年产100吨克拉霉素中间体5181车间工艺设计毕业论文Word格式.docx
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(1)化学名:
(2′,4″-O-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟
(2)英文名:
(2′,4″-O-bis(trimethylsilyl))-erythromycinA-9-O-(1-ethoxy-1-
methylethyl)oxime
1.2.3化学结构、分子式及分子量
(1)化学结构:
(2)分子式:
[C48H94O14N2Si2]
(3)分子量:
979.44g/mol
(4)理化性质:
①外观:
白色结晶性粉末
②密度:
1.280g/cm3
③沸点:
838.422℃
④闪点:
460.861℃
1.3产品合成工艺路线的论证
对于红霉素中间体,其质量的好坏关系到原料药生产的收率和质量,而其质量的好坏不是检测出来的,是设计生产出来的。
为了找到符合经济、资源等条件,而且比较合理的工艺路线,要进行工艺论证。
作为大环内酯类常见的中间体,其生产工艺路线在国内外已经比较成熟。
红霉素A肟分子共有6个羟基、1个肟羟基和1个叔胺基的甲基化活性基团。
早起的文献报道,利用CBz来保护叔胺基,利用邻氯苄氯进行9位肟羟基的保护,这些方法的保护剂毒性较高、对环境不友好,且6-甲基化红霉素A收率较低,存在着诸多的副产物(多甲基化产物和其他单甲基化产物),提纯步骤复杂。
之后发展为通过烯丙基来保护9位的肟羟基,通过硅烷化来保护2′位的羟基、4″位的羟基,此法收率有所提高,但存在去保护基的步骤条件苛刻(如需要贵金属催化)等问题,而且由于空间效应,3′位的二甲胺基在甲基化的条件下难以转化为季铵盐。
于是,以硫氰酸红霉素肟为原料,与氨水的碱性环境中生成红霉素A肟分子,通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护9-肟羟基,再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应得到关键中间体(2′,4″-O-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟(518-1)。
具体反应方程式如下:
本次设计是依据上述反应原理来进行的。
采用的工艺路线为:
以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素A肟,然后以红霉素A肟为原料,通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基,再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应,经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体(518-1)。
第2章工艺流程设计及工艺过程
2.1工艺概述
本设计的的生产工艺的操作方式采用的是间歇式操作,整个工艺总体上分为3个工段,分别为:
肟盐处理工段、518-1反应工段和后处理工段。
具体包括8个反应单元过程,分别为:
游离反应、萃取洗涤、冷却浓缩、醚化与硅烷化反应、分层萃取、浓缩与顶蒸、离心、干燥。
2.2工艺流程设计
2.2.1肟盐处理反应工段
(1)游离反应
①打开二氯甲烷中转罐(V0302)进料阀,把回收合格的二氯甲烷或大贮罐内的新二氯甲烷用泵打入中转罐(V0302),将中转罐中的二氯甲烷用泵打入反应釜(R0101)中。
②关闭中转罐进料阀、放料阀,关闭反应釜(R0101)上进料阀。
③然后打开反应釜人孔盖,投放肟盐,并搅拌,氨水高位罐(V0301)内用泵抽入600L氨水备用。
④然后打开氨水高位罐(V0301)的底部放料阀,把氨水放入反应釜(R0101)中,同时观察物料的溶解状况。
⑤搅拌30min,使物料全部溶解。
⑥停止搅拌,静置30min,分层。
有机层分入下面的中转罐中。
(2)萃取洗涤
①水层加入300L二氯甲烷,并搅拌,搅拌10min,静置30min后分层,有机层并入前面的有机层中。
②水层再加入300L二氯甲烷,并搅拌,搅拌10min,静置30min后分层,有机层并入前面的有机层中,水层排弃。
