除菌过滤系统验证方案设计Word下载.docx

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附表

2.1预确认检查记录……………………………………………………………………

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3.1安装确认检查记录…………………………………………………………………

11

4.1最佳泵速确认记录…………………………………………………………………

12

4.2过滤能力确认记录…………………………………………………………………

13

4.3系统损耗量及完整性确认记录……………………………………………………

14

4.4清洗效果确认记录…………………………………………………………………

15

4.5过滤效果确认记录…………………………………………………………………

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4.6过滤对药液质量影响确认记录……………………………………………………

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4.7性能确认小结………………………………………………………………………

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1．概述及验证方案说明

1.1概述

****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。

我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。

滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；

滤壳为先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；

硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；

蠕动泵为****生产的****型工业蠕动泵。

粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；

精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。

1.2验证目的

通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。

1.3验证实施条件

1.3.1验证用仪器设备及试剂

验证用测试仪器设备及试剂

仪器名称

要求

过滤器完整性检测仪

验证合格

pH计

校验合格且在有效期

紫外分光光度计

不溶性微粒检测仪

改良马丁培养基

合格且在有效期

硫乙醇酸盐流体培养基

1.3.2相关文件

验证相关文件

文件名称

作者、版本

《药品生产质量管理规》

（1998年修订）

《药品生产验证指南》

（2003版）

除菌过滤器使用说明书

——

设备选型与购置管理规程

3SMP-4S02-1

2.预确认

2.1目的

2.1.1确认验证实施条件符合验证方案要求

2.1.2确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程要求

2.2项目

2.2.1验证实施条件：

按附表2.1，预确认检查记录，检查验证实施条件符合要求。

2.2.2生产厂家的资质：

按附表2.1，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合要求。

2.3小结：

根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。

·

填写附表2.1，预确认检查记录。

3.安装确认

3.1目的

3.1.1确认设备完整并完好

3.1.2确认设备主要部件的材质符合GMP及设计要求。

3.1.3确认设备系统的密闭性符合工艺要求。

3.1.4起草设备使用、清洁、标准操作规程。

3.2项目

3.2.1设备完整性检查：

根据采购合同及设备装箱单按附表3.1检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。

3.2.2系统密闭性检查：

按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。

封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。

缓慢开启压缩空气阀门，待压力表压力显示为0.4MPa时，关闭压缩空气阀门，记录5min，压力表的压力变化。

系统的压力不降低，标明系统的密闭性良好；

压力降低，则标明系统有漏点。

确认标准，5min，压力表的压力指示不得降低。

3.2.3设备使用、清洁标准操作规程的起草：

按设备说明书起草设备使用、清洁标准操作规程。

3.3小结：

4.性能确认

4.1目的

4.1.1确认系统的过滤速度、过滤能力符合生产工艺要求

4.1.2确认系统对药液质量的影响符合生产工艺及质量标准要求

4.1.3确认系统对不溶性微粒的截流能力符合生产工艺及质量标准要求

4.1.4确认系统的残留量

4.1.5确认系统使用、清洁标准操作规程

4.2项目

4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认

4.2.1.1试验要求

①试验用药品为****溶液20L

②试验非连续进行3次，每次试验用药液必须为新配制，试验完成后必须对系统进行清洗、灭菌。

③滤器出口以后与滤液接触的器具必须经过洁净处理，保证滤液不被不溶性微粒污染。

4.2.1.2操作方法

①按下图安装过滤系统，按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程》测试滤芯完整性；

②启动粗滤系统

最佳泵速确定：

装入滤芯，打开蠕动泵，过滤****溶液，依次调节蠕动泵的泵速为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0……，直至压力表的指示为0.2MPa。

填写附表4.1最佳泵速确认记录，以过滤对滤芯产生0.2MPa的压力时的泵速为最佳泵速。

过滤能力确认：

药液打循环2分钟后，用2000ml量筒分别接收过滤开始、过滤5L、10L、15L及结束前1分钟的滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出平均滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化。

填写附表4.2过滤能力确认记录，过滤时间应小于20分钟；

最大滤速差：

结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。

完整性检查：

按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程》测试滤芯完整性。

系统损耗量确认：

用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出系统损耗量。

填写附表4.3，系统损耗量及完整性确认记录。

气泡点应≥0.30MPa；

三次系统损耗量的偏差不得过50ml。

清洗效果确认：

将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统15min，再正冲15min。

每5min取水样一次，检测电导率；

取最终冲洗水样，以冲洗用水为空白在200～800nm波长围，对样品进行扫描。

填写附表4.4，清洗效果确认记录。

最终冲洗水的电导率应与冲洗用水一致；

最终冲洗水在200～800nm波长围的吸收度不得过0.03？

？

。

③启动精滤系统

检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至步骤②中确定的0.2MPa时的泵速，过滤粗滤后的****溶液20L；

