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硝苯地平
6.采用旋光度法测定含量的药物:
葡萄糖、右旋糖酐40
7.采用抗生素检定法测定含量的药物:
硫酸庆大霉素
8.采用气相色谱法测定含量的药物:
维生素E
9.采用四氮唑比色法测定含量的:
醋酸地塞米松注射液
10.采用亚硝酸钠滴定法测定含量的药物:
盐酸普鲁卡因、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶
11.采用非水溶液滴定法测定含量的药物:
肾上
腺素、地西泮、盐酸氯丙嗪、氟康唑、生物碱类(盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、磷酸可待因、盐酸吗啡、硫酸奎宁)、维生素B1
12.采用非水溶液滴定法测定含量,用电位法指示终点的药物:
盐酸氯丙嗪、氟康唑、维生素B1(均含有杂原子)
考点4:
常用分析仪器的使用和校正(重点)
分析天平的选择感量:
天平的最小刻度
性能指标:
最大称量量、感量
取样量大于100mg时,选用感量为0.1mg的分析天平;
取样量为100~10mg时,选用感量为0.01mg的分析天平;
取样量小于10mg时,选用感量为0.001mg的分析天平。
原则:
称量的相对误差小于千分之一
用水校正,称量量器装入或流出水的重量,再根据该温度下水的密度d,计算出量器的容积V,V=W/d(ml)。
V与玻璃量器的标示容积比较,其误差应小于规定限度(允差)。
(所用仪器:
分析天平、温度计)
其他常用分析仪器:
旋光计——标准石英旋光管校正
pH计——标准缓冲液校正
紫外-可见光分光光度计——波长、吸光度准确性的校正
红外分光光度计——波数准确度、分辨率的校正
考点2:
旋光度、比旋度的概念
旋光度α:
平面偏振光通过含有某些光学活性物质的液体或溶液时,能引起旋光现象,使偏振光的平面向左或向右旋转,旋转的度数。
比旋度:
偏振光透光1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液,在一定波长与温度下测得的旋光度。
考点3:
测定旋光度的意义
比旋度是旋光物质的重要物理常数,可以用来区别药物或检查药物的纯杂程度,也可用来测定含量。
总结
测定比旋度的药物:
盐酸麻黄碱、硫酸奎宁、醋酸地塞米松、丙酸睾酮、黄体酮、雌二醇、维生素E、葡萄糖、右旋糖酐40(很多药物都有旋光性)
通过测定旋光度进行杂质检查的药物:
硫酸阿托品(莨菪碱)
通过测定旋光度进行含量测定的药物:
考点5:
PH值的基本概念和原理
pH值测定法
pH=-lg[H+]
指示电极:
电极电位能随溶液中待测离子活度的变化而变化,常用玻璃电极。
参比电极:
电极电位不受溶液组成变化的影响且稳定,作指示电极电位的参比基准,常用饱和甘汞电极。
测定溶液的pH值时,组成的原电池:
(1)pH–mV选择
(2)温度补偿:
温度对PH有影响,因此测定时需要调节到测量时的温度。
(3)定位
须预先用标准缓冲液对仪器进行校正(定位),用定位调节钮调节,使pH示值与标准缓冲液的pH值一致。
用两点法进行校正,使所测的溶液PH值在两种标准缓冲液之间。
药典规定的五种标准缓冲液:
草酸盐标准缓冲液、苯二甲酸盐标准缓冲液、磷酸盐标准缓冲液、硼砂标准缓冲液及氢氧化钙标准缓冲液。
(4)测定
pH计使用时注意事项
(1)测定前,选择2种标准缓冲溶液,相差约3个pH单位,使供试液的pH值处于二者之间;
(2)取接近供试液pH的第一种标准溶液校正;
(3)用第二种标准缓冲溶液核对,误差应小于±
0.02pH单位;
(4)每次更换溶液,需用水洗涤电极,再吸干水;
(5)测定高pH值时,有碱误差影响。
使用锂玻璃电极;
(6)对弱缓冲溶液的测定,先用苯二甲酸盐标准缓冲液校正后测定,pH值读数在1分钟之内不超过±
