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2,
典型患者症状和体征在几天内发展完全,随后在几周内病情经历稳定和其后改善的过程,改善可以是自发性的或经皮质类固醇治疗后。
皮质类固醇促进复发病程恢复的效果随时间的推移而减小。
2.继发性进行性MS(secondaryprogressiveMS,SPMS)
发病和RRMSi同,但在病程的某一阶段发作频率降低,神
经功能障碍呈稳定性恶化,与急性发作无关。
RRMS&
者随着时间的发展,可转化为逐渐进展的形式,不可
逆的神经功能缺损和残废积累增加。
随访的时间越长,患者
发展成为进行性疾病的比例也越高。
加拿大的研究表明,在
MS发病后6〜10年,41%的RRMS患者发展为继发性进展相,发病后11〜15年问约58%的患者发展咸为SPMSSPMS患者仍可有复发发作添加于进行性病程中。
3.原发性进行性MS(primaryprogressiveMS,PPMS)特
征是从发病后即呈进行性恶化病程,无复发和缓解出现,神经功能缺损或残废随病程积累增加。
PPMS占MS患者的
10%〜15%,发病年龄约为40岁,较RRMS发病晚,男女陛发病率相等。
发病年龄和进展速度与SPMSS展相相似。
4.进行性复发性:
MS(progressive-relapsingMSPRMS)PRMS定义为自发病时病程呈进行性,在进展病程中偶可添加急性
复发发作,但疾病主要和突出的特点是进展性恶化,PRMS被
认为和PPMS极为相似。
约10%〜15%的P:
PMS患者有累加的复发。
5.其他分类和命名
⑴良性MS(benignmultiplesclerosis):
15%的RRMS&
者发病后15年具有缓和的病程和很少的残废,称为良性多发性硬化。
(2)临床孤立综合征(clinicallyisolatedsyndrome):
是
相对于临床确诊MS(clinicallydefinitemultiple
sclerosis,CI)MS)而言,是指在单次发作后经改善疾病的药物治疗后,第一个脱髓鞘事件转化为CDMS勺情况,这名
词见于临床试验和治疗讨论时。
有临床试验发现当接受某药物治疗后,很少患者发生第2次发作,但还不能肯定长期效
果,即H多少患者在更长时期后转化为有第2次发作CDMS
现有结果证实多数患者在首次发作后,转化为CI)MS在头5年,特别是头2年。
(二)常见症状和体征
临床表现以硬化斑累及的解剖部位不同而异(表5—2)。
共济失调和平衡障碍
视力丧失或红色感知障碍,伴
Lhemitte征
麻木,麻剌感有视盘苍白和瞳孔反
排尿和膀胱功能障碍射缺陷
视觉损伤(单眼或复视)眼球共轭运动障碍无力
典型RRMS勺首发症状为感觉紊乱,单侧视神经炎,复视(核
间性眼肌麻痹),Lhermitte征,肢体无力,笨拙,步态共济失调和神经源性膀胱和肠道症状。
多数患眷主诉有疲劳,疲劳特征是午后恶化,且伴有体温的生理性增高。
产后出现症状,症状恶化并伴有体温增高(Uhthoff症状)以及因发烧出现的假恶化提示MS的诊断。
一些患者有复发性和短暂性刻板性现象(阵发陛疼痛或感觉异常,三又神经痛,发作性笨
拙或构音障碍和强直肢体姿态一toniclimbposturing)或精
神异常等也高度提示MS的诊断。
突出的皮质症状和体征(失语,失用,复发发作癫痫发作,
视野丧失和早发性痴呆),锥体外系症状(舞蹈症和僵直)罕有成为突出的临床表现。
最终患者会出现认知功能障碍,抑郁,情感不稳,吞咽困难,眩晕,进行性四肢轻瘫,感觉丧
失,共济失调和震颤,疼痛,性功能障碍,痉挛状态和其他
CNS功能障碍的表现。
原发性进行性MS患者,常表现为双下肢进行性上运动神经元综合征(慢性进行性脊髓病),但这型变异会逐渐恶化和发展为四肢轻瘫,认知功能障碍,视觉丧失,脑干综合征,小脑、大小便和性功能障碍。
【诊断要点】
(一)诊断原则
