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至今,某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药,只能靠疫苗预防,一旦错过防疫期,后果十分严重。
近年来新的抗病毒药不断出现,但是病毒性感染的发病率仍持续不衰,特别是20世纪80年代艾滋病及其病原病毒的出现,对抗病毒药的研究开发提出了紧迫的要求,随着临床应用的曰益广泛,医生和患者对抗病毒药的要求越来越高,因此抗病毒药的研究成为当前国际研究的热点之一。
本文针对发病率高、危害大的病毒,如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等,根据类型及作用特点,对抗病毒药物进行综述。
1、抗乙型肝炎病毒(HBV)药
肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题,在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80%以上会转为慢性,其中20%若持续感染有可能发展成肝硬化,其中的1%~5%转为肝癌。
乙肝病毒(hepatitisBvirus,HBV)为嗜肝病毒,全世界超过3亿人受到乙肝病毒的感染,患上慢性肝炎,进而发展成肝硬化,甚至肝癌。
该病毒感染为排名第九的世界范围内最常见致死病因。
国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药。
80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳,毒性反应大,在国外已不再用于治疗乙肝。
近几年各大型企业利用已建立的肝癌细胞株,肝炎病毒转染细胞株或转基因细胞株和转基因小鼠肝炎动物模型遴选抗乙型和丙型肝炎病毒药,开发了多种核苷类药物,对HBV有明显的抑制作用。
如拉米夫定(lamivudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、阿地福韦(adefovirdipivoxiil)、FTC(二脱氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)、BMS200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)。
1998~2002年国外学者先后对30多个品种进行临床前实验研究。
近期进入II~III期临床试验的药物有21个,在这些试验药物中,用于抗乙肝病毒的试验药物多数来自抗HIV逆转酶抑制剂和抗疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂,这两种病毒酶的抑制剂也是抗乙肝病毒的靶点;
而用于抗丙肝病毒的试验药物多数来自广谱抗病毒药或RNA病毒抑制剂以及具有抗病毒活性的免疫调节剂。
1.1核苷类药物
以核苷为基本构架,通过碱基或戊糖环的改变而产生一系列核苷类似物,具有明显的抗HBV活性,曾成为抗HBV药物研究的热点。
这类药物可分为嘧啶核苷类似物和嘌呤核苷类似物。
前者如拉米夫定,后者如喷昔洛韦(penciclovir)、阿特福韦(adefovir)及其衍生物等。
拉米夫定由BiochemPharma公司开发,GlaxoWellcome公司上市,其化学名为2′,3′-双脱氧23硫代胞苷,是一种胞嘧啶核苷类似物,作为抗HIV药物早已获批准,由于可明显抑制HBV的DNA复制,后来其适应症扩大到慢性乙型肝炎。
拉米夫定能抑制HBV的DNA多聚酶——逆转录酶,使HBV的DNA降至下限,转氨酶至正常,对慢性乙型肝炎、失代偿性乙型肝炎导致的肝硬化、肝移植后乙型肝炎复发有预防治疗作用。
2000年11月批准的片剂(每片100mg)与抗HIV感染的片剂(每片150mg)不同,100mg/d可能是最佳的治疗剂量。
耐受性良好,口服给药不良反应的发生率很低,以恶心、呕吐、腹泻及疲劳等较常见。
但停药易复发,需长期服用,且有耐药病毒株出现。
拉米夫定是第一个口服有效的乙型肝炎治疗药物,主要用于干扰素无效的患者。
喷昔洛韦(penciclovir)及其前药泛昔洛韦(famciclovir)亦有抗肝炎病毒的作用,泛昔洛韦口服后迅速吸收并转化为具有抗病毒活性的代谢物喷昔洛韦,喷昔洛韦可抑制HBVDNA多聚酶活性,对肝炎病毒DNA有强大的抑制作用。
目前推行的“鸡尾酒”疗法,将半量的拉米夫定、泛昔洛韦再配合胸腺肽治疗乙型肝炎。
SK1899也是喷昔洛韦的一种口服前药,具有良好的吸收性能,在体内迅速代谢为主要产物喷昔洛韦。
阿特福韦(adefovir)由GileadSciences公司开发,Ⅲ期临床研究证明有抗HBV活性(包括拉米夫定耐药性慢性HBV),但口服生物利费用低,过敏反映严峻。
阿特福韦二吡呋酯(adefovirdipivoxil,GS2840)是阿特福韦的衍生物,生物利费用高于阿特福韦,在体内迅速转化为阿特福韦,具有广谱抗病毒活性,据查作为医治拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的一线药已经上市。
另外,Bristol/MyersSquibb公司开发的entecavir(BMS-200475)口服吸收良好,体外实验表明有抗HBV活性,不良反应轻微,耐受性良好,处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
