食品毒理学第1011章Word文档格式.docx
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另一类是周围免疫器官(secondarylymphaticorgans),包括淋巴结、脾脏、扁桃体与阑尾等。
中枢淋巴器官是造血干细胞增殖、分化为T和B淋巴细胞的场所,周围淋巴器官是免疫反应的重要场所。
胸腺是一个很重要的中枢淋巴器官,其结构和大小随年龄而有明显的变化。
新生儿胸腺约10~15g,其皮质比较发达。
青春期胸腺的重量可达30~35g,皮质变薄而髓质发达。
随着性成熟,胸腺逐渐退化,其中淋巴细胞减少,而到老年期胸腺仅有15g或更小,其中主要为脂肪组织。
通过动物实验已经证明,新生期作胸腺试验的动物,其外周免疫器官的胸腺依赖区(thymusdependentarea或称T细胞区)内的淋巴细胞稀少,血中淋巴细胞显著减少,失去对同种异体移植的免疫排斥反应,细胞免疫功能低下,体液功能受损。
参与免疫反应的细胞,即免疫细胞有淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等。
这些细胞的起源是造血干细胞。
淋巴细胞的形态与功能十分复杂。
以往根据淋巴细胞功能、寿命、分布、理化性状、对有丝分裂的反应和对药物的敏感性不同,将它分成T细胞和B细胞。
而后来发现淋巴细胞表面具有特殊的结构,统称表面标记(surfacemarker),一般指表面抗原、表面免疫球蛋白和表面受体。
根据淋巴细胞的表面标记不同,可将淋巴细胞分成T细胞、K细胞和NK细胞,免疫分子主要包括免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)、补体(complement)和淋巴因子(lymphokine)。
机体的免疫反应功能主要表现在三个方面,即防御功能、稳定功能和监视功能。
防御功能(defense)是指病原体侵入机体后,通过各种屏障,包括呼吸道、消化道、血脑屏障及各种抗体、补体所起的防御作用。
防御功能正常状态就能杀灭各种病原体。
但防御功能过高或过低都有可能产生疾病,过高可产生变态反应,过低则易造成免疫缺损,出现反复感染。
稳定功能(homeostasis)是指机体在正常情况下有清除衰老和损伤细胞的功能,从而保持机体的动态稳定,这种功能发生异常,就会产生自身免疫。
监视功能(surveilance)是指识别和清除体内突变细胞的功能。
人体在正常情况下,具有清除突变细胞的能力,众所周知体细胞突变是肿瘤发生的基础,一旦监视功能过低就有可能发生肿瘤。
机体的免疫应过程是很复杂的,它是由吞噬细胞系和淋巴细胞系共同完成的,这一个过程包括免疫细胞对抗原的识别,即抗原分子与免疫细胞间的相互作用;
免疫细胞的活化和分化过程,即免疫细胞间的相互作用,效应细胞和效应分子的效应作用。
第二节外源化学物对免疫系统的影响
外源化学物对免疫系统的影响表现在三个方面,即免疫抑制,超敏反应及自身免疫反应。
一、免疫抑制
1.具有免疫抑制作用的外源化学物
(1)多卤代芳烃类:
多氯联苯(PCB)、多溴联苯(PBB)、六氯苯(HCB)、四氯二苯呋喃(TCDF)、四氯二苯对二恶英(TCDD)等。
(2)多环芳烃类:
苯并(а)蒽(BA)、7,12—二甲基苯并(а)蒽(DMBA)、三甲基胆蒽(3-MCA)、苯并(а)芘〔B(а)P〕等。
(3)农药类:
DDT、敌百虫、甲基对硫磷等。
(4)金属:
铅、镉、砷、汞、铬、镍、锌、铜、甲基汞、有机锡等。
(5)大气污染物:
二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等。
(6)工业污染物:
氯乙烯、苯、苯乙烯、联苯胺、三硝基甲苯、石棉等。
(7)治疗用药物:
环磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、环孢菌素A、雌
二醇、白消安等。
2.外源化学物对免疫功能的抑制作用外源化学物对免疫功能的抑制作用包括体液免疫功能、细胞免疫功能、巨噬细胞功能、NK细胞功能及宿主抵抗力等,以多卤代烃类对啮齿类动物免疫功能影响为例,见表10-1。