I.MRI的诊断应结合临床和其他辅助诊断手段,放射学和化
验室检查包括MRI、CSF分析和VEP有辅助诊断价值;
特别是MRI的辅助诊断价值,当临床表现单独不能诊断时,这些检查对诊断至关重要。
这些检查可提供不同类型的信息,其价值按所作的诊断情况而定。
每项检查都有各自的敏感性和特殊性。
2.应强调客观的证实病变在时间和空间的散播性(多发
性)(dissernina—tionoflesionsinbothtillleand
space),是诊断典型MS的根本。
以及排除其他临床表现相似的疾病,
3.临床证据主要依赖客观确定的临床体征。
但其本身不足
以诊断MS靠纯临床证据诊断的MS若病变在时间和空间(病变部位)上是分离的,仍属“可能MS。
4.更新或明确相关名词的定义
⑴发作(attack):
发作(恶化,复发)是指临床病理确定的炎性和脱髓鞘性质的MS病变的神经紊乱发作。
为一般临床诊断目的,发作定义为主观报告或客观发现的神经功能紊乱,持续时间不能少于24小时。
但应排除“假发作”(pseudoattack),如因发热或感染所造成的症状恶化。
主观病史提供怀疑MS的线索,发现客观的病变方可诊断MS
单次阵发性发作(如紧张性肌痉挛)不构成复发,但不少于24小时的多7欠发作则可诊断复发。
(2)发作间隔时间:
在时间上,分隔两次发作应从第1次发
作开始时间到第2次发作开始的间隔时间至少为30天。
用以替代原Poser的不明确定义(从恢复开始的时间到第2次发作开始的时间)。
(二)辅助检查
1.MRI对诊断MS最具有高度敏感性和特殊性。
(1)MRI:
MRI为诊断MS可提供多发性部位和时问不同的病变,为此目的至少需符合下列标准,见表5—3、4、5、6。
表5—3MS病变的MRI诊断标准(采用Barkhof和,rintore)
1.1个钆增强,或9个不增强的T2wl高信号病灶
2.至少1个幕下病灶
3.至少1个白质接合部的病灶(累及皮质下U纤维)
4.至少3个脑室旁病灶注:
MRI的病灶应大于3mm
1个脊髓病变可替代1个脑病变
表5—4Ms脊髓病变的MRI诊断标准
1.无脊髓肿胀或很轻
2.T2w】呈高信号,其长度少于3mm不超过3个椎体。
在横断面病变仅占部分脊髓
3.在某些情况下(如临床孤立综合征,或疾病从发病就呈进行性病程),MRl发现的脊髓病变能从脑MRI补充不完全的信息
4.在缺少脑病变时,在时间和(或)空间上能确切分清的2个或更多脊髓病变与满足诊断标准,但有待前瞻性研究最终确定脊髓影像学诊断MS的敏感性和特异性
表5-5MS病变在时间分布的不同(时间的散布)MRI诊断标准
1.假如在临床发病后>3个月作的MRI检查,发现1个钆增强病变贝U足以证实时间的散布(d'
lasernl-nationintime),但增强病变不应位于原始临床症状或体征的责任部位。
若此时无增强发现,应随访复查增强MRI,随访时间无
严格规定,但推荐3个月。
此时若能发现1个新T2wI病变或是1个钆增强病变,就符合时间散布的诊断标准
2.假如在ll缶床发病后<3个月作的MR『检查,应于临床发病后>3个月再作MRI检查,若发现1个新的钆增强病变,
则为时间散布提供充足证据。
然而,若第2次MRJ未能发
现增强病变,则应于第1次MRI检查后>3个月再次MRI检查(第3次),若此时能发现1个新的T2wl病变或增强病变,则符合时间散布的诊断标准
表5—6MS病变的MRI特征表现
1.脑病变
T2加权和FLAIR序列的高信号(多于10个)
当病变呈活性炎性时,常被钆造影剂所增强
紧邻脑室的位置(常和脑室垂直)
皮质并列位置(灰一白结合部)(juxtacoticalposition)
累及脑干、小脑和胼胝体
2.脊髓病变
长度为1〜2个锥体节段
横断面呈不完全累及(常为背外侧)
少为钆造影剂所增强
无脊髓水肿
以STIR序列看得清楚(STIR=shorttauinversion