过滤效果确认：

用滤液冲洗接液瓶3遍，然后接取滤液20ml，按《不溶性微粒检查法》检测不溶性微粒。

另用121℃，30min灭菌过的三角瓶接取滤液50ml，按无菌检查法检测无菌。

填写附表4.5，过滤效果确认记录。

过滤后药液不溶性微粒≥10μm≤100个/ml；

≥25μm≤10个/ml。

过滤后的药液应无菌。

《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程》测试滤芯完整性。

用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出精滤系统损耗量及总损耗量。

填写附表4.4，系统损耗量及完整性确认记录。

4.2.2对药液质量影响的确认

4.2.2.1试验要求

①试验用药液为****溶液

②试验进行3次

4.2.2.2操作方法

①将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统的进、出液口封闭，放置4小时，作为样品1。

同时，将同一批配制的药液，不打入过滤系统，放置4小时，作为样品2。

②将样品1从过滤系统中放出混匀，测量pH值，同时测量样品2的pH值。

③以样品2为空白，对样品1进行紫外扫描，波长围为200～800nm。

④对系统的完整性进行测试。

4.2.2.3判定标准

①PH值：

浸泡前后变化不得超过0.05。

②溶出物：

200～800nm波长围的吸收度最大值不得过0.03。

③滤器完整性：

起泡点应≥0.30MPa

填写附表4.6，过滤系统对药液质量影响确认记录。

4.3小结：

填写附表4.7，性能确认小结。

5.正常运行后的控制要点

5.1灭菌前、过滤前、过滤后必须进行滤器完整性测试

5.2按验证结果控制泵速。

5.3按验证结果清洗滤芯。

5.4滤芯的使用次数不得超过10次。

6.验证周期的确认

6.1过滤系统的蠕动泵更换或主要部件更换后

6.2管路规格变更后

6.3根据验证结果确认正常使用时的验证周期。

附表2.1预确认检查记录

确认项目

型号

标准规定

是否符合

是√/否×

检验用

仪器确认

过滤器完整性测试仪

已通过验证

已计量，且在有效期

生产厂家资质确认

****厂

营业执照

有，且在有效期

生产企业许可证

组织机构代码证

偏差说明及总结：

偏差分析：

结论：

本验证是否继续：

是□否□

检查人：

复核人：

日期：

日期：

附表3.1安装确认检查记录

设备完整性检查确认

名称

标准

保存地点

蠕动泵装箱单

容完整，与实际一致。

档案室设备档案柜

蠕动泵合格证

型号、出厂编号与实物一致。

蠕动泵使用说明书

型号与实物一致、容完整。

滤芯合格证

型号、出厂编号与实物一致

硅胶管合格证

安装检查确认

项目

公用工程条件

电源电压为220V±

10%

压缩空气管道连接到位

主要部件材质

滤壳应为不锈钢316L

硅胶管应为药用级硅胶管

滤芯应为聚醚砜

滤芯过滤精度为0.2μm

安装情况

整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边

系统密封性检查

操作记录

判定标准

系统达0.4MPa的时间精滤，粗滤

5min后系统的压力精滤，粗滤

5min，压力表的压力指示不得降低

标准操作规程

按照仪器说明书起草仪器的标准操作规程、清洁标准操作规程和维护保养检修标准操作规程。

附表4.1最佳泵速确认记录

次数

记录项目

测试结果

0.2MPa时的泵速

1

2

3

7

泵控制旋钮位置

压力（MPa）

附表4.2过滤能力确认记录

测试项目

过滤开始时

过滤5min时

过滤10min时

过滤15min时

过滤结束前

总用时

最大滤速差

过滤时间应小于20分钟；

附表4.3系统损耗量及完整性确认记录

完整性确认

测量值

粗滤系统

精滤系统

≥0.30MPa

系统损耗量确认

测试容

配制体积

滤液体积

取样体积

系统损耗体积

三次差值

三次系统损耗量的差值不得过50ml

结论

符合规定□不符合规定□

整体系统损耗

平均为：

附表4.4清洗效果确认记录

正冲电导率

反冲电导率

5min

10min

15min

正冲、反冲15min时电导率应与应与冲洗用水一致

最终冲洗水吸收度

15min时，冲洗水在200～800nm波长围的吸收度不得过0.03

附表4.5过滤效果确认记录

不溶性微粒检测

实测不溶性微粒

≥10μm

≥25μm

≤100个/ml

≤10个/ml

无菌检测

检验日期：

年月日

报告日期：

操作步骤：

供试品处理：

取本品ml，加灭菌注射用水ml，摇匀。

倾入一0.22μm薄膜过滤器中，过滤。

取出滤膜，等分成份，分别加入支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基的试管和支装有50ml改良马丁培养基的试管中。

阳性对照：

取金黄色葡萄球菌菌液（CFU/ml）ml，接种至上步处理的1支硫乙醇酸盐流体培养基试管中。

本底对照：

各取支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基的试管和装有50ml改良马丁培养基的试管，直接培养，作为本底对照。

培养天数（天）

硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度℃

供试品1

供试品2

供试品3

阳性对照

本底对照

改良马丁培养基培养温度

℃

检验人：

日期：

附表4.6过滤对药液质量影响确认记录

浸泡前后pH值变化

浸泡前pH值

浸泡后pH值

前后变化值

浸泡前后变化不得超过0.05

过滤系统溶出

最大吸收度波长

最大吸收度

0.03

完整性测试

附表4.7性能确认小结

确认结果评价

最佳泵速确认

过滤能力确认

系统完整性确认

系统损耗量

清洗效果确认

过滤效果确认

过滤对药液质量影响确认

性能确认小结：

小组长：