0.05单位,然后再用硼砂校正,二次pH值的读数不应超过0.1,结果取平均值。
(7)用新沸过的放冷的纯化水,pH值应为5.5~7.0;
(8)缓冲溶液保存2至3个月,如有浑浊、沉淀等则不可使用。
考点1:
相关术语:
1.化学计量点(等当点):
当滴入的标准溶液的物质的量与待测定组分的物质的量恰好符合化学反应的计量关系时,称化学计量点(等当点)。
2.滴定终点:
在滴定过程中,指示剂正好发生颜色变化的转变点,称滴定终点。
3.滴定误差:
由于指示剂的变色点不恰好在化学计量点而引起的误差为滴定误差。
4.滴定分析:
通过“滴定”来实现的,根据所用标准溶液的浓度和体积计算出待测物质含量的,这种分析方法称为滴定分析法,这一过程称为滴定分析。
5.滴定突跃:
---------选择指示剂的依据
考点2:
三种酸碱滴定方法的化学计量点、PH突跃范围、常用的滴定液、指示剂
滴定方法
化学计量点
PH突跃范围
指示剂
强酸强碱的滴定
PH=7
4.7-9.3(跨越酸碱范围)
酚酞、甲基红、甲基橙
强碱弱酸的滴定
PH大于7
碱性范围
酚酞或百里酚酞
强酸弱碱的滴定
PH小于7
酸性范围
甲基红、溴甲酚绿
非水溶液滴定法
1.非水碱量法
溶剂:
冰醋酸溶剂(加醋酐除去水分)
滴定液:
高氯酸滴定液——标定用邻苯二甲酸氢钾
终点判断:
结晶紫指示剂、电位法
2.非水酸量法
二甲基甲酰胺、乙二胺
甲醇钠滴定液——标定用基准物质苯甲酸
麝香草酚蓝指示剂
非水碱量法的应用
(1)用非水碱量法分析的药物:
肾上腺素、盐酸氯丙嗪、地西泮、氟康唑、盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、盐酸吗啡、磷酸可待因、
硫酸奎宁、维生素B1
(2)分析有机碱的盐酸盐(氢卤酸盐)——滴定前加入醋酸汞的冰醋酸溶液,防止生成盐酸
(氢卤酸)对滴定的干扰。
代表药物:
盐酸氯丙嗪、盐酸麻黄碱、盐酸吗啡
(3)用电位法指示终点,代表药物:
氟康唑、维生素B1、有机碱的硝酸盐(防止生成的硝
酸氧化破坏指示剂)。
(4)分析有机碱的硫酸盐——只能滴定至HS04-的程度。
硫酸阿托品、硫酸奎宁。
考点6:
亚硝酸钠滴定法
滴定反应:
Ar-NH2+NaNO2+2HCl→[Ar-N+≡N]Cl-+NaCl+2H2O
芳伯胺→重氮化反应
亚硝酸钠滴定液——标定用基准物质对氨基苯磺酸
永停滴定法、外指示剂法(碘化钾-淀粉试纸)
反应条件:
(1)酸的种类与浓度:
HBr>HCl>H2SO4或HNO3,酸度也不宜过高
(2)反应温度与滴定速度:
温度太高,亚硝酸挥发和分解;
温度过低,反应的速度太慢。
滴定速度前快后慢。
(3)加入溴化钾的作用:
加快重氮化反应
用亚硝酸滴定法分析的药物:
盐酸普鲁卡因、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶。
考点7:
碘量法
1.直接碘量法:
标准I2液+还原性药物→2I-
碘滴定液——标定用基准物质三氧化二砷
淀粉指示剂、I2自身
滴定条件:
中性、酸性、弱碱性
[
讲义编号NODE70162600040100000109:
针对本讲义提问]
2.间接碘量法:
(1)置换碘量法:
氧化性药物+2I-→I2
(过量KI)
I2+Na2S2O3→Na2S4O6+2I-
硫代硫酸钠滴定液——标定用基准物质重铬酸钾
淀粉指示剂(近终点时加入)
(2)剩余碘量法:
强还原性药物+I2→2I-(过量)
I2(剩余)+Na2S2O3→Na2S4O6+2I-
碘滴定液+硫代硫酸钠滴定液
用碘量法分析的药物:
维生素C(用的是直接碘量法)
滴定法总结
滴定液
基准物
终点指示
NaOH
邻苯二甲酸氢钾
酚酞(无色→粉红)
HCl
无水Na2CO3
甲基红-溴甲酚绿(绿→暗紫)
I2
As2O3
淀粉(无色→蓝紫)
Ce(SO4)2
邻二氮菲亚铁(红→绿)
NaNO2
对氨基苯磺酸
永停法
Na2S2O3