recovery)
(2)CSF:
可提供有关炎症和免疫紊乱的信息,故其临床表现不典型或影像学表现不符合诊断标准时有助于诊断。
(3)VEP:
可提供附加支持信息,特别在MRI的异常很少(如进行性脊髓病),或当MRI异常的特异性较小时(如老年人有血管性危险因素,或异常的MRI发现不符合MS的MRI特殊性诊断标准)。
2.脑脊液分析
(1)脑脊液(CSF)异常能为临床提供支持病变是免疫和炎症性质的证据,特别是在影像学诊断标准不达标或临床表现不典型时更适用。
(2)CSF分析不能为病变的时间或空间散播性提供任何信息。
⑶为诊断MSCSF异常的定义(等电聚焦电泳最佳)为:
1)存在寡克隆IgG带,与血清中存在的寡克隆IgG带的差数。
2)和(或)IgG指数增高:
其计算方法为:
CSFIgG/血清Igg
脑脊液(csF)IgG指数=
CSF白蛋白/血清白蛋白
其正常值小于0.7。
3)淋巴细胞增高必须<50/mm。
⑷不同实验室的CSF分析的质量不尽相同,不可靠的测定
可导致不正确的诊断。
3.VEP
(1)典型的MS异常VEP表现为P100伏期延长,但波形保持完好。
(2)异常VEP能为临床提供第2病变的客观证据,但只适用
于临床上无视觉通路受累的情况。
⑶与MRI和CSF—样,VEP的检查质量和结果正确,以及专
业化的解释至关重要。
⑷其他类型的诱发电位(BAEP和体感诱发电位),对诊断MS无任何帮助。
(三)诊断标准
在排除诊断的基础上按诊断标准进行诊断。
2001年国际MS
诊断组制订的McDonald诊断标准(方案)(表5—7)。
表5-7McDonRId的Ms诊断标准(2001)
临床表现诊断MS尚需附加的资料
2次或更多次发作
无须;
临床证据足够
2个或更多个客观的临床病变
(
最好有符合MS的辅
助资料)
多部位的播散性病
变,由下列之一证实:
1个客观的临床病变
(1)MRl
标准所见
(2)MlRI
有2个或更多个
符合MS的病变附加阳性脑脊液
(3)等待不同部位再出现临床发作
1次发作
不同时间的播散性病
1个客观临床病变
(1)MRI
(单症状临床表现;
临床孤立综合征)
(2)MRI有2个或更多
个符合MS的病变,附加阳性脑脊液
2.不同时间的播散性病变,由下列之一证实:
(1)MRI
(2)2次临床发作
1.阳性脑脊液发现
.多部位的播散性病
脑MRI的T2WI发现9
隐袭起病缓慢进展的神经系统症状和体征,怀疑为MS2
(1)
个或更多的MS病变
(2)2个或更多个脊髓病变
(3)4〜8个脑和1个脊髓的MS病变
(4)VEP异常和4〜8个MRf的MS病变
(5)VEP异常和<4个脑病变加1个脊髓的MRI显示MS病变
3.不同时间的播散性病变,由下列之一证实:
⑴MRI
(2)持续性进展超过1年
注:
(1)能满足诊断标准者,可诊断MS若诊断标准不能完全满足,则诊断为“可能MS"
(possibleMS);
若诊断标准完全不能满足,则诊断为“非MS'
'
(notMS);
(2)若MRI和脑脊液检查结果皆阴性,则无须其他辅助检查,
这种情况下诊断MS需特别小心,应考虑和排除其他疾病和
鉴别诊断;
(3)MRI表明的空间散播必须满足上述Barkhof和Tintore的
MS病变的MRI诊断标准(表5—4);
(4)CSF阳性是指上述等电聚焦电泳发现的寡克隆带和增高
的IgG指数;
(5)MRI表明的时间散播需满足上述MS病变在时间分布的不
同(时间的散布)MRI诊断标准(表5—6);
(6)异常VEF指P100的潜伏期延长,波形保持完好;
(7)该标准主要适用于10〜59岁的患者
(4)鉴别诊断
多发性硬化的诊断应与急性播散性脑脊髓炎、血管性脑白质疏松症、单纯疱疹病毒脑炎、脑寄生虫病、脑血管炎以及原发性中枢神经淋巴瘤、肺癌转移等相鉴别。
【治疗方案及原则】
(一)治疗目的
1.预防由于疾病进展造成的残废。
2.降低复发的频率、严重性和间隔时间。