表10-1多卤代烃类对啮齿类动物免疫功能及宿主抵抗力的影响
检测项目
化学物质
PCB
PBB
TCDD
TCDF
宿主抵抗力
细菌
↓
—
ND
内毒素
病毒
寄生虫
肿瘤细胞
细胞免疫
DTH
淋巴细胞增殖
体液免疫
PFC
抗体滴度
巨噬细胞功能
↓下降↑增强—无影响ND未检测
凡具有免疫抑制的化学物均能降低机体对细菌、病毒、肿瘤及寄生虫的抵抗力。
人群中由于用免疫抑制剂治疗某些自身免疫病、结缔组织病、慢性炎症性疾患及防止移植器官的排斥等,可引起由细菌、病毒、霉菌及寄生虫感染导致的合并症。
接受器官移植病人的另一个合并症是继发癌症的发生率增高,如果治疗停止后,继发癌症可部分或完全消失。
通过对大量存活10年以上肾移植病人的调查,几乎有50%的病人发生癌症。
癌症的类型各异,皮肤癌、唇癌的发生率比一般人群高21倍,非何杰金氏病高28~49倍,卡波齐氏肉瘤高400~500倍,颈部癌症高14倍,以上资料表明免疫抑制与癌症的发生有密切的关系。
二、超敏反应
超敏反应(hypersensitivityreaction)又称变态反应(allergy),是指机体受同一抗原再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。
超敏反应与免疫反应本质上都是机体对某些抗原物质的特异性免疫应答,但超敏反应主要表现为组织损伤和/或生理功能紊乱,免疫反应则主要表现为生理性防御效应。
1.超敏反应的分类1963年Cell和Coombs根据超敏反应发生的机制和临床特点,将其分为四型,见表10-2。
表10-2Cell和Goombs对超敏反应的分类
类别
靶部位
临床表现
参与分子和细胞
I型
速发型
胃肠道
胃、肠变态反应
IgE,可能有IgG
皮肤
荨麻疹,特应性皮炎
肥大细胞、嗜碱性粒细胞
呼吸道
鼻炎、哮喘
血管
过敏性休克
Ⅱ型
细胞毒型
红细胞
溶血性贫血、输血反应
IgC或IgM、补体、巨噬细胞
白细胞
粒细胞减少
K细胞
血小板
血小板减少性紫癜、肺-肾综合征
Ⅲ型
免疫复合物型
血管、细胞核
脉管炎、红斑狼疮
IgC、IgA或IgA
肾
慢性肾小球肾炎
补体、中性粒细胞
关节
类风湿性关节炎
嗜碱性粒细胞
Ⅳ型
迟发型
接触性皮炎
T淋巴细胞
肺
结核
中枢神经系统
变态反应性脑炎
甲状腺
甲状腺炎
其他器官
移植排斥
I、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应是由抗体介导的,发生较快,数分钟到数小时即可产生反应。
Ⅳ型超敏反应是由致敏T淋巴细胞介导的,一般在二次抗原注入后24~48h反应达高峰,称迟发型超敏反应。
2.由于职业接触而引起的超敏反应由于职业暴露可引起各型超敏反应,现仅介绍最常见的两种。
(1)接触性皮炎:
某些染料、油漆、金属、塑料、药物等物质与人体接触,使机体致敏,机体再次接触同样的物质,能发生湿疹样反应称接触性皮炎。
这类接触性皮炎约占整个职业性皮炎的60%,由致敏T淋巴细胞引起的Ⅳ型超敏反应,表现为红肿、硬结、严重的反应可引起局部组织坏死、皮肤溃疡及剥脱性皮炎。
其组织学表现为血管周围有单核细胞浸润,在表皮与真皮间发生水肿。
(2)过敏性肺病:
在过敏性肺病中,最具代表性的是哮喘。
在欧洲和美国职业哮喘人群约占0.2%~6%,日本约有15%的哮喘病例与职业有关。
甲苯二异氰酸酯(TDI)是异氰酸酯类化合物,广泛应用于制造泡沫塑料、粘合剂、橡胶、合成纤维、特种油漆等。
TDI对人粘膜有刺激作用和致敏作用。
1951年Fucks报道第1例TDI-哮喘病例,60~70年代已报道TDI引起哮喘病例数百例。
人长期接触低浓度TDI,甚至低到0.39mg/m3时,仍可发生呼吸道刺激症状和哮喘。
TDI作业工人中,哮喘患病率约为5%~10%,其发病过程符合变应性机制。
TDI哮喘患者变应原支气管激发实验呈阳性反应,乙酰胆碱吸入实验也呈现气道高反应性,即使脱离接触后,这种高反应性可持续3年。
TDI哮喘患者血中抗原特异性IgE抗体呈阳性,阳性率为100%。
