973课题七任务书新新060808Word文档格式.docx

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二、预期目标

提出动脉粥样硬化等血管损伤性疾病发病中机体初级简单家系（心血管活性多肽前体代谢家系、单氨基酸代谢家系及气体信号分子家系）内部及家系间的整合调节模式;

从心血管稳态角度深入阐明血管损伤性疾病的发病机制理论并提出内源性保护的新治疗模式。

筛选和鉴定与动脉粥样硬化、心肌肥厚等心血管疾病相关的miRNA，从miRNA角度提出延缓、终止以及逆转某些心血管重塑的新策略和新途径。

探寻1-2个血管损伤性疾病预警和早期诊断的新型生物学标志分子，提出相应预警指标和预期预防措施，为心血管疾病的诊治提供新策略。

三、研究方案及技术路线

１）研究方案

以心血管舒缩功能障碍和结构重塑为靶点,以小分子心血管活性物质各初级简单家系（心血管活性多肽前体代谢家系、单氨基酸代谢家系及气体信号分子家系）为切入点，研究血管损伤性疾病发病中各初级简单家系内部成员之间相互作用的网络整合模式，再逐步过渡到各不同家系之间调节的网络关系,逐步阐明小分子心血管活性物质在血管损伤性疾病发病中的意义，为复杂疾病发病机制中复杂体系网络研究提供初级模式和思路。

应用microRNA数据库和生物信息学分析方法，筛选出调控心血管小分子活性物质的候选microRNA，研究其生物学功能及其在血管损伤性疾病发病中的作用和机制。

从自稳态平衡和内源性保护的角度探索复杂疾病防治的新药物、新思路和新模式。

2）技术路线

1.总体上采用“从底到顶”、从简单到复杂的研究模式，逐步整合小分子活性物质家系在血管损伤性疾病发病中的调节作用。

2.在血管损伤性疾病（动脉粥样硬化、高血压、血管钙化、肺动脉高压）发病中研究单个初级简单家系内各成员之间的网络调控模式。

技术路线如下：

3.在构建心血管组织和细胞中microRNAcDNA文库的基础上，探索候选miRNA对ET-1、AngII、VEGF、salusin、ApoA-1或ApoB等基因表达的调控作用，研究其生物学功能及其在血管损伤性疾病发病中的作用和机制，以阐明小分子血管活性物质的相互作用及机制。

3）可行性分析

课题组承担过上一973课题〔心血管活性物质功能多样性及在高血压发病中的作用（G2*******5）〕。

在上一973课题研究中就心血管活性物质在多种心肺血管疾病发病中的意义及作用机制进行了系统而深入的探讨，有力地推动了人们对心血管活性物质及其在血管性疾病发病中的病理生理学意义的认识。

在心血管活性多肽机制研究方面：

提出并证实了活性多肽功能多样性和分子内调控的理论；

在多种疾病模型上研究了ADM的受体多选择性的病理生理意义；

发现新的血管活性多肽IMD1-53，并对其通过中枢和外周作用调节血压和心率的效应进行了探讨。

在气体信号分子机制研究方面：

系统地研究了内源性NOS/NO体系在肺动脉高压及血管结构重建中的作用与分子机制，率先发现HO/CO体系对平滑肌细胞增殖和迁移进行直接或间接的调控；

提出内源性H2S是心血管功能调节的新型气体信号分子，发现H2S在心血管系统中以L-半胱氨酸为底物经CSE催化而内源性生成，构成内源性H2S/CSE体系，后者参与血压稳定、血管正常结构维持和心脏功能等心血管系统自稳态平衡调节。

课题组对microRNA作用机制的研究取得重大突破（Cell，2005），课题组已经构建人心脏组织特异性microRNA的cDNA文库，发现了在心脏高表达的5种新的microRNA；

目前正在构建血管内皮细胞的特异性microRNA的cDNA文库，建立组织和细胞特异性microRNA表达谱。

本课题组所在实验室为教育部分子心血管重点实验室，掌握膜片钳技术、及X衍射进行蛋白质立体构像分析、转基因技术，具有开展实验所需的各种试验仪器和条件。

四、年度计划

年度

研究内容

预期目标

第

一

年

1.研究心钠素家系在血管损伤性疾病（动脉粥样硬化、高血压、血管钙化、肺动脉高压）发病中的调节作用及机制;

2.探索气体信号分子家系在代谢水平的消涨关系及其与心血管活性多肽前体代谢家系和蛋氨酸家系之间的动态平衡关系；

3.构建大鼠心肌细胞和血管内皮细胞中miRNA的cDNA文库。

1.提出心钠素家系的整合调控模式；

2.阐明生物学合成水平各简单家系成员间的动态消涨规律；

3.构建大鼠心血管组织中miRNA的cDNA文库。

二

1.研究肾上腺髓质素家系在血管损伤性疾病发病中的调节作用及机制;

2.研究蛋氨酸家系在高同型半胱氨酸血症发生中的调节作用及机制;

3.探索气体信号家系及其与心血管活性多肽前体代谢家系和蛋氨酸家系之间在生物学效应水平的相互作用;

4.筛选能有效调控血管内皮细胞ET-1、VEGF、salusin等表达的miRNA；

研究其在内皮细胞增殖、凋亡、脂质代谢紊乱中的意义;

