验证管理制度Word文档格式.docx

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在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。

四.定义：

1、验证：

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

2、合格证明：

常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。

3、验证总计划（VMP）:

是项目工程整个验证计划的概述。

验证总计划一般包括：

项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。

4、验证计划:

验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调净化系统、制药用水系、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。

验证计划按验证总计划制订，每一系统制订验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。

5、验证方案（VP）:

一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。

验证方案通常由三大部份组成：

一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；

二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；

三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

6、验证报告（VR）:

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。

7、CIP/在线清洁：

指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

8、HVAC/空调净化系统：

在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。

9、最差状况：

系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。

如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。

10、确认：

证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。

确认是验证的一部份，但单独的确认步骤不构成工艺验证。

11、校验：

证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度内。

12、计算机验证：

能够很好的确保计算机处理系统数据记录的正确性和数据处理符合标准的证明文件。

五.规程：

1、验证组织机构

验证组织机构图：

为了确保验证有组织、有计划、有步骤的开展,分厂成立验证委员会和验证小组，并明确各自的职责；

验证委员会的成员主要由公司质监部、药检中心、企管部、菌种站及分厂各部门、车间负责人组成。

设主任一名，副主任二名，并设专职验证职能机构---质量科负责日常验证组织管理工作；

根据待验证项目分类，验证委员会下设6个验证小组，分别对检验方法、系统、设备、清洁方法、工艺、计算机进行验证;

各个验证小组设组长一名、副组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组;

每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与和监督验证的全过程。

验证组织机构组成部门及人员名单：

1.7.1验证委员会组成：

序号

部门

职务

姓名

验证委员会职务

01

分厂

厂长

主任

02

质量厂长

副主任

03

质监部

经理

04

动能厂长

委员

05

企管部

06

质量科

科长

07

生产办

08

QC

09

设备科

10

车间

11

12

13

1.7.2验证小组部门及成员：

小组1

小组2

小组3

小组4

小组5

小组6

---

成员

组长

设备科长

副组长

药检

中心

计量

计量员

车间

站长

科员

2、验证范围：

分厂的产品生产验证范围分为六大类，分别为:

2.1.1仪器校验与检验方法验证；

2.1.2厂房设施及公用系统验证；

2.1.3设备验证；

2.1.4设备清洁验证；

2.1.5工艺验证；

2.1.6计算机系统验证。

厂房设施及公用系统验证范围分为四类，分别为：

2.2.1洁净厂房与设施的验证

2.2.2HVAC（空调净化系统）系统验证；

2.2.3纯化水系统验证；

2.2.4压缩空气系统验证。

3、验证的分类及适用条件：

按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需通过验证的规定，把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。

每类验证又有其特定的适用条件，广宁分厂在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。

前验证：

3.2.1前验证定义：

是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。

3.2.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。

3.2.3适用条件：

3.2.3.1一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

例如，大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品的无菌检查结果来判断，必须以物理实验及生物指示剂实验来证实工艺或过程的可靠性和稳定性。

3.2.3.2引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。

前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。

同步验证：

3.3.1同步验证定义：

指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。

3.3.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。

但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。

3.3.3适用条件：

3.3.3.1已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；

3.3.3.2检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；

3.3.3.3对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。

3.3.3.4由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证；

回顾性验证：

3.4.1回顾性验证定义：

指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

3.4.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。

3.4.3同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。

以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。

3.4.4适用条件：

3.4.4.1至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；

3.4.4.2检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；

3.4.4.3批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；

3.4.4.4工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态；

3.4.4.5已确立了合适的中间控制和认可标准：

3.4.4.6从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格；

3.4.4.7现有原料药的杂质概况已确定。

再验证：

3.5.1再验证定义：

系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。

3.5.2根据再验证原因，可以分为三类：

药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。

3.5.3适用条件：

3.5.3.1药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：

无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）；

计量器具强制检定，包括：

计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。

压力容器的检定，如锅炉。

3.5.3.2发生变更时的“改变”性再验证。

实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。

这些改变包括：

原料、辅料、包装材料质量标准的改变；

工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；

设备的改变；

生产处方的修改或批量数量级的改变；

常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。

3.5.3.3每隔一段时间进行的“定期”再验证。

由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。

如：

无菌药品生产过程中使用的灭菌设备；

洁净区的空调净化系统，纯化水系统、压缩空气系统。

4、验证可接受标准：

总要求：

4.1.1验证合格标准的建立，必须具备三个基本条件：

现实性、可验证性、安全性。

4.1.1.1现实性：

验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施。

4.1.1.2可验证性：

标准是否达到，可以通过检验或者其它手段加以证实。

4.1.1.3安全性：

标准应能保证产品的质量。

遵循原则：

4.2.1凡《GMP规范》及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求。

4.2.2国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO已有明确要求或国际医药界已有公认的，可作本企业设定验证标准的参考依据。