近年来已证实患者血中特异性IgG4水平也有增高。
3.常用药物所致的超敏反应某些药物在不同个体或同一个体,由于使用方式不同,可出现不同类型的超敏反应。
如青霉素所致的超敏反应通常以过敏性休克、荨麻疹、哮喘等Ⅰ型超敏反应为主,亦可引起局部Arthus反应和关节炎等Ⅲ型超敏反应;
当长期大剂量静脉注射时,可引起Ⅱ型超敏反应,表现为溶血性贫血;
若反复多次局部涂抹,则造成由Ⅳ型超敏反应引起的接触性皮炎。
其他药物如磺胺、巴比妥也可引起各种类型的超敏反应(表10-3)
表10-3常用药物所致的超敏反应
超敏反应型别
超敏反应性疾病
青霉素
磺胺
巴比妥
过敏性休克
++
荨麻疹
+++
+
哮喘
溶血性贫血
粒细胞减少症
血小板减少症
局部Arthus反应
关节炎
发热
剥脱性皮炎
三、自身免疫
自身免疫(autoimmunity)是机体对自身组织成分或细胞抗原性失去免疫耐受性,导致自身免疫效应细胞和自身抗体产生,称为自身免疫。
自身免疫反应达到一定强度,以致破坏正常组织结构并引起相应临床症状时,就成为自身免疫病。
1.引起自身免疫的外源化学物目前已发现许多外源化学物可引起自身免疫病,其中研究最多的是药物,表10-4列举部分引起人类自身免疫病的外源化学物。
表10-4引起人群自身免疫性疾病的外源化学物
外源化学物自身免疫性疾病
重金属
金免疫复合物性肾小球肾炎
镉免疫复合物性肾小球肾炎
汞免疫复合物性肾小球肾炎
药物
锂自身免疫性甲状腺病
青霉素自身免疫性溶血性贫血
甲基多巴自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎
吡啶硫胺素天疱疮
氟烷自身免疫性肝炎
有机溶剂、工业化学物
联苯胺系统性红斑狼疮
多溴联苯自身免疫性甲状腺疾患
多氯联苯自身免疫性甲状腺疾患
氯乙烯全身性硬皮病
食品中的化学物、食品添加剂
酒石酸系统性红斑狼疮
掺假的菜籽油全身性硬皮病
2.外源化学物引起自身免疫的病理特征及特点
外源化学物引起自身免疫反应和自身免疫病,其基本病理特征为化学物质诱导体内自身抗原,刺激机体免疫活性细胞,特别是辅助T细胞,进而激活B细胞,产生一种或多种自身抗体,抗原与抗体结合形成免疫复合物,随血液循环到某些部位沉积下来,干扰相应器官的正常生理功能,并通过激活补体,促使炎性细胞浸润,造成组织损伤。
如氯化汞引起的自身免疫性肾炎,可见染毒鼠血清IgE和IgC浓度明显升高,月国窝淋巴结(PLN)明显增重,脾脏IgG分泌细胞增多,血清中抗核抗体、抗DNA抗体和抗肾小球基底膜抗体阳性,病理切片可见肾小球基底膜和外周血管有线状或颗粒状免疫复合物沉积。
外源化学物引起自身免疫的一个重要特点是有明显的个体差异,即在同物种间可表现为遗传易感性和遗传抗性,如某些品系的小鼠(新西兰黑小鼠NewZealandBlackmice,NZB小鼠)自身免疫病的发病率特别高。
在遗传因素与自身免疫病发病的关系中,主要组织相容性复合体特别受到重视。
在人类则与HIA抗原(人类MHC编码抗原)有关,如肼苯哒嗪易在MEg-DR4特异性抗原人群中诱发系统性红斑狼疮,硫代金盐诱发的免疫肾病却易发生在HLA-DR3和HLA-B8特异性抗原的人群中。
四、外源化学物对免疫系统作用特点
1.反应的灵敏性很多外源化学物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。
如小鼠长期接触低剂量的甲基汞、四乙基铅和砷酸钠在表现出明显毒性反应之前,就出现免疫功能改变。
又如前苏联学者研究大气和水体中化学污染物的毒性时,发现许多污染物引起超敏反应的浓度比出现一般毒性作用的浓度低若干数量级,因此前苏联于1981年明确规定,凡用于生产的新化学物质必须进行对免疫系统不良影响的鉴定。
2.反应的复杂性外源化学物对免疫系统影响的复杂性主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。
一种外源化学物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应,它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。