Abott公司的emitricitabine的抗HBV活性表此刻与干扰素α-nl、α-2a、α-2b联用可产生协同作用,不良反映小,抗HBV感染处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
1.2 生物类药物
干扰素(INF)是FDA批准的第一个抗肝炎病毒药,干扰素有3种(α,β,γ),分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生,血原性干扰素已经不再使用,目前使用基因工程制得的干扰素。
α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药,干扰素α-2a(商品名IntronA)、干扰素α-2b(商品名Viraferon)由Schering-Plough公司开发治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。
干扰素alfacon-1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司开发,获欧盟许可用于治疗丙型肝炎。
但这类药物给药后在体内迅速达峰浓度,并快速下降,总有效率不超过40%。
α干扰素注射剂(INFA22b,Schering-Plough公司开发)和利巴韦林口服剂(Schering-Plough公司开发,商品名Rebetol)的联用医治以前从未医治过或医治后复发的丙型肝炎,目前其复合制剂(商品名Rebetron)已上市。
美国Enzon/Schering-Plough公司开发的聚乙二醇修饰的α22b干扰素(商品名Pegintron,Viraferonpeg),聚乙二醇附着物呈长毛状,它围绕干扰素使其躲开人体的代谢系统,使干扰素代谢延长以达较长的半衰期,已经在欧美作为单一疗法取得认可。
Pregenics公司附着聚乙二醇的干扰素α22a(商品名Pegasys)与Pegintron的代谢途径不一样,但二者与利巴韦林联用的成效类似。
1.3 免疫调节药
胸腺素(thymosin)是人工合成的28肽化合物,为胸腺肽第5组分,能促进T细胞成熟,使细胞在被各种抗原或有丝裂原激活后产生各种淋巴因子,如α、γ干扰素,IL-2等,促进抗体形成并抑制干细胞凋亡。
大剂量时能对抗严重肝脏疾病。
SciencePharmaceuticals公司开发的thymalfasin用于治疗乙型肝炎,加强免疫系统,作为单一疗法或与泛昔洛韦或拉米夫定联用治疗乙型肝炎,而与α干扰素联用治疗丙型肝炎。
IL-2能使细胞毒性T细胞增殖,促进对感染的肝细胞的清除,可增强乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者的免疫力,但长期抑制HBV的能力有待进一步证实。
已上市。
此外,基因工程乙型肝炎疫苗(Bio-Hep-B)作为免疫刺激剂于2000年在美国上市。
1.4乙肝疫苗
乙肝疫苗的发展为预防和治疗乙肝起到了巨大的作用。
从传统的血源疫苗发展到重组乙肝疫苗,目前乙肝疫苗已发展到第三代的DNA疫苗。
1.5葡萄糖苷酶抑制剂衍生物
最近,有两种新的葡萄糖苷酶抑制剂衍生物N-壬基-脱氧野尻霉素(DNJ)和N-壬基-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)问世。
在葡萄糖苷酶抑制剂N-壬基-DGJ的作用下,病毒糖蛋白可发生错误折叠,减少HBV的释放。
在实验浓度下,N-壬基-DNJ和N-壬基-DGJ能够使HBV的DNA合成分别减少8/9和14/15。
它们的抗病毒活性次于拉米夫定,但与其它核苷酸类似物相当。
该药可能是通过干扰前基因组RNA衣壳的形成,加速病毒核心颗粒的降解,影响前基因组RNA逆转录酶而发挥治疗作用。
此外,两者还可抑制病毒蛋白的合成,导致核蛋白错误装配。
因此,它们弥补了核苷酸类似物作用的不足,而且没有后者的缺陷,如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。
美国Jefferson医学院生化和分子药理系的Mehta等研究了亚氨基糖抑制剂抗HBV病毒的机制后发现,亚氨基糖可阻断HBV释放,但不会抑制连接N端的糖加工过程。
虽然N-壬基-DNJ是内质网葡萄糖苷酶的抑制剂,但它在对内质网葡萄糖苷酶功能无影响的浓度下仍能保持抗病毒活性。
该实验证实了以下假说:
N-壬基-DNJ在不影响糖加工过程的情况下,仍能保持抗HBV活性。
同时,有资料提示,N-壬基-DNJ在病毒包膜形成之前,可阻止HBV前基因组RNA的衣壳形成。
1.7中草药有效成分及单味中草药
1.7.1甘草甜素
曰本研究较早,其制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。
强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物,疗效强于强力新。
1.7.2甲基斑蝥胺
周国平等用细胞株体外抗HBV模型,应用固相放射免疫测定法检测甲基斑蝥胺对细胞所分泌的HBsAg,HBeAg的抑制效果,应用Southern转膜杂交法分析药物对HBVDNA区带的影响,同时以溴化四唑蓝(MTT)法检测药物细胞毒性。
药物对病毒复制指标HBsAg,HBeAg的50%抑制浓度(ID50)分别为,·
L?
