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2002年,全世界吸毒在册人员为2.2亿,毒品交易达1万亿美元,超过石油贸易总额,仅次于全球军火交易。
按国际卫生组织预测的吸毒人群方式测算,即吸毒人数应为在册人数的5-10倍。
2000年国际禁毒会议上,各国专家一致分析,21世纪是毒品泛滥的时代,海洛因的成份将日趋纯洁化,21世纪人们的工作压力、精神压力及社会竞争压力、生活压力,迫使人们精神更需要解脱、需要刺激,人们对毒品的需求更加多样化,吸毒人群也日趋年轻化。
就目前国的情况来看,据统计,在吸毒群体中,35岁以下占97.2%,其中,青少年吸毒比例占42%,许多大学、中学、甚至小学都发现吸毒情况。
我国目前每年毒资总消耗2000亿元人民币,“九五〞期间破获毒品案96189起。
应用海洋生物提取有效物质制造海洋药物,在国外已有广泛的研究。
TTX注射液是我国自行研制的具有世界领先水平的海洋药物,1984年完成了工业提取技术的研究,所提取的纯品结晶产品理化常数及生物活性到达了国同类产品领先水平。
但由于纯品结晶TTX有效成分随时间衰减严重,72小时即可从96%衰减到75%以下,无法满足药品制剂要求。
正是因为药效的不稳定,致使TTX长期处于实验室阶段而不能应用到临床。
2005年,我公司的研制人员在提取纯品、杂质构造分析方面取得了突破性进展,掌握了TTX提纯稳定的核心技术,并作为技术秘密加以严格保护。
此后,又经过半年多的反复试验,验证了这种提纯稳定技术的可靠性,并在TTX注射液的临床应用研究领域取得了重大进展,包括三致、电生理、药代动力学以及TTX的分析检测方法等,为TTX注射液的普及应用奠定了根底。
1.2.2工程的必要性
(1)研究背景
河豚毒素(Tetrodotoxin,TTX)又称豚毒素,因来源不同可分为豚毒(Fugupoisom)、圆豚毒(Spheroidine)、斑鱼毒素(Macuiotxim)、虎鱼毒素(Gobytxin)、螈毒素(Tarichatoxin)等,属全氢化氨基喹唑啉类化合物。
由于其源于海洋生物,能有效地镇痛、脱毒和帮助吸毒者解脱痛苦、恢复安康,河豚毒素的应用前景十分广阔。
自古以来,河豚鱼就和人类结下不解之缘,有统计数字说明,因贪食河豚死亡者达数万人之多。
19世纪就有人将之用于治疗麻风病,五十年代前后,“水煎剂型〞的所谓成药已用作镇痛、镇静、镇惊,这种纯度不到1%的粗制品曾试销全世界。
河豚毒素的化学研究始于1909年。
1964年京都国际天然产物化学会议上,同时公布了美国、日本三个研究小组测定的正
确分子构造〔见右图〕,是一种分子量不大但构造很复杂的笼形原酸酯类生物碱。
分子主要由3个氮原子组成,它们与氢氧原子形成特殊的构造,含有1个碳环、1个胍基、6个羟基,在C-5和C-10位有一个半醛糖酯连接着分开的环,据称是“自然界最奇特的分子之一〞。
河豚毒素是一种弱碱性动物生物碱,为非蛋白质神经毒素,有剧毒,其毒性比氰化钠还强1000倍。
河豚毒素的作用机理是钠离子通道阻断,是药理学研究的工具药,还可以用作分子探针。
河豚毒素最吸引科技人员研究开发的主要原因是它对药物滥用的脱瘾治疗,即快速生理脱毒的临床效果,尤其对海洛因的脱瘾治疗〔5-7天〕更显奇效。
药物滥用是困扰世界的难题,变快的生活节奏、剧烈的竞争带来的压力、家庭单位的小型化、人们对信仰的缺失、经济的快速开展和教育的滞后等,催生出一个庞大的毒品市场。
由于贩毒所带来的高额利润回报,诱使很多不法分子铤而走险,使毒品走私国际化、集团化,毒品纯度越来越高。
目前关于戒毒尚无良药,普遍采用替代递减疗法,即以小毒代大毒,以低毒代高毒,如丁丙诺非、美沙酮、路托菲、纳曲酮等,几乎都是阿片类受体冲动剂,都有依赖性和较强的毒副作用。
而河豚毒毒素是一种钠离子通道阻断剂,既通过神经中枢又通过外周神经、发挥与杜冷丁和阿司匹林不同的镇痛作用,有明显的拒抗阿片类药物所致的戒断综合症,是一种无成瘾性、无毒副作用的理想戒毒药物。
