第三章生物制品质量管理Word文档下载推荐.docx
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这是对于一切产品、工艺过程或服务质量所制定的通用术语,是广义性的,当然也适用于生物制品的质量。
不过,理解起来似乎抽象一点。
其二,生物制品的质量含有三个主要特性:
一是安全性,即使用应是安全的,副反应低的;
二是有效性,即用于预防或治疗应是有效的,用于诊断应是准确的;
三是可接受性,即制品的生产工艺、条件,成品的药效稳定性、外观、包装、使用方法以至价格等都应是可接受的。
所以说,生物制品的质量是其安全性、有效性和可接受性的直接或间接的综合反映。
这个定义是比较传统的理解和描述。
其三,据美国FDA的GMP专家MichaelAnisfield的介绍(1989),他认为“质量是这样一个综合反映系统,即经过设计并形成文件的,已经实施和经过检定的,并通过人员、设备和其它原料提供保证的,因而产品(质量)具有适宜于使用目的的连续一致性(Consistency)。
这是从药品生产质量管理即GMP管理的要求出发,强调质量的适用性和稳定性。
实际上在生物制品的质量管理活动中,经常强调的也正是这种质量的稳定性。
以上对于质量的三种描述,都是很精辟的,虽然在文字上各不相同,但其内容的实质是一致的。
三、质量管理的重要术语
(一)基本术语
根据国际标准1SO8402《质量——术语》制定的质量管理和质量保证工作中的基本术
语和定义,择其要者抄录如下。
质量环,质量螺旋(qualityloop,qualityspiral):
从识别需要直到评定这些需要是否已得到满足的各个阶段中,影响产品或服务质量的相互作用活动的理论模式。
(注:
要经济地达到令人满意的质量,就要涉及质量环(质量螺旋)的所有阶段。
)
质量方针(qualitypolicy):
由某机构的最高管理者正式颁布的全部质量宗旨和该机
构关于质量的方向。
质量保证(qualityassurance,QA):
为使人们确信某一产品或服务能满足规定的质量要求所必需的有计划、有系统的全部活动。
质量控制(qualitycontro1,QC):
为达到质量要求所采取的作业技术和活动。
质量管理(qualitymanagement9QM):
全部管理职能的一个方面,该管理职能负责质量方针的制订和实施。
质量体系(qualitysystem,Qs):
为实施质量管理,由组织结构、职责、程序、过程和资源构成的有机整体。
质量审核(qualityaudit):
对质量活动及有关结果所作的系统的、独立的审查,以
确定它们是否符合计划安排以及这些安排是否有效贯彻且能达到预期的目的。
(上述审核往往称之为“质量体系审核”、“工序质量审核”、“产品质量审核”、“服务质量审核”。
质量监督(qualitysurveillance):
为确保满足规定的要求,对程序、方法、条件、产品、过程和服务的现状进行的连续监视和验证,以及按规定的标准对记录所作的分析。
(二)质量管理、质量保证、质量控制、质量体系四个概念之间的关系为了理解质量管理、质量保证、质量控制、质量体系四个概念之间的关系,我们可以借助于工业企业质量管理和质量保证的标准系列GB/Tl9000(原称GB/Tl0300)中几个概念关系图(图31)来进行分析。
对于这个示意图,可以理解为:
如果取一张纸,其大小代表一个企业的全部管理领域,那么在这张纸的中心有一块正方形的区域,就属于全部管理职能中最重要的质量管理职能。
正方形中第一个大的虚线圈代表质量体系,它是为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够切实有效地运转起来而建立的有机整体。
质量体系最主要的工作内容有两个方面:
一是对具体的作业技术和活动进行控制,即质量控制方面,二是使企业领导层信任开展的内部质保活动,即内部质量保证方面。
在质量体系这个大虚线圈中的又一个虚线圈内,用S曲线将它分成两个部分,它表明在企业内部,质量控制活动及内部质量保证活动并不是可以用一刀切的办法将它们截然分开的,有时其界限不是十分明显的,甚至常常出现相互交叉的现象。
曲线的形式是表示二者“相互依托,相互渗透”的意思。
另外,图中右下角及两个虚线圈都有交叉的阴影部分,是表示企业的外部质量保证活动部分。
这是指在合同环境下,需方要求供方在内部质保方面、质控方面以及质量管理的其它环节上,再加强部分质控措施或增加某些质保活动,这样才能相信提供的产品能达到预定的质量要求。
这些加强控制的措施或增加某些保证活动,就是外部质量保证活动。
显然,这个外部质保活动是添加的,但在实行时也是有偿的。
在分析上几个概念关系时,应该注意的是:
不能简单地把“质量管理”仅看成是“质量方针”,把“质量体系”仅看成是“组织结构”,把“质量控制”仅看成是“作业技术和活动”,以及把“内部质量保证”仅看成是“取得企业领导的信任”。
正方形内部之所以都使用虚线画出各部分,正是为了强调这些概念是一环套一环的相互关系,即质量管理除了制订管理方针外,还需建立质量体系;
而质量体系除了建立组织机构外,还包括质控和质保两方面内容,这些总起来才组成质量管理的一个整体。
四、质量形成和质量管理的理论模式
产品质量是怎样产生、形成和实现的呢?