1,该药对HBVDNA区带无明显影响,药物对细胞的50%毒性浓度(CD50)为·
L-1。
药物对HBsAg,HBeAg的治疗指数(TI)=CD50/ID50分别为,,说明甲基斑蝥胺药物在体外具有一定抗HBV活性。
1.7.3柯天虎报道自中药猪苓中提取的猪苓多糖制成注射液,临床证明有促进肝细胞再生及促进机体提前产生抗HBs抗体和增加滴度的作用。
已发现具有抗HBV活性、提高机体细胞免疫功能和减轻对肝细胞的破坏的中草药有效成分还有苦参素、香菇多糖、冬虫夏草多糖等。
1.7.4具有抗HBV活性的中草药很多,主要有叶下珠、白花蛇舌草、夏枯草、淡竹叶、女贞子、赤芍、丹皮和水芹等。
这类药物不良反应相对较小,可长期服用。
文立民等以HBVDNA转染2.2.15细胞株培养上清液中HBsAg和HBeAg滴度作为天然药物抗HBV效果的评价指标,对板蓝根、苦味叶下珠和4种中药混合物的抗HBV作用进行了比较。
同时,应用MTT法检测药物的细胞毒性。
结果显示,苦味叶下珠与4种中药的混合物抗HBV的作用较强,可望成为有潜力的抗HBV药物。
经临床实践和动物实验初步验证,不少清热利湿解毒中药对HBV有较强的抑制作用,体外抑制HBsAg作用明显且重复性较好的中药有大黄、黄柏、贯众、虎杖、山楂、败酱草、山豆根、石榴皮、肉桂等。
李文等采用DNA探针技术在100种中草药研究中发现26种对纯化了的HBVDNA有不同程度的抑制作用,其中贯众、佩兰、荔枝核、珍珠菜、黄柏、茯苓、大黄、丹参、大活血和犁头草为高效药。
1、8目前国外抗HBV药物的开发情况
预计2003~2005年可能批准上市的治疗乙型肝炎的品种有:
emtricitabine和enticavir;
以及治疗慢性乙型和丙型肝炎的免疫调节剂BAM-205。
Coviracil(emtricitabine)为Triangle制药公司开发的核苷类似物,据I~II期临床试验结果显示,该药能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。
这项为期24周的双盲、剂量范围研究发现,分别接受Coviracil200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于测定限(4700拷贝/ml),该产品的耐受性较好。
经II~III期临床试验因疗效欠佳或不良反应较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦(famciclovir)。
抗疱疹病毒药泛昔洛韦扩大适应症治疗慢性乙型肝炎,但此药单用于治疗乙型肝炎疗效不佳,易产生耐药病毒株,停药后反跳率高,国外已停止开发。
其他还有洛布卡韦(lobucavir)、非西他滨(fiacitabine)和非阿尿苷(fialuridine)等。
InterferonSci公司的α-N3干扰素因临床试验对丙型肝炎无明显疗效,也已停止开发。
1、9国内开发情况:
(1)正在申报临床试验的品种有:
治疗乙型肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊、抗肝炎病毒新药阿德福韦酯,外资企业在中国申请新药临床试验的抗乙肝病毒恩替卡韦(enticavir)片剂及阿德福韦酯的衍生物LY-582563/MCC-478等。
(2)已批准临床试验的品种有:
(3)已批准生产的品种有:
我国研制的利巴韦林于1980年投产,批准用于临床治疗病毒性疾病的时间比美国FDA批准的早6年,所开发的口服新制剂有6个品种13个规格,2001年原料药的产量超过360吨,而各种亚型的α-干扰素及基因工程α-干扰素均能生产,今后应重视扩大适应症的研究,以便用于治疗慢性丙型肝炎。
(4)我国1999年7月~2002年12月批准进口的抗肝炎病毒药新药有:
拉米夫定片及口服液(贺普丁,Heptsdine,英国葛兰素史克研发生产)。
而至2002年底在我国获得药品行政保护的品种有:
拉米夫定及其片剂和口服液(1999年4月10曰授权);
治疗丙型肝炎的复合干扰素干复津(infergen)针剂(2000年4月28曰授权)。
2、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药
人类免疫缺陷病毒(HIV)又称为艾滋病病毒。
1981年夏天人类发现了艾滋病和HIV,抗HIV药相继出现,目前临床所使用的药物主要针对病毒的2种酶——逆转录酶和蛋白酶发挥作用。
但抗HIV药不能清除HIV,合用可降低病毒的复制,提高肌体的免疫现状,延长患者的生命。
2.1 逆转录酶抑制剂