河豚毒素不但可以用于治疗外伤性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛,还有治疗皮肤病如湿疹、癣、疥等,还有去腐生新的作用如烧伤、烫伤、疖、痈等的治疗,在壮阳及治疗女性性冷淡方面也有良好的疗效,也有关于治疗高血压等相关的报道。
(2)技术先进性和成熟度
河豚毒素〔TTX〕注射液,是日程生物技术独立开发的新型、非成瘾性镇痛戒毒一类海洋生物新药。
本项研究经过近20多年的艰辛努力,临床试验前所必须进展的研究工程均已完成,并得出了可行性结论。
原料药制备工艺成熟、质量稳定,产品质量符合国家药品标准,制剂生产工艺成熟,提纯、稳定技术处于世界领先地位,已经具备产业化生产条件。
该工程的主要关键技术有:
原料局部:
海洋生物提取别离工艺、精制提纯、稳定。
制剂局部:
配方组成、工艺控制。
目前,我们的研究人员已全部掌握了原料局部的制备技术和原料质量标准的控制技术,尽管工艺十分复杂,但是所有产品质量稳定,纯度到达国际领先水平。
制剂局部,配方组成合理,工艺控制稳定,试验用样品均符合制剂通那么要求。
以上述情况说明该工程产业技术条件已经成熟。
(3)产品用途〔生理脱毒、镇痛〕
A、TTX注射液对药物滥用〔吸毒〕的脱瘾、治疗有特效。
脱瘾时间短,且无任何毒副作用,无成瘾性。
目前,世界各国用的戒毒药品大局部本身就具有依赖性,很容易形成“瘾代瘾〞,毒副作用较大,给治疗工作带来很多麻烦。
而使用本产品,可以有效抑制毒品戒断病症〔烦躁、打哈欠、肌肉疼、腹泻、恶心等〕,促进毒品排泻,恢复体各系统之间的功能平衡。
当戒毒者毒瘾发作或戒断病症发作严重时,使用本品十分钟即可使病症消除。
每日使用2-3支,戒毒患者可以在完全清醒无痛苦中,在5-7天完成生理脱毒全过程。
B、TTX复方注射液经过多年大量的临床试验,结果证明是平安有效的。
该毒素的作用机理是钠通道阻滞,因而可阻断神经传导,从而到达镇痛的作用。
TTX复方注射液对神经性疼痛、癌症晚期疼痛及各种顽固性疼痛的镇疼效果明显。
就世界镇痛药现状而言,对于重度疼痛,目前尚缺乏特别有效的方法。
世界卫生组织〔WHO〕和美国卫生保健政策与研究署〔AHCPR〕鼓励应用阿片类镇痛药治疗癌性疼痛。
在美国,越来越多的疼痛专家也开场倾向于使用强阿片类镇痛药,但是阿片类镇痛药具有很强的成瘾性,所以给使用该类药品带来很多不便之处。
面对镇痛药这一巨大市场,专家们估计到2010年,这一市场的销售额预计将超过400亿美元。
各国专家都在积极研制新一代复方镇痛药。
随着对疼痛机制了解的逐步加深,镇痛药市场将会拥有越来越多的能够真正控制疼痛的药物。
因此,TTX复方注射液的研制成功,最适应用于各种长期使用阿片类药物耐受的疼痛患者及癌症晚期患者。
该产品的最大特点是:
无毒副作用,无依赖性,适合长期使用。
(4)产品的社会意义
A、药物滥用,尤其是吸毒,在国外都逐年呈上升趋势,严重危害着人们的身心安康。
目前国际上对吸毒的生理脱瘾治疗大局部都是采取逐步撤药的替代递减治疗方式,治疗时间长,患者痛苦难忍。
美沙铜是目前广泛使用的一种较好的戒毒药物,但它也属阿片受体冲动剂,具有成瘾性副作用。
寻找无副作用的脱瘾治疗药物,一直是世界各国专家面临的难题。
B、长期以来,我国在西药领域走的是新药仿制道路,使我国丧失了当前主流市场的绝大局部,国97.4%以上的西药都是仿制的,生物药中至少也有90%已被国外申请了专利保护。
中国参加WTO后,仿制生产国外专利产品的方法将受到限制,一些产品生产甚至会遇到产权纠纷问题。
因此,尽快自行开发拥有自主知识产权的新药,将是摆在我国西药和生物制药企业面前的首要问题,国自己开发的拥有自主知识产权新药的企业,将是中国参加WTO的最大受益者,因为他们的产品在国市场上不会受到冲击,产品的出口渠道将变得更加通畅。
TTX注射液是我国自主研发、掌握全部核心技术的一类新药,它的研制成功,不仅丰富了我国的新药品种,也使我国在镇痛、戒毒药的研究、生产方面处于世界领先地位。