③用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中。
④转料结束,打开水管,放入1000L水,搅拌10min,静置30min后分层,有机层放入下面的中转罐中,水层排放。
⑤用泵再将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中。
⑥转料结束,打开水管,放入1000L水,搅拌10min,静置30min后分层,有机层放入下面的中转罐中,水层排放。
⑦用泵再将中转罐中的二氯甲烷打入反应釜(R0102)中。
⑧转料结束,打开水管,放入1000L水,搅拌10min,静置30min后分层,有机层放入下面的中转罐中,水层排放。
⑨萃取洗涤结束。
(3)浓缩冷却
①用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0103),静置30min后用氮气压入浓缩釜(R0103)中。
②转料毕,关闭进料阀和排空阀,打开二氯甲烷蒸出阀门和接收罐排空阀。
③开始升温,常压蒸馏;
控制浓缩釜内温在40.0-41.0℃之间进行蒸馏,同时控制热水温度在65℃。
④当蒸至有物料析出时,停止蒸馏,取样检测水分(水分≤0.1%),如不合格,适当补加新鲜的二氯甲烷,然后继续蒸馏直到水分≤0.1%。
⑤蒸馏结束补加水分≤0.1%的二氯甲烷分散,再测水分≤0.1%。
⑥水分合格后,用氮气压入反应釜。
2.2.2518-1反应工段
(1)醚化和硅烷化
①夹套蒸汽烘釜(R0104),烘至釜内温度70.0℃后关闭锅底阀,继续加热至釜内温度超过100.0℃,视釜内至干时停止加热,冷却至50.0-60.0℃时即应盖住投料盖,单留放空阀,并用氮气保护。
②反应釜烘好后,打开反应釜(R0104)进料阀,接受肟盐处理物,待接受完毕。
关闭进料阀,打开投料盖取样检测(水分≤0.1%)。
如遇水分>0.1%,用热水带水至水分≤0.1%以下,再补二氯甲烷至反应量。
③打开盐水进出阀降温度,降温度至15.0℃时,打开投料盖压去夹套盐水,快速投入80kg吡啶盐酸盐。
④搅拌10min后,再加入75kg2-乙氧基丙烯。
⑤夹套热水升温,当釜内温度升温至20.0℃时,控制夹套热水进出阀,让釜内温度控制在20.0-25.0℃,待物料澄清后计时保温30min。
⑥保温毕,打开投料盖,投入咪唑82kg,搅拌反应60min。
⑦盐水降温至14.0-15.0℃时,开始均匀而缓慢的滴加87kg三甲基氯硅烷,控制釜内温度15.0-20.0℃之间,约60min滴加完毕。
⑧滴毕,压掉夹套盐水,开热水阀升温,控制釜内温度25.0-28.0℃,搅拌30min保温。
⑨保温毕,关闭回流阀,加入饮用水250L,搅拌15min,静置30min分层。
⑩用氮气将釜内料液压至萃取釜(R0105),上层水溶液放入中转罐。
上层咪唑水溶液放入中转罐,结束后,反应釜关底阀,加入700L饮用水清洗反应釜,清洗后压入萃取釜。
(2)分层萃取
①5N碱液(50kgNaOH/200kg饮用水)配制好后打入高位槽(V0305)中。
②降温至萃取釜(R0105)内温度为10.0-15.0℃时,缓慢而均匀加入已配制好的5N碱液(控制釜内温度10.0-15.0℃),打开投料盖测pH值,碱液用量以料液pH值为9.5-9.7为终点,pH调毕,搅拌5min,静置半小时,复测pH(pH值应为9.5-9.7),分层。
③打开缸底阀,将下层料层用氮气压入中转釜,将釜内乳化层及上层用回收的400L二氯甲烷萃取,搅拌10min,静置20min,分层。
将下层有机层连乳化层一起压入中转釜,压入完毕关掉中转釜进料阀,打开萃取釜底阀,将上层水排如废水沟。
④中转釜的有机层再加入700L饮用水,搅拌10min,测pH(pH值应为9.0-9.5),静置30min,分层,有机层转入萃取釜(R0106),水层排放。
⑤将配制好的盐水用泵输送进入萃取釜1200L,搅拌5min后,静置30min,分层,用氮气把萃取釜的有机层物料压入中转釜,测水层pH(pH值应为9.0-9.5),水层弃去。
⑥有机层再用已配好的盐水1200L打入中转釜洗涤、搅拌5min,静置30min分层,将下层有机层和乳化层用氮气压入萃取釜,压毕,测水层pH≤8,将上层水层排入废水沟,萃取釜的有机层静置45min后,用氮气压入中转釜。
2.2.3后处理工段
(1)浓缩与顶蒸