K2Cr2O7
淀粉(蓝→亮绿)
HClO4
结晶紫(紫→蓝)
1.流动相:
气体→气相色谱法
液体→液相色谱法
固定相:
固体或液体
气-固色谱法;
气-液色谱法
液-固色谱法;
液-液色谱法
2.操作形式:
柱色谱法、平面色谱法、电泳法
3.分离机制:
分配色谱--固定相为:
液体
吸附色谱--固定相为:
固体(吸附剂)
离子交换色谱--固定相为:
离子交换树脂
分子排阻及亲合色谱法--固定相为:
多孔性填料
保留值:
﹢保留时间tR从进样开始到某个组分色谱峰顶点的时间间隔称为该组分的保留时间。
﹢死时间t0分配系数为零的组分的保留时间称为死时间
﹢调整保留时间t’R=tR-t0组分在固定相中停留的时间称为调整保留时间
﹢相对保留值r2,1=t'
R2/t'
R1=k2/k1两组分的调整保留值之比称为相对保留值
峰宽:
﹢标准差σ色谱峰上两拐点(0.607峰高处)间距离的一半。
﹢半峰宽Wh/2=2.355σ峰高一半处的峰宽称为半高峰宽。
﹢峰底宽度W=4σ=1.699Wh/2色谱峰两侧的拐点作切线,在基线上的截距称为峰宽。
描述色谱峰的参数
①峰位(用保留值表示,用于定性);
②峰高或峰面积(用于定量);
③峰宽(用于衡量柱效)。
薄层色谱法的操作方法
制板——点样——展开——定位——结果
制板:
将固定相涂布在薄板上
常用固定相:
硅胶、硅藻土、氧化铝、微晶纤维素、聚酰胺
1份固定相+羧甲基纤维素钠+3份水
涂布方法:
研磨——除气泡——涂布——晾干——活化
活化方法:
在110℃加热30分钟(目的:
使硅胶吸附力增强)
点样:
将样品点在薄层板上
点样要求:
一般为圆点,点样基线距底边2cm,样点直径为2~4mm,点间距离可视斑点扩散情况以不影响检出为宜,一般为1.0~2.0cm。
点样时必须注意勿损伤薄层板表面。
展开剂:
可以是单一溶剂,可以用不同试剂按一定比例组成的混合溶剂。
浸入展开剂的深度为距薄层底边0.5~1.0cm(切勿将样品点浸入展开剂中)
定位:
记录展开剂前沿,及各斑点的位置
结果检视:
光学法:
有色斑点、荧光淬灭、发射荧光:
254nm,365nm
化学法:
显色剂显色
高效液相色谱仪
1.仪器基本结构
高压输液系统
进样系统六通阀
分离系统色谱柱(常用:
十八烷基硅烷键合硅胶)
流动相常用:
甲醇-水、乙腈-水
检测系统
记录处理仪等
包括:
检测灵敏度、比移值、分离效能
1.检测灵敏度
采用对照溶液稀释若干倍的溶液与供试品溶液和对照溶液在规定的色谱条件下,在同一块薄层板上点样、展开、检视,前者应显示清晰的斑点。
2.比移值
实践中,Rf值的最佳范围是0.3~0.5,可用范围是0.2~0.8。
1.载气源:
提供载气,根据供试品的性质和检测器种类选择载气。
FID常用的载气多为氮气或氦气,常用的燃气为氢气,助燃气为空气;
TCD多用氦气或氢气为载气;
ECD载气多用氮气或氩气。
2.进样口:
将样品导入色谱柱
进样方式溶液直接进样
顶空进样——适用于供试品中挥发性成分的进样
3.色谱柱:
样品分离,有毛细管柱、填充柱两
色谱柱由柱管、固定相组成。
4.检测器
检测器类型
适用范围
火焰离子化检测器(FID)
大多数的有机化合物
氮磷检测器(NPD)
适用于含氮、磷元素的药物
火焰光度检测器(FPD)
适用于含磷、硫元素的药物
电子捕获检测器(ECD)
主要用于含卤素、硫、氧、羰基、氰基的药物
质谱检测器(MS)
大多数药物,更灵敏
热导检测器(TCD)
通用型,但灵敏度低,应用较少
考点10:
气相色谱法的应用
适用范围:
沸点低于450℃,热稳定性好的药物
用气相色谱法进行检查的杂质:
残留溶剂
用气相色谱法进行含量测定的药物:
考点11:
电泳法
在电场的作用下,依据各带电荷组分之间的淌度不同,在惰性支持介质中向对应的电极方向按各自的速度进行泳动而实现组分分离的方法,称为电泳法(electrophoresis)。