随着中国参加WTO,TTX注射液必将成为国际戒毒、镇痛药市场上的一流产品,为国家、为社会带来巨大福祉。
第二章 需求预测
2.1国外产品状况
TTX注射液主要用于对药物滥用〔吸毒〕的脱瘾,脱瘾时间短,治疗有特效且副作用小。
药物滥用,尤其是吸毒,已成为世界围的严重课题,不仅严重危害吸毒者的安康,而且严重威胁着社会的安宁。
在我国,吸毒人数更是一个庞大的数字。
据公安部统计,全国2004年吸毒人数为79.1万人,如包含不在册人数,吸毒者可达该统计数的10倍以上。
据国际麻醉管制局2001年公布的数字,世界围吸毒人数为2.2亿人。
戒毒是大局部吸毒者都要经历的过程。
目前的戒毒,时间长、价格高、毒副作用大,患者身体反映强烈,极其痛苦。
由于各种戒毒药的副作用,很难使戒毒真正从生理上脱瘾。
TTX注射液的问世,为解决这一世界围的难题做出了革命性的奉献。
据保守测算,在戒毒领域每年的市场需求量在三亿支以上。
由于目前市场没有一种有效脱瘾药上市,该产品在国外潜在市场相当大,TTX注射液将会具有稳定的市场。
假设按国2000年实际吸毒人数的20%承受TTX注射液配合治疗计算:
年需求量=860×
20%×
2×
5=1720万支
而据国际麻醉管制局公布的统计数字显示,世界围的吸毒人数呈上升趋势。
更重要的是该产品在镇痛药应用领域的市场更加巨大,其数量已无法预测。
所以TTX注射液在国际上拥有广阔的市场前景。
2.2同业状况
目前,TTX注射液的原料药在国际上主要是用作神经生理学研究的工具药物,未见成药面市。
经查,TTX注射液在国外药典尚无记载。
2.3产品价格分析
新产品的定价往往取用以下三种原那么:
〔1〕差异定价:
对国和国外不同市场采用不同的价格,并通过有效手段〔如商标、包装等〕加以区别,以防止发生市场渗透,而且产品前期和后期也可根据市调整价格。
〔2〕渗透定价:
这一原那么往往是新产品在与同类产品竞争时,采用低价策略,有效地排斥竞争对手介入,使产品尽快占领市场。
〔3〕满意价格:
利用人们的消费心理,采用合理的中等价位,给广阔消费者以良好的印象、合理的承受能力。
TTX注射液目前尚无竞争,国产品价格定位,可根据市场策略,结合国人的承受能力,分析确定产品价格,早期可以采用高价格进入市场,待市场进入稳定期后,以患者承受能力作为稳定价。
公司拟将产品销售价格定在30元/支,为同类最低。
当制剂及产品拟定外销时,还可根据国外消费情况调整价格。
TTX注射液与目前国戒毒药的比拟如下表:
药名或
方法
依赖性
疗程
天数
脱毒
病症
治疗费
用(元)
效 果
丁丙诺啡
有
6天以上
骨痛恶心
2000-8000
药物依赖
美沙酮
10天以上
可乐宁
9天以上
福康片
头晕恶心
金甲王
新生解毒
不完全
安君宁
7-10天
黑白片
换血疗法
效果不佳
8-10万元
全麻醉法
危险性大
2-3万元
安君乐
亚冬眠法
TTX注射液
无
5-7天
无痛苦感
2800-5000
生理脱瘾
第三章产品方案及生产规模
3.1产品方案
3.1.1商品名称:
3.1.2性状:
针剂
3.1.3用途:
3.1.4质量标准:
本品符合中国药品生物制品检定所及中国一类药物之规定标准。
3.2生产规模
生产规模确定:
第一期年产300万支,两年后适情扩产。
第四章工艺技术方案
4.1工艺流程
原料工艺:
原料—整理—清洗—提取—别离—精制—枯燥—分装
制剂工艺:
配液—提取—过滤—配制—灭菌—灌封—检查—包装
4.2设备方案:
〔主要设备选型:
略〕
第五章建厂条件及厂址
5.1规模生产需要的条件
5.1.1供电、供水、供热条件
本工程水、电、气均用量很少,系节能型工程。
5.1.2原材料、燃料供给
本工程无须燃料。
原料可以自给,粗品原料和精品原料可由鱼场采购就地分割、异地别离提纯后进厂。
5.1.3生产自动化水平、厂房生产标准及特殊要求
根据生产要求,设备到达一般自动化即可,厂房标准严格按药品生产国际GMP百级要求建立装修,全部到达百级净化。