研究脂肪组织分泌的瘦素、脂联素心血管效应及其与ET-1，AngII等活性物质的网络调节。

1.提出肾上腺髓质素家系的整合调控模式；

2.提出防治高同型半胱氨酸血症的新策略；

3.阐明生物学效应水平各简单家系成员间的相互作用；

4.确定血管内皮细胞中特异的候选miRNA作用的靶基因，阐明其生物学功能；

阐明小分子活性物质在心血管组织脂肪代谢中的调节作用。

三

1.研究血管紧张素家系在血管损伤性疾病发病中的调节作用及机制；

2.探索新型气体信号分子在心血管功能和结构调节中的意义；

3.在心肌细胞中筛选出针对ET-1、AngII、ApoA-1或ApoB基因的miRNA，研究候选miRNA/特定靶基因相互作用及其调控ET-1、AngII等心血管物质及载脂蛋白表达等功能。

1.完成对心血管活性多肽前体代谢家系的整合研究；

2.提出心血管调节的新型气体信号分子；

3.确定心肌细胞特异的候选miRNA作用的靶基因，阐明其生物学功能。

四

1.探索新型血管活性多肽在心血管功能和结构调节中的意义；

2.研究小分子活性物质的临床意义，寻找出1-2种心血管疾病预警和早期诊断的活性物质标志分子;

3.筛选出有效调控心肌细胞肥大、血管内皮细胞增殖和调控载脂蛋白生成的miRNA，明确其在心血管重塑、动脉粥样硬化等疾病发生中的意义。

1.提出心血管调节的新型血管活性多肽;

2.提出相应标志分子的预警指标和预期预防措施;

3.明确miRNA在心血管细胞异常生物学行为中的调节作用，阐明其在动脉粥样硬化等疾病发病中的作用机制。

五

1.揭示由三种简单家系之间相互作用形成的复杂网络在血管损伤性疾病发病中的意义；

2.筛选和确定对动脉粥样硬化等有防治意义的miRNA;

研究候选miRNA对心脏血管的收缩舒张功能、心血管重塑、脂质代谢和脂质堆集等的影响；

3.完成结题验收工作。

1.绘制血管损伤性疾病发病中小分子活性物质相互调节关系图，为初级简单网络向更复杂的生物网络研究提供理论基础；

2.从miRNA角度提出延缓、终止以及逆转心血管重塑的新策略和新途径。

五、课题承担人员

负责人

姓名

性

别

身份证号码

专业技

术职务

单位

每年工作时间（月）

签字

杜军保

男

110108************

教授

北京大学

8

袁文俊

18G1705

第二军医大学

参

加

人

员

齐永芬

女

？

副教授

10

柯亚

耿彬

讲师

秦永文

18R1201

杨勇骥

18G2702

王伟忠

18G1712

杨向群

18G1411

林丽

18G1724

任安经

20032005

王丽刚

18G1730

助教

齐建光

110108*********

张清友

170822197307052815

主治医师

张春雨

130********5151

医师

闫　辉

610322*********

金红芳

130********6152125

助理研究员

研究生

刘博

博士生

严晓红

李东

硕士生

郑娟

施劲松

王杨凯

吴畅

宋晓伟

李东峰

杜淑旭

王燕飞

梁银芳

陈　丽

梁嘉敏

苏钰雯

杨晓征

六、经费预算

单位：

万元

课题经费

总额

课题预算总额：

万元

其中：

973计划专项经费资助总额万元

依托部门、承担单位配套的专项经费万元

从研究人员所在单位获得人员费万元

承担单位提供的其它资助万元

支出预算

科目

预算总额

专项经费

列支数

前两年

前两年专项经费列支数

经费比例

人员费

%

设备费

管理费

国际合作

与交流费

其它相关费用

合计

七、签字盖章及意见

课题负责人签字：

我将严格遵守973计划项目和经费管理的各项规定，根据本课题任务书，按计划组织课题组开展研究，完成课题研究计划，实现预期目标。

课题负责人（签字）：

年月日

课题承担单位盖章：

我单位严格遵守973计划项目和经费管理的各项规定，对课题研究提供保障和支持，对课题经费使用进行监督，督促课题组按计划完成预期目标。

负责人（签字）：

（单位盖章）

项目首席科学家意见：

项目首席科学家（签字）：

年月日

编写说明

研究内容要紧密围绕项目的五年目标，分层次、有条理地叙述，突出所解决的关键科学问题、研究特色和创新点。

预期目标与项目计划任务书的课题预期目标一致，并详细描述。

三、研究方案与技术路线

研究方案与技术路线应详细说明实现课题预期目标的总体研究思路、工作安排以及技术路线的创新性、可行性。

年度计划分研究内容和预期目标分别阐述，研究内容要具体说明当年需完成的研究任务；

预期目标要说明当年所能解决的问题或课题研究的进展程度，对预期目标要有较为具体的描述。

1、包括所有参加课题研究工作的人员；

2、课题参加人员的专业技术职务应填写其职称，不应填写学位；

3、已有的参加研究的研究生需列出，在专业技术职务栏注明博士生或硕士生。

列出参加课题的每年工作时间但不计入项目全时工作时间；

4、课题承担人员应在课题任务书中亲笔签名，不得请他人代签。

六、经费预算

鉴于《国家重点基础研究发展计划专项经费管理暂行办法》正在修订中，目前暂不填写经费预算栏目，待办法发布后再按照有关要求填写。

七、课题负责人签字：

如有两个课题负责人，需要分别签字。

八、课题承担单位盖章

如有两个承担单位，要分别签字并盖章。

九、项目首席科学家意见

项目首席科学家对课题研究计划提出意见，根据审定的预算填写批准专项经费额。