3.缓解症状。
4.促进修复过程和恢复功能。
(2)治疗策略
1.急性复发高剂量的糖皮质激。
2.临床孤立综合征,有发展为临床确定MS的危险
3.复发一缓解型MS
(1)一线药物:
B-干扰素,glatirameracetate。
(2)二线药物:
静脉注射免疫球蛋白,咪唑硫嘌呤
(azathiopi。
ine),米托蒽醌(mitoxant:
rone)。
(3)严重复发和进展:
米托蒽醌。
4.继发性进行性MS
(1)进展:
B干扰素,米托蒽醌。
环磷酰胺(cyclophosphamide)。
5.原发性进行性MS未确定。
6.进行性复发性MS米托蒽醌。
(3)
药物的
调整疾病治疗(diseasemodilyingtherapies)
评价
1.糖皮质激素(glucocorticoids)
(1)糖皮质激素对多发性硬化急性发作期有加速功能恢复的
短期效果,故对所有MS急性发作的患者,应用糖皮质激素是适当的。
(2)短期应用糖皮质激素对长期的功能障碍无任何效益。
(3)目前,没有肯定的证据表明糖皮质激素的给药途径和剂
量(至少目前曾使用的剂量)。
(4)对复发一缓解型MS长期规律脉冲样间断(定期)给予糖皮质激素可能有益(甲基泼尼松龙常用剂量为,静脉滴注,500mg/d,共5天。
或每日1g,共3天。
在静脉治疗结束后,可服用小剂量片剂2〜3周。
口服大剂量甲基泼尼松龙片剂治疗也有效)。
2.B—干扰素(interferonbeta,IFNB)
(1)对MS患者或临床孤立综合征但有发展为MS的高危患者,使用IFNB被证实能减低发作的频率(无论从临床或从MRI评定)。
IFNB治疗产生的疗效表现在MRIT2WI病变测定的疾病严重性,可能也减慢持续进展的功能残废。
⑵在任何有发展成为临床确定MS(clinicaldefiniteMS,
CDMS的高危患者,或已经是RRMS或SPMS和仍然处于复发的患者给予IFNB都是恰当的。
IFNB对没有复发的SPMS患者的效应尚未肯定。
(3)MS的某些患者(如多次发作或疾病的早期阶段)可能比其他患者更适合治疗,但证据不足。
(4)应用IFNB治疗MS可能存在剂量一反应曲线,然而,部分表面的剂量一效果是由于应用IFNB的频率,而不是由于
剂量。
⑸IFNB的给药途径可能无临床的重要性,至少和疗效无
关。
但副作用与用药途径有关。
不同类型的IFNB无临床差
别,但有待进一步研究。
(6)IFNB用于治疗MS患者会产生中和抗体
(nel-ltralizingantibody,NAb),IFNB-1a的:
Nab产生
率要比IFNB—1b少。
Nab的生物效应尚无定论,可能会减低IFNB的疗效。
皮下和肌内注射给药是否有区别尚不清楚。
应用IFNB的MS患者测定Nab的临床价值不肯定。
3.Glatiramelacetate
(1)glatiramer用于RRMS患者被证实可减少发作率(临床和MRI评定),如MRIrr2wI测定的疾病严重性,以及减慢持续残废的进展。
⑵任何RRMS&
者应用glatiramer。
治疗是适当的。
对进行性MS使用glatiramer可能有帮助,但证据不足。
4.环磷酰胺(cyclophosphamide)
(1)脉冲(pulse)环磷酰胺治疗似不能改变进行性MS的病程。
(2)年轻进行性MS患者应用脉冲加环磷酰胺作增强治疗,可能有些许效果。
5.甲氨蝶呤(methotrexate)甲氨蝶呤治疗MS的临床证据
有限,有一临床试验考虑甲氨蝶呤对进行性MS的病程有改
善效应。
6.硫唑嘌呤(azathioprine)
(1)有限的几个临床研究资料结果不一致,硫唑嘌呤有可能减低.MS患者的复发率。
(2)硫唑嘌呤对残废进展的效应还未被证实。
7.cladribine
⑴cladribine可减低复发性进行性MS患者的MRt增强病灶。
⑵cladribine处理不能改变疾病的预后,既不能改变发作