电泳法主要适用于蛋白质、核苷酸等生化药物的分析。
分类:
平板电泳、毛细管电泳
考点9:
高效液相色谱法的应用
1.鉴别:
在相同的色谱条件下,分别取供试品溶液和对照品溶液进样,记录色谱图,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液的一致。
2.杂质检查及含量测定
定量的5种方法
(1)内标法加校正因子:
s:
内标t:
对照品x:
待测
校正因子(f)=(As/Cs)/(AR/CR)
什么是杂质?
药物纯度
指药物纯净程度,反映了药物质量的优劣,含有杂质是影响药物纯度的主要因素。
杂质:
1.有毒副作用的物质
2.本身无毒副作用,但影响药物的稳定性和疗效的物质
考点2:
杂质的来源
1.生产过程中引入:
(1)原料、反应中间体及副产物
(2)试剂、溶剂、催化剂类
(3)生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质
2.贮藏过程中产生:
水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等
考点3:
杂质的分类:
药物中的杂质按来源分为
一般杂质:
指在自然界中分布较广泛,在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、水分、易炭化物、炽灼残渣等。
(氯硫铁金砷水炭)
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
特殊杂质:
指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质,如阿司匹林中的游离水杨酸、
异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
按结构分为:
无机杂质、有机杂质
按是否有害分为:
普通杂质、毒性杂质
氯化物检查法
原理:
利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用,生成氯化物的白色混浊比色。
稀硝酸的目的:
①避免弱酸银盐的沉淀的形成而干扰检查。
②加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。
避光、暗处放置的目的:
防止AgCl见光分解
反应试剂:
硝酸银
考点6:
硫酸盐检查法
利用SO42-与氯化钡在稀盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色浑浊液,
与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较,以判断药物中硫酸盐是否超过限量。
加盐酸的目的:
可防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀的生成,溶液的酸度,以50ml中含稀盐酸2ml,
溶液的PH值约为1为宜。
氯化钡
考点7:
铁盐检查法
在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子,与一定量标准铁溶液
(硫酸铁铵)用同法处理后所显的颜色进行比较。
加盐酸目的:
防止Fe3+水解
加过硫酸铵目的:
氧化Fe2+成Fe3+,也可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。
试剂:
硫氰酸铵。
加过量硫氰酸铵,使反应向正反应方向进行。
硫酸检查法
原理
Cl-+AgNO3AgCl白色浑浊
SO42-+BaCl2BaSO4白色浑浊
Fe3++
6SCN-→[Fe(SCN)6]3-红色
标准溶液
NaCl溶液,
10mgCl-/ml,5-8ml
K2SO4溶液,0.1mg/ml,1-5ml
硫酸铁铵
,10mgFe3+/ml,1-5ml