如给抗原前给实验动物腹腔注射镉,可观察到动物抗体生成细胞(PFC)增加,但在给抗原后2天给镉,则PFC明显减少。
氨基硫羰基咪唑啉酮在一定剂量下具有免疫抑制作用,但当剂量加大时免疫抑制作用反而不明显。
很多外源化学物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某种免疫细胞的亚类。
例如皮质类固醇损伤辅助T细胞(TH),而环孢菌素对各类T细胞均有损伤作用,环磷酰胺主要对活化增殖的细胞有毒性,而且对B细胞的毒性比T细胞大。
五、外源化学物免疫抑制机制
近年来国外许多学者对外源化学物免疫抑制机制进行了大量的研究,归纳起来可分为直接作用机制和间接作用机理。
(一)直接作用
许多外源化学物的免疫抑制作用是通过其原形或其代谢产物直接作用于机体的免疫器官和免疫细胞而引起的。
1.细胞毒作用
外源化学物直接作用于免疫细胞和免疫器官,引起细胞死亡,免疫细胞数目减少,免疫器官萎缩,免疫功能抑制。
根据细胞死亡的形态学和生物化学改变,细胞死亡分为坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis)。
凋亡细胞染色质凝聚、细胞质浓缩,膜包绕的核质以及胞质成分称凋亡小体。
细胞凋亡是机体自我调节的一种生理现象,既可是一种生理过程,也可是一种病理过程。
有机锡化学物是一类广泛应用于塑料工业、农业和防腐涂料中的化学物。
三-n-丁基锡(Tri-n-butyltin,TBT)是防腐涂料中最常用的有机锡,其毒作用的靶部位主要是免疫系统。
较低浓度的有机锡就可引起胸腺萎缩,皮质区胸腺数目减少,抑制巨噬细胞和NK细胞活性。
TBT引起胸腺细胞死亡的主要机理可能是由于胞内游离钙浓度升高而引起细胞凋亡。
Aw等人的研究表明,50μmol/L的TBT在体外与大鼠胸腺细胞作用6h,有40%的细胞死亡,在细胞死亡前1h,胞内游离钙浓度明显升高并伴有DNA片段出现。
将胸腺细胞在无钙缓冲液中与TBT共育或用细胞内钙离子螯合剂Quin-2或BAPTA来抑制TBT引起的胞内游离钙升高,这两种方法均能有效地阻止DNA片段的形成和细胞死亡的发生,说明钙离子浓度的升高是TBT诱发细胞凋亡的因素。
低浓度镉(4~10μmol/L)也可引起人类T细胞系GEM-C12细胞凋亡。
2.对淋巴细胞成熟过程的影响淋巴细胞是由骨髓多能干细胞发育而来。
干细胞是一群未分化的母细胞,其中一部分进入胸腺,在胸腺素的作用下,发育成熟为T淋巴细胞。
T淋巴细胞的正常发育需要胎肝或骨髓不断向胸腺提供淋巴干细胞,因此,某些外源化学物对骨髓干细胞的毒性作用可能是引起免疫抑制的机制之一。
3.对淋巴细胞增殖、分化的影响淋巴细胞在受到抗原或有丝分裂原的刺激,产生免疫应答的最初阶段,是使静止的淋巴细胞活化增殖成为有活性的细胞。
其活化过程是,抗原或有丝分裂原与淋巴细胞膜上受体结合后,激活膜上的GTP结合蛋白,GTP结合蛋白进一步激活膜上的磷脂酶C(PLC),PLC水解磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2),使其分解成肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)。
胞内游离Ca2+浓度升高,导致淋巴因子的产生,如白介素-2(IL-2)的产生和IL-2受体的表达,淋巴细胞活化。
对活化过程中任一环节的影响都会改变淋巴细胞的增殖与分化,进而影响免疫功能。
Palardy等人发现二甲基苯蒽(DMBA)在体外可明显抑制PHA或单克隆抗体OKT3刺激的人外周血单核细胞的增殖反应,但DMBA必须在加刺激原以前与单核细胞作用,才能产生这种抑制作用,说明DMBA干扰单核细胞增殖的早期过程。
(二)间接作用
1.对神经内分泌网络的影响外源化学物对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的激活,可分泌许多内分泌素及一些生物活性物质,如糖皮质激素、儿茶酚胺、乙酰胆碱、性激素、内啡肽、甲状腺素、生长激素等。
