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联系均可在ENS中看到.ENS神经网络中,具
有大量含有脑肠肽的神经元,对胃肠运动的兴
奋,调节和抑制起重要作用.ENS中主要的兴
奋性递质有乙酰胆碱,速激肽,阿片肽和5一羟
包胺(5一HT)等,主要的抑制性递质为血管活
收稿日期:
2004436—28;
修回日期:
2005-0220
作者单位:
武汉大学人民压院消化内科,湖北武汉430060
性肠肽和一氧化氨.临床多种胃肠动力障碍性
疾病与肠神经元异常有密切关系3-.ENS内
神经递质的缺乏或过多会引起许多动力障碍性
疾病如贲门失弛缓症,先天性巨结肠和慢性特
发性假性肠梗阻等.
根据其神经递质,肠神经至少有5种类型:
①胆碱能;
②肾上腺素能;
③五羟色胺能;
④一
氨基丁酸能;
⑤肽能.有时在一个神经元内可
发现一个以上的肽.
2肠道黏膜免疫系统
肠道黏膜免疫系统即肠相关淋巴组织
(gut—associatedlymphoidtissues,GALT),分为两
大部分:
有结构的组织黏膜滤泡和广泛地分布
于黏膜固有层中的弥散淋巴组织J.黏膜滤
泡是免疫应答的传人淋巴区,抗原由此进入
GALT,被抗原呈递细胞捕获,处理和呈递给免
疫活性细胞,诱发免疫应答.弥散淋巴组织是
免疫应答的传出淋巴区,浆细胞和致敏淋巴细
胞通过归巢机制迁移至弥散淋巴组织,抗体和
致敏淋巴组织在此发挥生物学功能.GALT包
括淋巴细胞,位于派尔集合淋巴结表面的特殊
上皮细胞,带有微绒毛的膜细胞,以及肥大细
胞,巨噬细胞和粒细胞等.在消化道黏膜组织
国匿堂型堂0o5年7月第32卷第7
中,淋巴细胞由于成熟状态不同主要聚集在三
个区域,即集合淋巴组织或称派尔集合淋巴结,
固有层(1aminapropria,LP)以及肠系膜淋巴结,
在派尔集合淋巴结被激活的未成熟的T淋巴
细胞和B淋巴细胞移动到肠系膜淋巴结,在那
里成熟增生,并通过胸导管进入血流最后到达
GALT的固有层定居或者是在其它的黏膜相关
淋巴组织定居.淋巴细胞不同的成熟状态会影
响对神经肽和细胞因子的应答.肽能神经纤维
可见与胃肠道免疫细胞紧密联系,有证据显示
肠神经系统能够对人体的免疫应答产生影响.
GALT含有70%~80%的人体免疫细胞,也是
人体最大的免疫效应器官.
3胃肠神经肽的合成和分泌
神经肽是肽能神经递质,由神经元产生.
在黏膜下丛神经元发现的神经肽有血管活性肠
肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP),生长抑素
(somatostatin,SOM),P物质(substanceP,SP),
神经肽Y(neuropeptideY,NY),甘丙肽和胆囊
收缩素(cholecystokinin,CCK)等,这些肽几
乎都可见于肌间神经丛.另外在肌间神经丛中
尚有蛙皮素(bombesin,BBS),甲硫脑啡肽,前
原一脑啡肽衍生物,亮一脑啡肽和前原强啡肽衍
生物.在神经末梢中还可见到胃泌素(gastrin,
Gas),神经降压素(neurotensin,NT),血管紧张
素和d一氨基丁酸或其相关分子.它们储存于
无髓鞘的感觉神经末梢的分泌小泡内.淋巴细
胞,巨噬细胞和肠分泌细胞也能合成其中的一
些神经肽.但是肠上皮细胞却不能合成这些神
经肽.
在这个复杂的系统中,一个单一的神经肽
的分泌要受其他神经肽,神经递质,细胞因子,
激素和药物的影响.在相同的神经元可以发现
几种神经肽.含有生长抑素的神经纤维可以在
派尔集合淋巴结的生发中心发现,在B细胞内
生长抑素含量也很丰富.而含有sP的神经纤
维可以透过T细胞集落.因此,胃肠道免疫细
胞接受肽能神经的直接支配,本身也可以合成
并释放神经肽.
4胃肠道神经肽的受体
297?