4.2.3从全面质量管理体系的观念出发，来设定验证方案及有关标准。

5、验证文件的编号系统：

验证文件的组成：

5.1.1验证文件是验证活动的基础和依据，同时也是验证实施的证据。

它包括验证总计划（即验证规划）、项目验证计划、验证方案、各阶段验证报告、验证总报告、验证证书及其它相关文档或资料。

文件编码要求：

5.2.1系统性：

统一分类、编码，并指定专人负责编码，同时进行记录。

5.2.2专一性：

文件应与编码相对应，一旦某一文件终止使用，此文件编码即告作废，并不得再次启用。

5.2.3可追踪性：

根据文件编码系统规定，可任意调出文件，亦可随时查询文件变更历史。

5.2.4稳定性：

文件系统编码一旦确定。

一般情况下不得随意变动，应保证系统的稳定性，以防止文件管理的混乱。

5.2.5相关一致性：

文件一旦经过修订，必须给新的编码，对其相关文件中出现的该文件编码同时进行修正。

制定机构：

5.3.1验证编号方法由验证委员会统一制定，原则按以上编码要求执行，并确保验证编号具有可追溯性、专一性、可使用方便性。

5.3.2验证编号给定，由专职验证职能部门---质量科，根据以下具体的编号方法给定,以使验证文件便于识别、控制及追踪，同时可避免使用或发放过时的文件。

编码方法：

5.4.1系统、设备、方法、工艺编号-（SV/EV/CV/PV/AV/CSV）-（VP/VS/VR）-01

5.4.1.1系统、设备、方法、工艺的编号或代号，可预先给定。

5.4.1.2SV（系统验证）：

HVAC验证、PW（纯化水）验证、CA（压缩空气）验证。

5.4.1.3EV（设备验证）：

DQ、IQ、OQ、PQ。

5.4.1.4CV：

设备清洁程序验证。

5.4.1.5PV：

工艺/程序/方法验证。

5.4.1.6AV：

分析方法验证。

5.4.1.7CSV：

计算机系统验证。

5.4.1.8VP：

表示验证方案或计划。

5.4.1.9VS：

表示阶段验证报告。

5.4.1.10VR：

表示验证报告。

5.4.1.1101：

表示版本号。

6、验证实施的程序：

提出验证项目：

6.1.1首次验证前必须由质量科制订《验证总计划》，以确定待验证的对象（验证项目）、验证的范围及时间进度安排，并编制《年度定期验证计划表》，并报验证委员会审核批准；

6.1.2首次项目验证结束后，以后进行再验证项目，质量科应每年度元月份根据定期再验证要求，编制年度《验证总计划》和《年度定期验证计划表》，提交验证委员会审核批准；

6.1.3因不可预期计划的验证项目，如变更性的再验证项目，质量科应根据《变更控制程序》要求，编制《验证立项审批表》，确定验证范围，报验证委员会审核批准；

6.1.4《年度定期验证计划表》或《验证立项审批表》批准后,质量科分发到相关验证小组组长，作为验证项目批准。

制订项目验证计划：

6.2.1质量科应组织验证相关小组成员根据《验证总计划》及已批准的《年度定期验证计划表》或《验证立项审批表》和《验证总计划》要求，编制具体《项目验证计划》；

6.2.2《项目验证计划》内容包括：

6.2.2.1简介：

概述被验证系统或子系统验证计划的内容;

6.2.2.2背景：

对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关键功能及操作步骤；

6.2.2.3目的：

阐述系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准；

6.2.2.4职责：

验证的有关人员及职责；

6.2.2.5验证内容：

分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验/或检查。

6.2.2.6时间：

验证进度计划安排。

6.2.2.7附录：

如项目验证涉及到的相关文件、表式等。

6.2.3《项目验证计划》编制后，应提交验证委员会审核批准，以证实验证方法、要求、验证内容的正确性与可行性；

6.2.4《项目验证计划》批准后，由质量科交相关验证小组组长，作为验证方案编制依据。

制订验证方案：

6.3.1验证小组组长接收到已批准《项目验证计划》后，应召集本小组成员根据《项目验证计划》要求，制订《验证方案》。

验证方案起草应由主管本设备、工艺、检验的专业技术人员共同进行，质量科必须参与所有的《验证方案》起草中；

6.3.2质量科应根据验证编号要求，给每一个验证项目给定验证文件编号，此编号在《年度定期验证计划表》或《验证立项审批表》上给定；

6.3.3《验证方案》应能清楚描述出验证程序。

在起草时，应通过查阅文献资料确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤，确定验证所需的记录及表格等；