它的运动规律如何呢?
可由以下的理论模式说明。
(一)朱兰质量螺旋曲线
美国质量管理专家朱兰(J.M.Juran)提出以“质量螺旋曲线”来描述产品质量产生、形成和实现运动的规律。
由图3-2可见,它是由质量形成过程中的十三个环节组成的。
为达到产品的适用性,必须有效地完成质量螺旋曲线上各环节的所有活动。
质量管理的有效性取决于所有这些质量活动的有效性。
所以,朱兰质量螺旋曲线不仅反映了质量形成的运动规律,并且成为开展质量管理的基本原理。
(二)质量循环图
瑞典的桑德霍姆(L.Sandholm)从企业管理角度出发,把朱兰质量螺旋曲线上的十三个环节,归并成企业内部的八大质量职能和企业外部的两个环节,以质量循环图加以表示(图3-3)。
根据这个理论模式,质量管理通过八大质量职能来开展,构成了质量管理的主要内容。
质量环可以看成是质量螺旋曲线的俯视投影。
所谓质量环是指从识别需要直至评定能否满足需要为止的各个阶段中,影响产品或服务质量的相互作用的理论模式,它是指导企业建立质量体系的理论基础和基本依据。
质量体系的建立必须贯穿在质量环的所有环节。
通过质量体系的运行,圆满地完成质量环中所有环节的质量活动,就能保证产品质量满足规定或用户的要求。
需要说明的是,质量环这一理论模式,通用于一般工业企业,对于生物制品企业来说,它也具有很好的指导意义,但在实施时,还必须结合生物制品生产经营的特点,加以完善。
(三)质量管理工作循环
质量管理工作循环是按照计划(plan,P)、执行(do,D)、检查(check,C)和处理(action,A)四个阶段的顺序不断循进行质量管理的一种方式(图3-4)。
1、质量管理工作循环的内容
(1)计划阶段(P):
经过分析研究,确定质量管理目标、项目和拟订相应的措施。
这个阶段可具体分为4个工作步骤:
分析现状,找出存在的质量问题,并用数据来说明;
逐个分析影响质量的各种因素;
找出影响质量的主要因素;
拟订措施计划。
(2)执行阶段(D):
根据预定目标和措施计划,落实执行部门和负责人,组织计划的实现。
(3)检查阶段(C):
检查计划实施结果。
衡量和考察取得的效果,找出问题。
(4)处理阶段(A):
总结成功的经验和失败的教训,并纳入有关标准、制度或规定,巩固成绩,防止问题再度出现,同时,将本次循环中遗留的问题提出来,以便转入下一个循环去加以解决。
2、质量管理工作循环的特点大环套小环,小环保大环,推动大循环(见图3-5)。
每完成一次循环,解决一批质量问题,从而使产品质量和工作质量达到一个新的水平。
五、全面质量管理(TQC)的涵义和基本内容
按ISO/DIS8402-1《质量管理和质量保证术语》的描述,全面质量管理(totalpualitymanagement)是“一个组织以质量为中心,建立在全员(所有部门和所有层次的人员)参及基础上的一种管理,其目的是使顾客满意而长期赢利,包括本组织成员和社会的利益。
”简言之,它是以质量为中心,由领导层负责,全员参及的生产、经营全过程的管理。
全面质量管理是在生产技术水平和商品经济高度发展的条件下出现的。
它产生于本世纪五十年代未的美国,并在日本获得成功及发展。
实践证明,全面质量管理比单纯的质量检验或统计质量管理先进得多,科学得多,已为全世界各国接受和运用,因此,可以说全面质量管理就是现代的质量管理。
全面质量管理是研究产品质量产生、形成和实现以及及其相关因素运动规律的科学。
经过几十年的实践及发展,已日臻成熟。
它包括质量管理原理、质量设计、质量控制、质量保证、质量检验、质量经济、质量法律、质量心理及可靠性、标准化等内容,需要开展质量方针和目标制订,质量意识和质量管理教育,质量组织和奖惩,产品质量形成过程管理,技术进步和质量信息管理,质量审核、群众性QC小组活动以及质量管理成效等工作,涉及一系列的原理、思想、技术、手段和方法,成为指导企业提高产品质量、增强竞争力、增加经济效益、提高企业素质的管理学科。
我国自1978年从日本引进全面质量管理以来,在工业企业中大力推行全面质量管理,取得了显著成效。