①料液转移完毕,浓缩釜(R0107)改为夹套热水升温常压蒸馏状态,常压蒸出二氯甲烷,到储罐(V0309和V0310)浓缩至釜内温度50.0℃料液绸厚时,调整相关阀门和真空泵,改为减压蒸馏,蒸出的二氯甲烷放入到储罐(V0310和V0311),直至釜内固体料析出继续减压蒸馏1小时,取样送检518-1含量。
②取样毕,在每个浓缩釜中加入50L甲苯顶蒸至无馏分,蒸出的甲苯用氮气压入甲苯回收洗涤釜,控制釜内温度不超过60.0℃,得到粗品。
(2)离心
当温度最终降至20℃时,将浓缩料液出料于离心机,加入适量的水进行多次洗涤,离心得到的母液在母液沉降池沉降后,用离心机将其抽至母液沉降罐沉降后将上层清液吸去,洗涤至pH值为7.0,检测水分≤10%时送入烘箱干燥。
(3)干燥
将检测符合标准的物料送入烘箱,经水分、杂质检测合格后得到克拉霉素中间体成品,送至仓库储存。
2.3工艺流程框图
2.3.1肟盐处理反应工段工艺流程框图
图2-1肟盐处理反应工段工艺流程框图
2.3.2518-1反应工段和后处理工段反应流程图
图2-2518-1反应工段和后处理工段反应流程图
第3章物料衡算
3.1概述
在初步确定的工艺流程后,从定性估计转入定量计算。
通过对工艺流程中各部分重要生产工段详细的物料衡算,得到原料、辅料、产品及中间损失相关量的关系,从而计算出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组成,以及各组分的比例。
车间物料衡算的结果是车间能量衡算、设备选型、确定原材料消耗定额、精化管道设计等各种计算项目的依据。
对于已经投产的生产车间,通过物料衡算可以寻找出生产中的薄弱环节,为改进生产、完善管理提供可靠的依据,并可以作为检查原料利用率及三废处理完善程度的一种手段。
3.2物料衡算的原理
物料衡算的理论依据是质量守恒定律。
对任何一个体系,物料平衡关系式可表示为:
输入的物料量-输出的物料量-反应消耗的物料量+反应生成的物料量=积累的物料量。
3.3物料衡算的基准与任务
3.3.1衡算基准
设计物料衡算的时间基准是天,质量基准是kg。
3.3.2设计任务
(1)设计任务:
年产100吨克拉霉素中间体518-1车间工艺设计
(2)工作日:
330天/年,1天2批
(3)产品净含量:
99%
(4)含水量:
0.5%
(5)则每天的净产量为:
克拉霉素中间体的日净产量
3.4各步骤收率
(1)肟盐处理工段各步骤收率
所以肟盐处理工段收率为:
0.95×
0.99×
0.99=0.93=93%
(2)518-1反应工段各步骤收率
0.99=0.94=94%
(3)后处理工段各步骤收率
0.98=0.97=97%
表3-1各反应单元收率和总收率一览表
反应工段
反应单元
各反应单元收率
各反应工段收率
总收率
肟盐处理
游离反应
95%
93%
85%
萃取洗涤
99%
冷却浓缩
518-1
醚化与硅烷化
94%
后处理
萃取干燥
蒸馏浓缩
98%
离心
干燥
综上所述,得总收率=0.93×
0.94×
0.97=0.86=85%,所以理论克拉霉素中间体日产量为300/85%=352.94。
3.5各反应单元
3.5.1游离反应
化学方程式:
化学名称:
硫氰酸红霉素肟
红霉素A肟
分子量:
808.03
748.94
(1)进料量
【计算过程】
以硫氰酸红霉素肟的量计算基准,则每天所需纯硫氰酸红霉素肟的投料量
硫氰酸红霉素肟化学纯量:
99%硫氰酸红霉素肟的粗投料量:
291.17/99%=293.94
其中杂质含量:
293.94×
1%=2.94
氨水化学纯量:
281.27×
35.05/808.03=12.63
20%氨水的粗投料量:
12.63/20%=63.15
其中水含量:
63.15×
80%=50.52
二氯甲烷化学纯量:
1000×
99.9%=999
99.9%二氯甲烷的粗投料量:
1500L
1500×
0.1%=1.5
表3-2游离反应原料投料比一览表
物料名称
规格和纯度
分子量(g/mol)
投粗料量(kg)
化学纯量(kg)
水或杂质
含量(kg)
硫氰酸红霉素肟
原料,99%
808.03
293.94
291.17
2.77
氨水
工业级,20%
35.05
63.15
12.63
50.52
二氯甲烷
工业级,99.9%
84.93
1500
1498.5
1.50
总计
——
1857.09
1802.30
54.79
(2)出料量
①反应生成的物料
红霉素肟的量:
理论纯产量:
291.17×