视公司开展情况适时扩大规模,新建高标准厂房和针剂车间。
5.1.4原料消耗和贮运
产品实体原料十分轻便,主要为产品包装物,需运输车一台,10吨以下冷藏车一台。
纯品TTX晶体原料,需专门保管库采用保险冷柜保存。
5.2厂址选择
厂址选择无特殊要求,主要考虑交通便捷、政策优惠。
第六章行政法规组织管理
6.1药品生产质量管理规:
执行国家一类新药规
6.2环境保护:
无菌、无尘、无污染、空气净化、GMP百级净化
6.2.1编制依据:
按国家规定
6.2.2设计及采用的环保标准:
空气百级净化,废料无污染。
6.2.3主要污染源及污染物:
无污染源和污染物。
6.2.4环保措施:
控制特殊位置,实现零排放。
6.2.5厂区绿化:
建成花园式工厂,绿地、树木覆盖率50%以上。
6.2.6环保专项费用:
占管理费用10%以上。
6.3消防:
设备齐全,采用标准化设计。
6.4职业平安卫生:
全员提高素质,专人负责。
6.4.1设计依据:
略
6.4.2工程概述:
6.4.3生产过程中职业危害因素分析:
6.4.4职业平安卫生设计中采用的主要防措施:
6.4.5预期效果及评价:
第七章工厂组织、劳动定员和人员培训
7.1生产班制及定员:
单班制,总定员100人。
7.2人员培训:
企业前期投入本钱增加,预计风险增大,但人员培训工作将影响企业的未来。
人力资源方案应考虑企业可持续开展和创新需要。
第八章工程研究单位概况
8.1工程申报单位:
日程生物技术,拥有TTX注射液的全部生产技术和持续研发能力。
8.2参与本工程研制的有关单位:
中科院化学物理研究所、医科大学医学部〔天然药物与仿生药物国家重点实验室〕、中国药品生物制品检定所。
第九章开发规划
9.1根本目标
从积极应对国际市场竞争的战略需要出发,从增强我国自主新药的研发能力出发,充分利用本工程独特的动能优势,确立本公司在镇痛、戒毒等高科技制药领域的国际领先地位,在3-5年开展成国际一流的镇痛、戒毒药及其系列产品研制和生产基地。
9.2规划步骤
9.2.1积极筹备申报新药批号。
由于国申请新药手续繁杂、费用奇高、周期长,必须争取政策支持以尽快取得新药批号。
9.2.2在取得新药批号之后,与公安系统,特别是国外的军队、警察系统的医院、戒毒所、戒毒康复中心开展合作,采用中西医组方治疗方案,提供全套戒毒效劳。
镇痛领域要积极做好广告筹划及广告宣传,为产品推广做好准备。
9.2.3尽快建立国际一流的TTX研发中心,深入进展TTX衍生产品研制与开发应用。
9.2.4市场开发方略
依公司国际化经营战略,探寻一套稳定、可靠、可控的网络销售体制,通过国际专业营销渠道,渐进式推广,逐步形成国际化销售网络和信息网络。
第一步重点开拓国市场,第二步开拓东南亚市场,第三步扩展到全球市场。
9.2.5生产经营方案
力争三年建成年产200克TTX生产基地,使核心技术短期转化成现实生产力,并竭力提前实现。
2011年年底前建立好符合GMP标准〔含软件〕的针剂生产基地,完成第一期设计规模为500万支的前期生产准备。
9.2.6资本运作方案
原那么采取低本钱扩,使公司的各种资源发挥最正确效能,包括核心技术、专有技术、提纯工艺和方法等。
待首批产品面市并取得收入,适时启动投融资合作谈判,引入战略投资。
第十章投资核算
10.1核算依据
10.1.1按照研发战略分两步走的方略,充分参照同类工程技术经济指标与可行性研究进展核算。
10.1.2遵循国际投入生产技术和EIODSS〔企业投入产出决策支持系统〕优化原那么,参照产前、产中、产后以及现行市场价格与调研价格核算。
10.2资金投入核算
10.2.1目标期望值:
注入资金5000万元人民币。
一期战略目标为年产500万支〔TTX〕注射液,可以为35—50万吸毒患者脱瘾成正常人。
10.2.2系统核算依据:
以投入产出全过程需求资金为依据。
A.产前资金投入:
3525万元,其中:
〔1〕主料购入费:
海洋河豚鱼100吨,采购价每公斤40元,需采购费400万元。