不少企业产品的质量稳定提高,质量管理水平也产生了质的飞跃。
我国的生物制品企业,在八十年代引进并实施《药品生产质量管理规范》(GMP)管理的同时,也逐步开展了全面质量管理,这对于原有产品质量的稳定和改善,新产品的研制和开发以及质量管理水平的提高,都起到了很大的促进作用。
第二节工业企业质量管理和质量保证的标准
生物制品企业也和一般工业企业一样,都必须开展全面质量管理。
学习和了解工业企业质量管理和质量保证的标准是有益的,也是必要的。
一、工业企业质量管理和质量保证标准系列的由来
近二十多年来,经过数十个国家和地区推行全面质量管理的实践,人们认识到,企业必须建立完善有效的质量体系,这是保证供需双方以最佳的成本、最低的风险和最好的效益而使双方获利的重要手段。
所以许多工业发达国家都根据本国的工业和贸易情况,制订并颁布了一系列质量体系标准,以适应经济发展的需要。
国际标准化组织(1SO)为适应国际间贸易发展的需要。
于1987年颁布了1SO9000质量管理和质量保证标准系列。
这个标准系列总结了许多工业发达国家质量管理的宝贵经验,具有很强的实践性和指导性,受到许多工业发达国家的欢迎和采用。
二、1SO9000标准系列
1979年,经ISO理事会提议,组建了“质量保证技术委员会”(TCI76)。
经TC176的组织审订,于1986年正式发布了1SO8402《质量术语》标准,尔后于1987年正式发布了1SO9000-9004质量管理和质量保证标准系列。
这些标准的编号和名称如下:
ISO8402一1986《质量——术语》;
1SO9000一1987《质量管理和质量保证标准——选择和使用指南》
1SO9001一1987《质量体系——开发设计、生产、安装和服务的质量保证模式》;
ISO9002一1987《质量体系——生产和安装的质量保证模式》;
1SO9003--1987《质量体系——最终检验和试验的质量保证模式》
1SO9004一1987《质量管理和质量体系要素指南》。
以上标准系列正式发布后,已有欧洲共同体和17个国家或地区作了等同采用或等效采用,其中包括美国、英国、联邦德国、法国和意大利等工业发达国家。
三、GB/TI9000标准系列
1988年12月,我国等效采用1SO9000标准系列,发布了GB/T10300标准系列,并定于1989年8月:
日起在全国实施。
1992年5月,出于形势发展的需要,我国决定等同采用1SO9000标准系列,将GB/T103000标准系列修订为GB/T19000标准系列。
该标准系列由以下五项标准组成:
GB/T19000.1质量管理和质量保证的选择和使用指南;
GB/T19000.2质量管理和质量保证:
质量体系一开发设计、生产、安装和服务的质量保证模式;
GB/T19000.3质量管理和质量保证:
质量体系一生产和安装的质量保证模式;
GB/T19000.4质量管理和质量保证:
质量体系一最终检验和试验的质量保证模式;
GB/T19000.5质量管理和质量保证:
质量管理和质量体系要素指南。
这五项标准构成了一套标准系列,适用于产品开发、制造和使用单位。
它的基本原理、内容和方法具有通用的指导意义,除工业领域外,也可供其他领域使用。
该标准系列中的GB/T19000.1是选择和使用系列中各标准的总的指导性文件。
GB/T19000.2,GB/T19000.3和GB/T19000.4是一组(三项)质量保证模式,即需方对供方的质量体系要求的三种不同的标准和形式,主要用于外部质量保证。
GB/T19000.5阐述了质量体系的要素、原理和结构,是指导企业建立质量管理体系的文件,主要用于内部量管理。
以上标准系列的结构及相互关系见图3--7。
标准系列代号中的G、B和T是分别取汉语拼音的首位字母,其中GB表示国家标准,T表示推荐,即指GB/T19000是一套推荐性标准。
但是,这并不意味着它是可以不执行的标准,而是要求在执行中不断总结经验,加以完善。