748.94×
/808.03=269.88
实际纯产量:
269.88×
95%=256.39
硫氰酸铵的量:
76.12×
/808.03=27.43
生成水的量:
18.02×
/808.03=6.49
②未反应完的物料
硫氰酸红霉素肟的量:
291.17-256.39×
808.03/748.94=14.55
氨水的量:
(12.63-256.39×
35.05/748.94)+50.52=51.15
③水杂质总量
6.49
其他水杂质量:
2.77+1.50=4.27
水杂质总量:
6.49+4.27=10.76
④二氯甲烷的量:
97%=1455.00
表3-3游离反应进出物料衡算一览表
操作过程
质量(kg)
质量百分比(%)
密度(kg/L)
体积(L)
进料
15.26
1.28
227.48
3.31
0.88
71.76
78.55
1.33
1126.69
水杂质
2.87
1.00
1907.61
100.00
1480.72
出料
红霉素肟
256.39
14.12
200.30
1455.00
80.15
1098.11
14.55
0.80
11.37
氨
51.15
2.82
58.13
硫氰酸铵
27.43
1.51
1.31
21.02
10.76
0.59
1815.28
1395.48
3.5.2萃取洗涤
说明:
①萃取洗涤工序的进料量主要为游离反应工序的出料量。
②进料时将硫氰酸铵、氨水、硫氰酸红霉素肟合并至水杂质中。
①红霉素肟的量:
②水杂质总量
0.63
其中水杂质的量:
61.28
27.43+14.55+0.63+61.28=103.89
③二氯甲烷的量
加入二氯甲烷的量:
300L
游离反应后二氯甲烷的量:
二氯甲烷总量:
300×
1.33+1455.00=1854
加入水的量:
水的总量15000×
1.00=1500
①有机层
256.39×
99%=253.83
湿料红霉素肟中水的含量:
0.5%=1.28
二氯甲烷的量:
1854×
97%=1798.38
②水层(水杂质)
饮用水的量:
3000
27.43+14.55+0.63+61.28+3000=3103.89
表3-4萃取洗涤的物料衡算一览表
4.92
1854.00
35.56
399.25
103.89
1.99
饮用水
3000.00
57.53
5214.28
4573.93
253.83
198.30
1798.38
34.87
1357.27
3103.89
60.18
5157.38
4535.95
3.5.3冷却浓缩
(1)总物料平衡:
F1+F2=F3+F4
(2)各组分平衡:
红霉素肟253.83(F2)×
99%=251.29(F3)
二氯甲烷397.50(F1)+1798.38(F2)=X(F4)
水0.04(F1)+1.28(F2)=0.25(F3)+Y(F4)
综合上述方程式可求得:
冷凝后二氯甲烷物料(F4)中二氯甲烷的量X(F4)=2195.88;
水的含量Y(F4)=1.07。
表3-5浓缩工序的物料衡算一览表
10.36
73.37
含水量,水
0.05
新加二氯甲烷
397.50
16.22
300.00
2450.99
1856.81
251.29
10.27
196.32
2195.88
89.73
1657.27
2447.17
1853.59
3.5.4醚化和硅烷化
790.01
790.01
979.44
在以红霉素肟的量为计算基准的基础上,根据投料比及物料的规格算出其余各物料的投料量。
浙江工业大学曾对“红霉素肟的醚化保护过程”进行研究,表明当催化剂吡啶盐酸盐的摩尔量为红霉素肟的1.5倍时,反应得到的产品纯度和收率均较高,目前这项工艺已被国内许多药厂运用于实际生产之中。
红霉素肟化学纯量:
251.29
99%红霉素肟的粗投料量:
251.29/99%=253.83
253.83-251.29=2.54
二氯甲烷化学纯量:
397.50×
99.95%=397.30
二氯甲烷的粗投料量:
397.50-397.30=0.20
2-乙氧基丙烯化学纯量:
251.29×
1.5×
86.13/748.94=28.90
99.5%2-乙氧基丙烯的粗投料量:
28.90/99.5%=29.05
29.05-28.90=0.15
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