为了直接调节胃肠道免疫系统,神经肽必
须与免疫细胞紧密联系.胃肠神经不仅支配肌
肉,上皮内各种细胞,也支配淋巴细胞,肥大细
胞,浆细胞等免疫细胞.人类的淋巴细胞能表
达除了胃动素(motilin,MOL),神经肽YY(neu—
ropeptideYY),促胃泌素释放肽(gastrin—relea—
singpeptide,GRP)和蛙皮素以外所有胃肠道神
经肽的受体:
神经肽能受体也表达于人类
的嗜中性粒细胞和嗜酸粒细胞,还可见于黏膜
肥大细胞以及大鼠肠道的内皮细胞和上皮细
胞.在周围神经末梢出现神经肽受体表示肠神
经系统和免疫细胞的相互作用是双向的.神经
肽受体的表达依赖细胞分化,一个神经肽刺激
或抑制应答,依赖于靶细胞的活化的程度和状
态.有学者指出VIP的两种受体存在于从鼠科
派尔集合淋巴结分离出的淋巴细胞.VIP的I
型受体表达于T细胞,而Ⅱ型受体仅能在活化
的T细胞发现.
胃肠道免疫细胞存在神经肽受体,神经肽
影响免疫细胞的增生,分化和功能.
5神经肽对免疫系统的影响
5.1神经肽对细胞增生的影响
尽管降钙素基因相关肽(calcitoningene—re—
lated.peptide,CGRP),SOM和VIP是淋巴细胞
增生的主要抑制剂,但它们的效果还依赖于淋
巴细胞和细胞因子的共激活和分化程度.
CGRP在10.到10M浓度的范围内,可以抑
制刀豆蛋白A和植物凝集素诱导的鼠科淋巴
结和脾脏T淋巴细胞的增生,并呈剂量依赖
性,但是对脂多糖诱导的B淋巴细胞增生没有
影响.而在10M的浓度时,CGRP通过影响
白介素(IL)一7来抑制前B细胞集落形成和表
面免疫球蛋白的表达.VIP通过减少IL-2合成
和阻断抗CD3刺激的T细胞的IL-4的生成来
减少脾淋巴细胞的增生.VIP还能减少肠固有
层和淋巴结的T辅助细胞和肠系膜淋巴结的T
抑制细胞.SOM也对T细胞增生有抑制作用,
通过抑制活化标志物冽如CD69,CD25,CD28
和CD2来达到抑制作用.神经肽也能影响细
胞的凋亡.VIP通过下调Fasligand的水平来
298?
保护T细胞免受活化诱导的细胞凋亡
其它的一些神经肽,如GRP,P物质,甲硫
脑啡肽等能刺激淋巴细胞增生一在给一只雄性
大鼠注射低于10mg/kg的甲硫恼啡肽14h后
能够刺激脾T细胞和B细胞的增,#,而超过
10mr-/kg的剂量却不能产生增生效聚但是
对受过一整晚束缚的大鼠用10mkg的甲疏
脑啡肽不能达到影响脾T细胞增}i,呵能是通
过应激来活化下丘脑.垂体.肾上睬轴从而抑制
增生.lOM的GRP和l0,1的BBS连同刀
豆蛋白A抑制大鼠脾脏,腋窝淋巴结内的淋巴
细胞增生.这些可能是通过增加lt1巨噬细咆释
放的IL.1所致.还有,P物质能刺激大鼠脾脏,
肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结的T细胞增
殖.实验利用小鼠肠道集合淋巴小结(PP结)
细胞,观察到CGRP能明显抑制刀蛋白A刺
激的PP结T细胞转化作用,其’HTdR参入率
在CGRP为10”mo]/I时,町明显抑制,在
10mol/L时作用最为明显,呈叫的剂量依赖
关系.表明CGRP在较低浓度时即能抑制肠道
PP结T细胞增殖的作用.
总之,脑啡肽和P物质刺激刀豆蚩白A和
脂多糖诱导的淋巴增生,而CCRt’,SOM和VIP
都可以抑制淋巴增生.神经状的影响效应主要
依赖于神经肽的浓度,淋巴细咆的分化,丝裂原
的有无,还有环境因素如lt~lx]子和激素等:
5.2神经肽对T淋巴细咆功能和细胞因子释
放的影响
神经肽影响CD4细胞的辅助功能,CD8
细胞细胞毒作用,以及它们分泌的细胞因子产
物II一l,IL-6,IL一12和肿瘤j:
1=死因子
(TNF).d是蛋白一炎性细胞因子,在组织受到损
伤时会对达到一定浓度的CGRP和P物质产生
应答而大量分泌.IL.2,因为其受体表达在B
细胞E,所以与体液免疫应答联系紧密因此,
特定的神经肽通过调节T细胞的细胞因子的
产量来间接刺激T细胞和B细胞另一些神
经肽可以减少细胞因子的分泌.VIP可以减少
T细胞的IL-4的分泌和巨噬细胞IL一12的表
达.IL-4刺激B细胞的增生和向成熟的能够
旦夕}医堂内科学分册2005年7月第32卷第7期
分泌免疫球蛋白的细胞移行并形成集落.IL.