另外,GB/T19000是等同采1SO9000的标准,所谓等同采用国际标准,是指技术内容完全相同,不作或稍作编辑性修改。
如果是等效采用国际标准,是指技术内容只有小的差异,在编写上不完全相同。
如果是参照采用国际标准,则指技术内容根据本国实际作某些变动,但性能和质量水平及初采用的国际标准相当。
四、质量体系的要素和质量保证模式
所谓质量体系要素是指构成质量体系的基本单元。
质量体系是由若干个相互关联、相互作用的基本要素组成。
GB/Tl9000.5对企业在非合同环境条件下(目前我国很多企业是处于非合同环境下进行生产经营的)建立质量体系提出了17个要素,供企业结合具体情况选用。
其中10个要素具有直接质量职能的性质,其它要素也都是进行质量管理不可缺少的内容。
现用框图形式(图3一8)加以描述。
另外,随着国际贸易的发展和市场情况转变,一些企业可能将处于合同环境下或同时处于合同及非合同环境下进行生产经营。
在合同环境下,需方要求供方提供外部质量保证,对供方提出质量体系方面的要求。
这时,企业需要根据供需双方的合同要求,提供不同的质量保证模式,并建立不同的质量体系或增加特定的质量体系要素。
五、实施GB/Tl9000标准系列的意义
1SO9000标准系列是世界上许多经济发达国家多年质量管理实践经验的科学总结,具有通用性和指导性。
我国实施GB/T19000标准系列,将可起到以下的良好作用:
(1)有利于推进全面质量管理向纵深发展,使企业的质量管理水平系统化、规范化,并逐步向国际水平靠拢,实现质量管理国际化;
(2)有利于提高产品质量,提高市场竞争能力,发展外向型经济;
(3)有利于保护用户或消费者的利益,提高企业的信誉。
这些作用对于生物制品企业的发展,也是十分重要的。
第三节生物制品的GMP管理
目前,世界各国的药品生物制品生产企业或研究单位,都在实施GMP管理,以保证其产品质量。
本节参照我国卫生部颁布的《药品生产质量管理规范》(1988,1992),世界卫生组织(WHO)《药品生产质量管理规范》(1983),WHO《生物制品生产质量管理规范》(BS/91.1656,讨论稿)以及WHO推荐的《国家卫生当局实施生物制品质量保证准则》(1990)等有关资料,对GMP管理的原理和基本要求作简要介绍。
一、GMP的内容、原理和特点
(一)GMP的基本内容
GMP是GoodManufacturingPracticesforDrugs的缩写,直译意思是“药品的良好生产规范”。
1962年,美国FDA(食品药品管理局)首先提出GMP作为药品质量管理的法定性文件。
1969年,WHO也公布了药品(包括血液制剂)管理的GMP,原文是:
GoodPracticesfortheManufactureandQualityControlofDrugs,意思是“药品生产和质量管理规范”,所以我们通常把GMP称为“药品生产质量管理规范”。
70年代后,世界上很多国家都先后制订了本国的GMP,作为本国药品管理的法定性文件。
1988年3月,我国卫生部按《中华人民共和国药品管理法》第九条规定,也制订颁布了《药品生产质量管理规范》,从此,我国也有了自己的GMP。
1992年12月,我国对上述GMP重新修订,并于1993年2月颁布实施。
GMP是对药品生物制品生产全过程的质量管理,即涉及人员、厂房和设备,原材料采购入库、检验、发料,加工,在制品及半成品检验,分包装,成品检定,出品销售,运输,用户意见及使用反应处理等在内的全过程的质量管理,主要包括以下三个方面:
(1)人员;
(2)厂房设备和原材料(硬件);
(3)管理制度和要求(软件)。
这些内容将在本节的二至七款分别介绍。
(二)GMP和QA、QC的关系
WHO推荐的《国家卫生当局实施生物制品质量保证准则》指出:
“各成员国的卫生当局有责任建立保证本国所用生物制品充分安全有效的管理程序,这一职责应有本国政府规定的严格法令依据”。
这里从宏观角度规定了国家卫生当局在QA方面的职责,也说明了QA这个管理程序的重要功能是保证制品的安全有效。