这些内分泌素对免疫系统均有调节作用,其中研究最多的是糖皮质激素,它几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用,包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等。
2.对营养和代谢的影响
营养状况能影响机体免疫功能。
营养不良可使免疫系统一级和二级淋巴器官的大小、重量、结构和细胞组成都有明显改变,其严重程度依次为胸腺、脾脏、肠系膜淋巴结、颈部与胭窝淋巴结及阑尾。
营养不良时,体液免疫、细胞免疫均降低,增加对感染的易感性。
单一营养素的缺乏也会对免疫功能有明显的影响,如维生素A缺乏可引起脾脏、胸腺退化,外周血淋巴细胞数减少,NK细胞数明显下降,抗体产生减少。
六、食品中化学物对免疫功能影响及其作用机制
食品中的某些化学物,如食品添加剂、食品中污染物、农药残留等都可以影响的免疫功能,具体表现有以下几个方面。
(一)使免疫功能受到抑制或产生免疫缺损
很多化学物质可以对免疫功能包括体液免疫功能和细胞免疫功能产生抑制作用,但必须指出的是并不是所有的化学物质都可以引起免疫抑制。
例如许多金属对免疫功能有抑制作用,但是硒却可以增强免疫反应,在给抗原前或与抗原同时给硒,反应增强最明显。
另外锌在体外试验也是增加抗体反应的能力,实验动物在接触某些化学物后,其免疫功能抑制的程度取决于所接触化学物的剂量。
(二)改变宿主的防御功能,降低机体抵抗力
机体在接触外源性化学物后,可以改变其对细胞、病毒、寄生虫及可移植肿瘤和自发肿瘤的抵抗力,一般来说由于细胞介导免疫(cellmediatedimmunity,CMI)或体液免疫(humoralmediatedimmunity,HMI)严重抑制而造成宿主对一些感染因子敏感性增加,抵抗力下降。
当动物接触化学物后用肿瘤细胞去激发,可以发现肿瘤发生率在接触化学物的动物组中明显高于对照组。
(三)产生变态反应
变态反应是病理性免疫反应,当机体受抗原刺激后产生异常的体液或细胞免疫反应,导致生理功能紊乱或组织损伤。
引起变态反应性病变的变应原可以是完全抗原,如异种血清蛋白质、微生物、霉菌、植物、花粉等,也可以是半抗原,许多分子量较小的化学物或某些金属元素,它们本身没有抗原性,但当它们与某些大分子物质结合成复合物,则能引起动物产生抗体,此抗体又能与原来的小分子物质发生特异性结合。
化学物质引起的变态反应主要有以下几个特点:
①反应表现不同于该物质的一般毒性反应,组织病变也不同于该物质的中毒变化,而是变态反应性炎症;
②通常接触某种化学物后,经1~2周再次接触该物质,反应即可出现;
③变态反应不存在剂量—反应关系,很小的剂量进入体内就可以致敏,再接触小剂量即可出现症状。
根据变态反应出现的快慢及抗体是否存在,把变态反应分成如下四型:
1.第Ⅰ型速发型或反应素型(anaphylacticsensitivity)该型变态反应是由IgE介导的,当过敏体质的机体初次接触变应原时,可产生IgE抗体,抗体结合于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面,使机体处于致敏状态,可维持半年至数年。
当致敏的机体再次接触相同的变应原时,变应原即和细胞表面的IgE结合,使细胞脱颗粒并释放多种化学介质,引起毛细血管扩张,通透性增加,腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化并引起一系列的临床症状。
某些食品或食品中污染物(如霉菌、农药、金属型等)均可引起Ⅰ型变态反应,检测可获皮肤试验阳性,血清可测得特异及非特异性IgE抗体。
2.第Ⅱ型细胞毒型或溶细胞型(antibodydependentcytotoxichypersensitivity)该型变态反应是抗体(IgG或IgM)引起抗原的组织细胞损伤或功能障碍。
IgG或IgM与机体靶细胞表面的抗原结合,引起活化补体、巨噬细胞吞噬或K细胞的抗体依
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