12调节T细胞活化的溶细胞作用,并且促使T
辅助细胞向TH分化.VIP通过减少细胞因子
的释放来抑制T细胞和B细胞神经肽影响
细胞因子的分泌,细胞因子的分泌反过来影响
畅神经系统,所以免疫细胞和肠神经系统产生
双向的相互作用:
存最近的一项研究中,对于抗原的刺激,
TH.淋巴细胞分泌典型的细胞因子IL.2和
IFN.,而TH,淋巴细胞分泌其典型的细胞因
子IL.1O和IL4.而对于单独神经肽的刺激,
CGRP和神经肽Y可以刺激未活化的TH细胞
产生IL4(一种典型的TH,细胞产生的细胞因
子)而生长抑素和P物质可以刺激抗原活化
的TH细胞内的IL4的生成.这些研究表明
神经肽可以使不同亚型T淋巴细胞改变它们
本来的细胞因子的分泌
5.3神经肽对B淋巴细胞的功能和免疫球蛋
白合戍的影响
肠相关淋巴组织B细胞与其它B细胞相
比主要产生IgA,而其它B细胞主要产生其它
型的免疫球蛋白….VIP,SOM和sP在肠相
关淋巴组织控制lgA合成过程中表现活跃,在
lpmol/L到lmol/L的范围内VIP可以使分离
的人类肠道固有层细胞的IgA产量增加,而
IgG水平减少一VIP和CD40,这两个条件必须
同时都存在,才能刺激表面表达IgD的B淋巴
细胞产生IgA,而不影响其他的B淋巴细胞分
泌IgM,IgG和IgE的水平在由骨髓起源的前
B淋巴细胞中,0.1mmol/L的VIP连同CD40
能轻微地增加IgA和IgM的生成,但不能增加
IgG的水平这样的应答能被IL-7促进,被
VIP拈抗剂阻断,在P物质和SOM刺激时不会
出现.这些研究表明VIP能影响成熟淋巴细胞
IgA的合成,也能影响前B细胞其他免疫球蛋
白的合成.这些效应都是器官特异性的.VIP
能增加从肠系膜淋巴结和脾脏分离细胞的IgA
水平,但不能增加IgM水平.同时VIP也能使
派尔集合淋巴结中因刀豆蛋白A刺激的膜细
胞IgA减少,IgM增加.生长抑素,能使大鼠脾
匡堂内科学分册2005年7月第32卷第7
脏,派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结B细胞
IgA产量减少20%到50%左右,使IgM合成减
少10%到30%左右CCK是胃肠中的一种常
见的神经肽和内分泌多肽”.F1,eier等报道.
CCK静脉注射可在2.5rain内使小肠IgA抗体
水平明显升高,IgM和IgE虽明显升高,但比
IgA和IgG的上升幅度小.用CCK拮抗剂丙谷
胺(Proglumide)对空肠抗体分泌影响研究表
明,自5rain开始,基础IgA分泌显着减少,并
持续5min.IgG也有相似的明减少另外,
口腔灌注蛋白水解产物可使IgA分泌高5
倍.用CCK拮抗剂预处理,可阻断CCK注入
引起的抗体分泌增加作用.Freier和Eran
(1990)观察到前列腺素抑制剂消炎痛可阻止
CCK对IgA分泌的作用,并可能与5.HT有关.
5.4神经肽对黏膜肥大细胞和单核/巨噬细
胞功能的影响
肠神经系统和肥大细胞的关系是双向性
的.由黏膜肥大细胞来源的蛋白酶能使VIP,
CGRP和P物质失活.P物质能刺激组胺的释
放,引起变态反应等不良症状,并通过吧大细胞
来参与对胃黏膜血流量的调节由P物质或
VIP刺激的肥大细胞参与调节与自主神经系统
相关的肠道分泌功能和渗透率.肥大细胞的介
质和神经毒素的拮抗剂如阿托品,河豚毒,能阻
断分泌转运的反应,提示肥大细胞,神经元和肠
上皮细胞的联系.因此,神经肽和黏膜肥大
细胞的相互作用能间接影响胃肠道的免疫
在沙门氏菌感染模型中可以研究黏膜巨噬
细胞的功能和神经肽的刺激作用”.P物质
受体在巨噬细胞中的表达通过增加IL一12的产
量来参与抵抗沙门氏菌的感染.口服沙门氏菌
后,在大鼠派尔集合淋巴结,肠系膜淋巴结和脾
脏的P物质的mRNA表达增加.而P物质的
拮抗剂减少沙门氏菌的复发,主要通过减少II一
12mRNA的表达来达到效果.另外通过比较
盲肠炎引起的败血症时不同来源(腹腔,脾和
肺)的单核/巨噬细胞对CGRP的反应性发现,
CGRP对盲肠炎时暴露于细菌和毒素的腹腔及
脾的单核/巨噬细胞功能有调节作用,而对肺巨
299?