美国FDA专家MichaelAnisfield认为,QA的主要工作是指文件制订、审查、监督和制品签发,而QC是指微生物学、物理学和化学检定(见图3一9),因而GMP和QA、QC的关系是“QA包括GMP包括QC”(见图3-10)。
可以看出,这里将“QC”仅视为质量检定。
实际上我们可以将GMP和“QC”的功能联系在一起,都视为质量控制的组成部分,那未这个质量控制(QC)和质量保证(QA)之间就形成了“相互依托”的关系,和图3-1所示是一致的。
(三)实施GMP的原理和重要意义生物制品不同于一般药品,更不同于一般工业产品。
生物制品的生产涉及到生物材料和生物学过程,有其固有的生物易变性和特殊性,它的质量必须具有理想的安全性、有效性和可接受性。
如同质量螺旋揭示的规律,这些质量特性是受从原材料投产到成品出厂以至用户使用中一系列因素包括人员、设施和管理等因素决定的,而对于成品的某些质量因素是无法检查和检验的。
只有实行GMP管理,对生产全过程的每一步骤做最大可能的控制,才能更为有效地使最终产品符合所有质量要求和设计规范。
另外,从理论上讲,药品和生物制品的质量是通过设计并在生产全过程中形成的,检验的结果只是客观地反映了产品的质量水平。
但通过检验可以发现质量问题,提出改进意见或措施,以指导和促进质量提高,而这些意见或措施还必须通过生产来实现。
所以,有了GMP管理,就可以更好地保证和提高产品质量。
四十年前,质量管理专家戴明(W.E.Deming)博士曾经说过:
“质量是生产出来的,不是检验出来的”,其目的是强调生产质量管理的重要性,告诫人们检验结果是产品质量的客观反映,低质量产品是不可能检验出高质量结果的。
但另一方面,我们也不应忽略质量形成的螺旋曲线上“工艺检验”和“成品测试”两个环节的重要作用。
如果没有通过检验特别是生产过程的检验,是无法了解质量和控制质量的;
另外,检验结果对于保证、提高制品质量的促进和指导作用也是不可否认的。
(四)GMP的作用和特点
(1)GMP的实施涉及两个方面:
①政府药政管理部门从管理角度出发,把GMP看成
是政府对制药厂(包括生物制品生产单位)提出的最低要求,并作为药品质量监督员检查药厂和药品质量的依据;
②对制药单位来说,应把GMP视为本厂所必须具备的技术水平,即生产管理、质量管理和质量监测应达到的必需水平。
(2)GMP是根据通用的原则性规定,针对本国所有药厂而制订的。
各药厂应按GMP要求,制订更具体的实施条例。
(3)GMP是为了防患于未然。
其主要目的是防止药品生产中的污染(粉尘及杂菌污染)混淆及差错事故,革除生产上的不良习惯,保证产品质量和用药安全有效。
(4)GMP强调有效性(Validity)的证实(Validation)。
即对一个工序或一件用具、设备在用于生产之前,要经过验证,证明是符合要求的、有效的,以保证产品的质量。
(5)在管理系统上,GMP要求有生产管理部门和质量控制部门双权分立的特点,在组织上二者的地位是平行的,实行GMP管理的单位,生产部门由一副厂长领导;
质控部门由另一副厂长领导。
所以有人把生产部门和质控部门称为GMP的两大要素。
(6)GMP强调人员素质、卫生要求、无菌要求、核对制度以及质量监督检查制度。
二、GMP对人员的基本要求
总的要求是:
药品生物制品生产企业应配备有和生产品种规模相适应的具有适宜素质和数量的各类管理人员、专业技术人员和生产人员。
(1)负责生产和质量管理的企业领导入必须具有大专学历或相当水平,对生产及质量管理应具有较丰富的实践经验,并经过有关专业领域和基础理论(如生物制品学、微生物学、免疫学、生物化学、分子生物学、医学、药理学、兽医学及GMP等)的培训和学习。
(2)生产管理和质量控制(管理)部门的主要负责人以及各类高级工程技术人员(如医学生物、机电工程、经济等专业人员)应具有大专学历或相当水平,经过有关专业领域和基础理论的培训和学习,并有生产和质量
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