的频率也不能延缓疾病的进展。
8.环孢素(cyclosporine)
(1)环孢素可能对进行性MS提供一些治疗效应。
(2)然而环孢素治疗经常出现不良反应,特别是肾毒性,与
有限的疗效相比,危险/效益比值(risk/benefitratio)
超过可接受作为治疗手段的范围。
9.米托蒽醌(mitoxantrone,novantrone)
(1)米托葸醌可能减低复发性MS患者的发作频率。
在疾病早
期米托蒽醌的潜在毒性可能超过其临床效益。
(2)米托蒽醌可能对控制疾病的进展有益,但其临床效益尚未确定。
⑶米托蒽醌的不良反应和注意事项:
1)米托蒽醌常见的和容易处理的不良反应包括暂时性白细
胞减少和肝酶增高,恶心、脱发、尿蓝染和尿路感染;
更严重的不良反应包括闭经、严重感染、心脏毒性和毒性白血病,
发病率虽低,但危及生命。
2)目前,美国FDA和生产厂家(Serono,Inc.fornovantrone)已更新该药的说明书,强调使用该药时必须进行心脏监护。
3)心脏监护应使用超声心动图(echocardiogram)或多通路
放射性核素血管造影(multiplegatedradionuclideangiography,MUGA)特别应监测左心室射血系数(1eft
ventricularejectionfraction,LVEF)。
4)见于以上情况,从危险/效益比(risk/benefitratio)
和效益/费用比(cost-effectivenessbenefit/cost
ratio)以及需心脏科协助处理增加工作难度,所以该药不适合国情,不宜试用和应用。
免疫调节药物的剂量和不良反应见表5—8。
表5-8免疫调节药物的剂量和不良反应
药名
干扰素B-1a(avonex)30mg,每周1次
感冒样症状
检测CBC和肝功能
干扰素B-1a(rebif)22〜44mg每周3次
感冒症状和注射部位反应检测CBC
和肝功能
干扰素B-lb(betaseron)0.25mgsc,隔日一次
同上
glatiramer20mgsc,每日1次
注射部位反应和良情系统反应无须血
常规监测
米托功蒽醌5-12mg,iv,每3个月1次
轻度化疗相关反应,心脏毒性,轻度
(mitoxantrone)
增加白血病危险
(四)新型MS治疗药物那他珠单抗(natalizumab)
那他珠单抗是对抗4整联蛋白(4integrins)的重组单克隆
抗体,是治疗MS的第一个选择性免疫调整剂,是基础研究应用到临床实践的样板,是治疗免疫疾病MS新进展的代表。
该抗体能阻断激活的T细胞粘连到内皮细胞,从而减低MS
斑的炎性反应。
除治疗MS外,那他珠单抗也可用于治疗Crohn
病和类风湿性关节炎。
该药的疗效远远超过现有其他治疗MS的药物,但在临床应用过程中,少数患者因发生致死性进行性多灶性白质脑病(PML)而中断应用。
【临床要点】
1.对临床疑似MS的发作必须进行MRI检查,或3个月后复查以利于早期诊断。
2.应使用皮质类固醇治疗,以期缩短MS复发的时间和促进恢复。
3.应尽早使用疾病调节治疗(disease-modifing
treatment),以减少不可逆的轴突损害。
4.glatiramer和干扰素有不同的作用机制,患者对[3-干
扰素有不良反应时,应考虑glatiramer治疗。
5.恶性MS患者可考虑米托蒽醌治疗,该制剂有急性短期不
良反应和严重的长期不良反应,特别是心脏毒性。
6.那他珠单抗(natalizumab)被临床试验证实其疗效远远超过现有其他治疗MS的药物,虽有关疗效和不良反应的某些问题尚有待解决,特别是致死性PML严重不良反应(发生率1/1000),该药若能获得批准用于临床,应该在严格控制、
患者知情、得到监护和保护的情况下使用,并严密监护PML
等机会感染疾病的发生。
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