噬细胞的上述功能并无影响.CGRP还可以诱
导单核/巨噬细胞趋化因子如IL.8,MIP.1d和
MCP一1d产量增加,使淋巴细胞和中性粒细胞
在局部病变区定向迁移与聚集,促进局部炎性
细胞的浸润.结合上述CGRP只对内毒素激活
的巨噬细胞的功能有调节作用的事实,我们推
测CGRP可能是一种内源性免疫保护物质,主
要在感染,缺血和创伤等应激时发挥免疫调节
作用,而在静息条件下不表现调节作用.它可
防止免疫功能过度激活后致炎细胞因子对机体
造成的损伤作用,最终参与维持机体的内环境
稳态的平衡:
5.5神经肽对肠上皮细胞的影响
神经肽影响肠上皮增生,营养的吸收,电解
质,细胞因子和一些神经肽的分泌.给大鼠静
脉注射CGRP拮抗剂可以减少溴脱氧尿苷,标
志着肠上皮细胞核内DNA的合成水平降
低.这表示CGRP对促肠上皮增生的作用.
BBS刺激十二指肠黏膜和胰腺的增生,但被生
长抑素,胃窦切除术或CCK受体拮抗剂所减
弱.生长抑素对肠上皮细胞有抗增生的作用,
而其拮抗剂会刺激大鼠肠黏膜增生,并能防止
肠萎缩.肠缺血会对抗增生作用产生影响.正
常的结直肠不表达GRP,BBS的受体,但是癌
变前腺瘤状息肉和结直肠肿瘤会高表达GRP,
BBS的受体.
静脉注射从250~750pmol?
kg..?
min范
围内剂量的CGRP会使大鼠空肠对丙胺酸的吸
收减少35%~40%左右.VIP能增加肠道碳酸
氢盐,氯化钠以及液体的分泌从10”~10
molfL的生长抑素能刺激大鼠结肠隐窝上1/3
段对于氯化钠的吸收,也能以剂量依赖的方式
增加大鼠隐窝的直径.高浓度的生长抑素能减
少自发性或TNF诱导的来自人类结肠隐窝的
IL.8和IL.1,并能抑制基底膜的钾离子通道.
还有,BBS能够刺激大鼠胃底D细胞分泌生长
抑素和肠中特殊的细胞分泌CCK.
5.6温度对神经肽,免疫系统作用的影响
有研究人员采用10周龄昆明种雄性小鼠
(下转第311页)
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(编辑:
陆英)
(上接第299页)
D一半乳糖致亚急性衰老模型检测血浆B一内啡
肽(p—endorphin,p—EP)和亮氨酸脑啡肽的含
量,脾细胞刀豆蛋白A和细菌脂多糖(1ipopo—
lysaccharide,LPS)诱导的增殖反应及IL一1,IL一2
的活性.结果在10cc或5℃条件下,衰老小鼠
跟室温组相比血浆B—EP含量升高,IL一1活性
升高,而衰老小鼠脾细胞刀豆蛋白A和LPS诱
导的增殖反应均显着低于室温组,由此可见对
非特异性细胞免疫功能和B细胞的功能有抑
制作用;
但衰老小鼠免疫功能降低程度低于对
照鼠,尤以5~C组更为明显”..
6小结
神经肽不仅在肠神经元中可以合成,而且
在与淋巴组织相关的肠免疫细胞也有合成.淋
巴细胞表达大部分神经肽的受体,还有其他的
免疫细胞,例如巨噬细胞,肥大细胞都能对肠神
经系统的产物发生应答.这些神经肽能产生淋
巴增生反应,影响细胞因子和免疫球蛋白的合
成.一些神经肽,特别是CCK,GRP和NT,似
乎可为因疾病或胃肠道切除而不能接收肠正常
反馈的患者维持黏膜免疫.外源性给予一些神
经肽来维持正常的免疫防御将会在抗细菌感染
的药物治疗学领域掀起新的篇章.
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