型疟疾中最常见的血液病理现象。
疟疾贫血是由多种因素造成的,包括红细胞破坏加剧及其生成受抑制两个方面。
红细胞破坏加剧的原因有:
疟原虫在红细胞内裂体增殖对红细胞的直接破坏;
巨噬细胞的活性异常增强,不仅吞噬感染的红细胞,还吞噬未感染的红细胞;
脾机能异常亢进,大量吞噬红细胞;
自身免疫反应导致机体产生针对红细胞的抗体,在补体的作用下发生溶血。
有些恶性疟患儿和孕妇贫血十分严重,血红蛋白水平<
50g/L,或红细胞压积<
0.15。
急性贫血主要是恶性疟原虫感染的红细胞大量破坏,并伴随着红细胞生成障碍所致的网织红细胞生成减少所造成,而慢性贫血主要与自身免疫性溶血有关。
在无症状恶性疟原虫感染者有一定程度的骨髓抑制,与过量的肿瘤坏死因子(TNH)和白细胞介素10(IL-10)产生有关。
间日疟原虫因嗜网织红细胞,一般不发生严重的溶血,明显的贫血是慢性感染中的免疫病理使得感染和未感染的红细胞都被破坏所致。
恶性疟病人中,常见类白血病反应、非典型淋巴细胞和血小板减少症,但血小板减少也可发生在间日疟原虫感染时。
疟疾可引起孕妇明显贫血,并可能会因叶酸缺乏而恶化。
抗疟药物预防能防止孕妇贫血,特别是减少发生重度巨幼细胞贫血。
在恶性疟持续发作4-5天后,由于巨噬细胞大量吞噬疟色素使骨髓呈棕红色,骨髓脂肪很少,造血成分减少,被增生的淋巴细胞所代替。
其中包括成熟的淋巴细胞,转化淋巴细胞,免疫母细胞,浆细胞和含疟色素的巨噬细胞。
在轻型恶性疟病例中,发现红细胞生成系统和骨髓系统增生,常可见含有疟原虫无性增殖期不同阶段感染的红细胞。
慢性贫血可因脾肿大而加重,在贫血加剧期常有显著的红细胞生成障碍。
在严重贫血,网织红细胞计数低,而有的低原虫血症的儿童患者的骨髓出现明显的红细胞生成障碍。
二、肝脾大
脾脏大是疟疾患者中最常见的体征之一。
在疟疾发作一周后即可查到脾脏大。
在急性期,脾脏呈中度大;
而反复感染者,可大到正常的20倍以上。
有些反复感染者呈持续脾大,伴有明显的组织学和血清学异常,称为热带脾大综合症(TSS)。
TSS的典型特征之一是巨球蛋白血症,IgM的合成激增,其血清中的水平比正常人群高出10多倍。
除脾大外,急性疟疾患者常有肝大,肝边缘变钝,呈棕色或灰瓦色。
肝窦扩张充血,枯否细胞肥大增生,它们和游离于肝窦中的巨噬细胞含有大量被吞噬的疟色素颗粒。
高原虫血症患者往往有肝细胞损害,肝小叶中间带和实质细胞均可出现球状脂滴,细胞核大小不等和灶性坏死。
恶性疟、间日疟和三日疟均见肝大,但肝功能损害仅见于恶性疟和间日疟的黄疸型与非黄疸型病人中。
一般将血清中丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶(SGPT、SGOT)的升高看作是疟疾患者肝细胞改变的反映。
但黄疸型恶性疟病人表现出的短暂的肝功能变化,并不表示肝脏受到损害,而是由于明显的溶血所致。
经成功的治疗,疟疾引起的肝脏病变可完全消失,无后遗症。
三、免疫病理损害
宿主对疟原虫的某些免疫应答。
不仅不能杀伤疟原虫,反而导致对机体的损害,除了上述免疫性溶血外,主要表现还有以下几种:
1.高球蛋白血症及IgE生活在高疟区的成人的血清总球蛋白量远高于正常值,但其中只有极少部分是具有保护作用的特异性的IgG和IgM。
高免疫球蛋白血症产生的机制可能是疟疾抗原诱导产生了IL-6,使多克隆B淋巴细胞被激活并分泌免疫球蛋白,另外,疟原虫抗原的复杂性和变异性也是导致免疫球蛋白过度产生的原因。
IgE是脑型疟的一个致病因子。
大多数高疟区居民血清中的总IgE和疟原虫特异性IgE均较非疟区居民高,这种情况在脑型疟中最为显著。
2.疟疾肾病恶性疟和三日疟患者急性期会出现肾脏病变。
恶性疟患者可有蛋白尿或血红蛋白尿,肾脏大,肾小球毛细血管中有感染疟原虫的红细胞,肾小管局灶性坏死。
三日疟患者急性期常有蛋白尿,病情较重者可有水肿。
疟疾急性期肾炎均为一过性病变,经药物治疗后可逐渐恢复。
慢性三日疟病人肾小球可因免疫复合物沉积引起进行性损害,临床上表现为肾病综合症。
3.血小板减少症一般而言,疟疾都有血小板减少的表现。