6.3.4《验证方案》内容必须包括：

6.3.4.1概述：

对所验证的系统、设备、工艺或方法等进行简要描述；

6.3.4.2验证目的：

阐述所要达到的总体验证要求，如符合GMP要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准；

6.3.4.3验证范围：

该项目验证所涉及到的范围；

6.3.4.4验证参考文件：

该项目验证所涉及到的引用文件说明；

6.3.4.5实施验证的人员及职责：

6.3.4.6试验的项目：

该项目验证所涉及到的测试或确认项目；

6.3.4.7验证实施的步骤：

应按正确的验证程序要求，确定验证实施的步骤、要求；

6.3.4.8合格标准：

应列出标准来源，以便复核；

6.3.4.9检测方法：

验证中涉及到具体项目所需的测试方法，应列出方法来源，以便复核；

6.3.4.10验证记录：

针对验证过程中涉及到的测试、确认等所需的表格等；

6.3.4.11偏差报告表：

在验证过程中不符合验证标准项目作为偏差，以进行分析和评价；

6.3.4.12阶段验证报告：

验证项目分成若干个过程，在每个关键的过程作一小结；

6.3.4.13验证总报告：

评价整个验证项目的实施情况，实施结果、结论等，以提供验证委员会审核及讨论该项目验证是否通过的重要依据；

6.3.4.14附件：

项目验证所涉及其他类文件或文献、标准、方法等，作为验证引用依据。

审批验证方案：

6.4.1《验证方案》起草后，验证小组组长应将《验证方案》提交验证委员会审核批准。

验证委员会组织生产、质量等相关部门负责人进行评审，评审主要是实施验证的可行性。

6.4.1.1质量管理部门主要评审验证的方法、有关试验标准、验证实施过程及结果是否符合现行版GMP规范和企业内控标准要求。

6.4.1.2生产部门主要通过验证熟悉并掌据保持稳定生产方法，并提供验证所必须的资源、人员、材料、时间和服务。

6.4.1.3质量管理部门、生产部门、设备管理部门等人员审核《验证方案》后，应签字，以证实方案实行的可行性和准确性。

6.4.2《验证方案》经质量、生产、设备等部门审核并通过后，交由验证委员会主任批准。

因验证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来产品质量水平，因此，《验证方案》必须得到最高管理机构的认可和批准。

6.4.3《验证方案》因随单台设备、工艺以及验证方法的改进而随时修订，修订后的验证方案同样要经过会签，批准等过程，才可成为可执行的验证方案。

6.4.4《验证方案》经验证委员会批准后，由质量科下达各相关验证小组组长，准备实施。

验证文件培训：

6.5.1各个具体项目验证文件的编写、审批通过后，在具体实施前，应由验证小组组长召集小组成员进行培训，以使他们都能正确理解，并遵守执行。

6.5.2具体项目验证全部完成后，应进行专题培训。

重新熟悉GMP法规及GVP规范对验证的要求，要做到验证文件的编写与管理的规范化、科学化。

验证组织实施：

6.6.1《验证方案》批准并培训后，验证小组应按方案中预定的时间要求组织实施。

验证方法及步骤应按验证方案进行。

实施验证通常采用分阶段验证的形式进行。

如设备验证有安装确认、运行确认、性能确认等阶段。

6.6.2实施各阶段验证过程中形成的记录应及时、清晰、完整，并有各实施人员签名。

验证小组成员在实施验证过程中的记录应交验证小组组长汇总。

6.6.3验证小组组长应根据各阶段验证的结果，编写出各《阶段验证报告》，提交给验证委员会审核批准，方可进行下一阶段验证。

6.6.4已批准的《验证方案》等在实施过程中，验证小组人员应按《文件管理制度》要求，不得随意更改。

如发现存在缺陷或某些不符合，需要进行补充和修改的情况，由验证小组起草一个补充性验证方案，说明修改或补充验证的具体内容及理由，并提交验证委员会审核批准，才能执行。

验证总报告：

6.7.1某一设备、系统、工艺、方法验证结束后,验证小组应同时完成相应《验证总报告》。

6.7.2《验证总报告》内容包括：

6.7.2.1简介：

概述验证总结的内容及目的；

6.7.2.2系统概述：

对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能等情况说明；

6.7.2.3相关的验证文件：

将验证相关的文件作索引，以便必要时进行追溯调查；

6.7.2.4人员及职责：

说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源使用情况；

6.7.2.5验证合格标准：

6.7.2.6验证实施情况：

预计要进行的试验，实际实施完成情况；

6.7.2.7验证实施的结果：

各种验证实施的结果，包括实施的验证记录，各阶段报告、评价与建议等；

6.7.2.8偏差及措施：

阐述验证实施过程中所发现的偏差情况及所采取的措施；

6.7.2.9验证的结论：

明确的说明被验证的项目是否通过验证并能否交付使用。

审批验证总报告：

6.8.1《验证总报告》必须由验证小组成员加以评论。

在最终由验证委员会主任批准以前，须按照《验证方案》及GMP要求进行审查。

6.8.2验证小组各成员审核认同《验证总报告》后，应提交验证委员会审核批准。

发放验证证书：

6.9.1《验证总报告》批准后，由验证委员会主任批准发放《验证证书》，批准已验证工艺、程序/方法、设备、系统及相应的软件从此可交付正常使用。

年度验证总结：

6.10.1在整个年度项目验证全部结束后，质量科应对