反应试剂
硫氰酸铵(过量)
反应条件
稀硝酸,10ml
稀盐酸,2ml
稀盐酸+
氧化剂(过硫酸铵),4ml
干扰及消除
沉淀
过滤
萃取
颜色
内消色法、外消色法
比色
黑色背景
白色背景
考点4:
杂质的限量检查
杂质限量:
指药物中允许杂质存在的最大量,通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示
S:
供试品的量,C:
杂质标准溶液的浓度,
V:
杂质标准溶液的体积,L:
杂质限量
考点8:
重金属检查法
检查重金属:
银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属。
《中国药典》重金属检查法一共收载有四法,以Pb为代表。
第一法:
硫代乙酰胺法
适用于溶于水、稀酸或乙醇的药物。
测定条件:
1.每1ml含10μgPb的标准铅溶液,适宜比色范围为25ml溶液中含10~20μg的Pb2+。
2.用醋酸盐缓冲液(pH3.5)控制溶液pH值为3~3.5
3.试剂:
硫代乙酰胺
干扰及消除:
供试品有颜色:
外消色法,内消色法
讲义编号NODE70162600080100000114:
第二法:
炽灼后的硫代乙酰胺法
用于在水中难溶,或能与重金属离子形成配位化合物而影响检查的有机药物。
500~600℃炽灼后的残渣,经处理后,依一法检查。
第三法:
硫化钠法
适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。
如磺胺类、巴比妥类。
砷盐检查法
古蔡法:
是利用金属锌与酸作用产生新生态的氢,与药物中微量砷盐反应,生成具有挥发性的砷化氢气体,遇溴化汞试纸,产生黄色至棕色的砷斑,与一定量标准砷溶液在相同条件下所生成的砷斑比较,来判断药物中砷盐的含量。
反应如下:
二乙基二硫代氨基甲酸银法:
原理:
砷化氢与Ag(DDC)吡啶溶液作用,使Ag(DDC)中的银还原为红色胶态银,
直接比色或于510nm波长处测定吸光度,进行比较
古蔡法
二乙基二硫代氨基甲酸银法
第一步
Zn+HCl→H2+AsO33-→AsH3↑
第二步
砷化氢与溴化汞试纸反应→黄色至棕色斑点
砷化氢与二乙基二硫代氨
基甲酸银反应→红色
标准砷溶液,1μgAs/ml,用量1-2ml
溴化汞试纸
二乙基二硫代氨基甲酸银吡啶
溶液
结果判断
目视比较色斑
目视比色
510nm测定吸光度
残留溶剂测定法(每年必考)
1.残留溶剂的分类
第一类溶剂是应该避免使用的溶剂,一般为致癌物或危害环境的物质。
如:
苯、四氯化碳
、二氯乙烯、三氯乙烷
第二类溶剂是应限制使用的溶剂,一般具有非基因毒性,不可逆或可逆毒性。
甲苯、
三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、正己烷、乙腈
第三类溶剂是毒性低,对人体危害较小的溶剂。
限度0.5%。
丙酮、乙醇、乙醚、
乙酸乙酯、正丁醇、二甲亚砜、正庚烷
第四类溶剂是目前尚无足够毒理学资料的溶剂。
石油醚、异丙醚、三氯醋酸、三氟醋酸
2.残留溶剂的检查方法
采用气相色谱法检查药物中的残留溶剂。
色谱柱:
不同极性的毛细管柱或高分子多孔小球为填料的填充柱
载气:
氮气
检测器:
FID、ECD
供试品制备:
顶空进样、溶液直接进样
考点11:
干燥失重测定法
指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量,主要是水分,也包括其他挥发性物质。
①常压恒温干燥法:
一般105℃
②干燥剂干燥法:
硅胶、硫酸和五氧化二磷
③减压干燥法:
适用于熔点低,受热不稳定或水分难赶除的药物。
④热重分析法(TGA):
适用于结晶水的测定,也适用于贵重药物或在空气中易氧化药物
干燥失重的测定。
考点1
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