〔2〕河豚毒素提取费:
每吨河豚鱼可提取别离河豚毒素1.5—2克,每克提取费用约8.5万元,那么100吨鱼可提取150—200克,取中值150克,即为150×
8.5=1275万元。
上述原料〔150克〕可生产1500万支成品。
〔3〕新增固定资产:
新建符合GMP百级国际标准的精化车间、工房和环境预算1850万元。
B.产中要素配置费用:
2070.8万元,其中:
〔1〕动力费用:
水、电、燃料,按每日1200元计算,
年需1200元/天×
300天=36万元。
〔2〕设备安装及折旧摊销:
350万元/年
〔3〕劳动报酬〔人员工资〕:
①高级技术人员16人,月均8000元,年工资总额153.6万元;
②管理人员12人,月均5000元,年工资总额72万元;
③工人72名,月均3000元,年工资总额259.2万元。
①+②+③合计484.8万元。
〔4〕管理费用:
100万元/年
〔5〕包装贮运费用:
按每支1.6元计算,年需800万元。
〔6〕研发试验费:
300万元/年
〔7〕生产环节税:
有可能减免,暂不计。
C.产后销售本钱核算:
按销售额的3%计算,约为1350万元,主要用于销售网络和电子商务、售后效劳体系建立,以及促销宣传、广揭发布活动等费用。
第十一章效益分析
根据小批量生产实际,权衡国、国际两个市场大环境,出厂价可初定为最低30元/支,那么500万支产出量总销售额为1.5亿元。
按本钱最低原那么核算,投入总本钱5595.8万元,每支本钱约为11.2元,再加上商标、外包装、装潢及其他杂费,最高综合本钱为13元/支,年利税到达8054.2万元,投入产出比为1:
3.3,投资效益率为1:
1.6。
如果有50%产品打入打入国际市场,假设按国际市场预测价格20美元/支计算,那么总产值〔折合人民币〕可达4亿元,年利税到达3.3亿元,投入产出比为1:
8,投资效益率为1:
6.6。
如果按投资5000万元计算,不含新药注册时间,建立期约18个月。
下面将投资预算方案列表如下:
工程及费用名称
金额
备注
一、固定资产
1850
1.新征地10亩
200
享受政策优惠
2.建立4000平米车间
400
满足提纯、罐装配套要求
3.50吨冷库
120
用于储藏河豚鱼原料
4.供电设备
50
输、变电线路及配套设备
5.生产用油气两用锅炉
30
5吨蒸汽锅炉
6.粗提设备
100
国产
7.精提设备
8.针剂生产线
包括安装调试
9.针剂车间无菌化
250
到达GMP无菌生产要求
10.技术中心、试验室
试验、检测设备仪器配套
11.办公室〔1000平米〕
含食堂、宿舍、设施配套及装修
二、开办费
160
1.新药注册
80
当年实际支出数
2.交通工具
60
货车、冷藏车各1辆
3.培训费
20
三、生产准备金
2471
1.原料采购
主要是采购河豚鱼原料
2.动力费
36
水、电、汽消耗
3.设备安装及折旧
350
4.管理费用和工资
585
5.包装贮运费用
800
6.研发试验费
300
三、流动资金
679
合计
5000
第十二章投资风险分析
本工程投资利润率高,投资回收期短。
生产规模到达500万支时,按镇痛药剂最低价30元/支计算,年销售收入即为1.5亿元人民币。
扣除综合本钱5595.8万元,年利税到达8054.2万元。
如果有50%产品打入打入国际市场,假设按国际市场预测价格20美元/支计算,那么总产值〔折合人民币〕可达4亿元,年利税到达3.3亿元。
因此从经济核算角度,是没有投资风险的。
从技术保障上看,本工程从研究迄今20年来,进展了数次实质性工业试生产,工艺稳定,技术先进,提纯纯度达96%,是世界最先进水平。
特别是我们掌握着提纯稳定的核心技术,并始终处于严格的状态,用以保证产品在全球围的绝对竞争力。
另外公司的产品质检方法也是专有技术,处于世界领先地位。
在工业性大批量生产中,
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