骨髓检查未见巨核细胞系异常,而抗血小板IgG和IgE抗体均呈阳性反应,说明血小板减少可能也是自身免疫性溶血所致。
除上述免疫性损害外,疟疾感染还导致免疫抑制,机体的免疫功能下降,这可能与淋巴细胞的多克隆激活导致的免疫耗竭有关。
第三节疟疾免疫
一、先天性抵抗力
人类和许多哺乳动物对某些疟原虫易感,而对另一些疟原虫不易感或不感染,或只能感染疟原虫某个生活史发育阶段。
例如恒河猴对间日疟原虫完全不感染;
猩猩对卵形疟原虫的红外期能够感染,而对红内期不感染。
每种疟原虫的宿主局限性与其入侵红细胞时需要识别红细胞表面的特异受体有关。
裂殖子在入侵红细胞的过程中,虫体表面的配体须与红细胞表面的专一受体结合。
不同种疟原虫的裂殖子能识别不同红细胞表面的蛋白受体,对侵入的红细胞有一定的选择性。
如Duffy血型抗原(一种糖蛋白)可能作为间日疟原虫和诺氏疟原虫入侵红细胞的受体,而唾酸作为恶性疟原虫的受体。
在西非,90%以上的黑人为Duffy血型抗原阴性,故间日疟原虫感染少见。
血红蛋白分子结构的变化可影响人体对疟原虫的易感性。
如患镰状红细胞贫血的儿童,其恶性疟原虫感染率与正常儿童相似,但疾病严重程度却远远轻于后者。
这是由于血红蛋白分子结构的改变,影响了恶性疟原虫对血红蛋白的吞噬和利用。
缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)的红细胞不易感染恶性疟原虫,其原因与G6PD缺乏的红细胞较正常红细胞更容易被氧化剂破坏有关。
因此,G6PD缺乏症患者对恶性疟原虫感染有一定的耐受力。
二、获得性免疫
疟原虫感染后可诱导机体产生一定程度的获得性免疫。
这种获得性免疫具有相当高的种、株和期特异性。
疟原虫子孢子、红外期、红内期均可激发机体产生一定程度的保护性免疫应答。
疟原虫有许多不同的抗原成份。
人类疟原虫的抗原有些属酶,有些是糖蛋白或其它蛋白质,有些是与细胞膜有关的磷脂。
根据恶性疟原虫抗原对热的耐受力可分为三组:
①稳定抗原(S抗原),经100℃5分钟不降解;
②不稳定抗原(L抗原),56℃30分钟即被破坏;
③耐热抗原(R抗原),56℃条件下稳定,但100℃5分钟即被破坏。
疟原虫感染和反复发作后,机体获得性免疫力逐步形成。
表现为婴儿和幼儿患者免疫力较低,病情也较严重,易于死亡;
而成年人则具有一定的抵抗力,疟原虫轻度感染的低年龄组,临床症状也不显著,脾大亦不明显。
在流行区人群特异性抗体水平较高,并随着年龄的增长而增高。
一般认为,母体内的抗疟原虫特异性IgG可通过胎盘进入胎儿体内,对婴儿起保护作用。
人体对疟原虫的获得性免疫力形成较慢,且不完全(如处于带虫免疫),也不稳定(如无再感染可减弱乃至消失),而且可伴有自身致敏(如抗自身红细胞抗体产生等)。
疟疾免疫具有种、株、期特异性。
机体受到疟原虫攻击后,其免疫系统被激活,产生一系列细胞免疫和体液免疫应答。
机体免疫应答最早出现的是吞噬现象,其主要的效应细胞是巨噬细胞。
疟原虫侵入机体后,巨噬细胞被大量激活,大量吞噬疟原虫,并向T细胞和B细胞提呈经过处理的疟原虫抗原,诱导T细胞和B细胞的增殖和分化。
巨噬细胞对疟原虫抗原的识别能力主要由调理素所介导,补体可能是其中的调理素之一。
巨噬细胞将处理过的疟原虫抗原提呈给T细胞,同时释放IL-1,激活T辅助细胞(Th细胞),Th细胞分泌IL-2,促进T、B细胞的增殖和分化,产生抗疟原虫的体液免疫和细胞免疫。
B细胞经浆细胞产生特异性抗体,同时,T细胞产生IFN-γ(γ-干扰素)等活性物质激活巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子TNF和一氧化氮(NO)等作用于疟原虫。
参与体液免疫的抗体主要包括IgM和IgG以及少量IgA。
对无免疫力的自愿受试者观察发现,原虫血症后不久,IgM首先出现并形成一个高峰,随后IgM逐渐下降而IgG开始上升,并可维
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