2.1.1 核苷类逆转录酶抑制剂 逆转录酶是HIV从mRNA逆转录为DNA过程中起主要作用的酶,逆转录酶抑制剂可作为逆转录酶的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的复制。
核苷类似物为最早发现的逆转录酶抑制剂,用于治疗艾滋病及其相关综合征,减少机会性感染,可降低死亡率但不能治愈,且不良反应严重。
该类药物主要是在细胞内磷酸化形成5′-三磷酸的活性代谢产物,与5′-三磷酸核苷竞争,通过逆转录酶整合入病毒DNA,引发病毒RNA链提前终止,从而抑制HIV的复制。
所有的核苷类逆转录酶抑制剂都能引起一些罕见的但潜在的肝脏脂肪变性和致死性酸中毒综合征,目前上市的主要有齐多夫定(zindovudine)、地丹诺辛(didanosine)、扎西他宾(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine),阿巴卡韦(abacavir),另外齐多夫定(300mg)与拉米夫定(150mg)的复方片剂(商品名Combivir)已上市。
齐多夫定作为第一个用于治疗HIV感染的药物,除了抗成人HIV感染外,在防止HIV传播方面,能降低母婴传播的机率,但可导致贫血及嗜中性粒细胞减少。
地丹诺辛与齐多夫定作用相似,主要与齐多夫定合用,其新缓释胶囊剂(商品名VidexEC)的肠溶性小球保护活性物质不易降解,使肠胃不良反应减轻。
扎西他宾因为有严重的药物蓄积毒性且疗效差,很少应用。
司他夫定近期主要用于三联疗法,不可与齐多夫定、地丹诺辛合用。
拉米夫定不良反应少,主要与其他逆转录酶抑制剂联用治疗进行性HIV感染,且和齐多夫定联用能预防HIV的母婴垂直传播。
阿巴卡韦口服生物利用度较高,可单独用药或与其他逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂联用治疗HIV感染,与拉米夫定效果相似,经常用于初始治疗,但可引起高血压。
Abott公司研制的emitricitabine是一种高效的HIV和乙型肝炎病毒(HBV)选择性抑制剂,在抗HIV感染方面,与齐多夫定联用有协同作用,处于Ⅲ期临床研究时期。
美国Gilead公司研制的tenofovirDF是杂环碱基腺嘌呤的N-2-(22-膦酰基甲氧基丙基)生物活性对映体teneofovir(R-PMPA)的衍生物,有选择性抗HIV和其他逆转录病毒的强活性,口服生物利用度比teneofovir高,活性增强4~5倍,用于HIV感染患者的初次和辅助治疗,目前已上市。
2.1.2 非核苷类逆转录酶抑制剂
非核苷类逆转录酶抑制剂亦能抑制逆转录酶,但作用机制与核苷类逆转录酶抑制剂不同,已经上市品种主要有奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、efavirenz等,这类药物相互间的交叉耐药很普遍,可引起皮疹。
奈韦拉平对核苷类敏感性或耐药性病毒均有效,其新软凝胶剂已上市,能降低HIV母婴间传播,且用药只须每曰1次(产妇在分娩时和婴儿出生数天),比其他疗法简便易行,又大大节省了费用,但该药可引起史蒂文斯-约翰逊综合征。
efavirenz口服有效,每曰1次的片剂(商品名Sustiva)作为一线用药正等待批准。
曰本三菱化学公司与美国Triangle公司及Abbott公司联合开发的emivirine具有体外抗HIV活性,与其他逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂联用降低病毒携载量,不易产生耐药性,作为蛋白酶抑制剂辅助疗法的初始治疗有好处。
SJ-3366是一种新的非核苷类逆转录酶抑制剂,与其他非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂有协同作用,抗HIV感染的机制有多种,为临床治疗HIV感染提供了一种新的化合物。
2.2 HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂通过抑制蛋白酶对Gag和Gag-Pol蛋白的水解过程,从而干扰病毒的成熟过程,继而使感染细胞释放出未成熟的不具传染性的病毒粒子,达到抑制病毒复制的目的。
已上市的代表药物有沙奎那韦(saquinavir),利托那韦(ritonavir),茚地纳韦(indinavir),奈非那韦(nelfinavir),amprenavir,lopinavir/利托那韦(商品名Kaletra)。
蛋白酶抑制剂的研究开发为HIV患者增加了治疗方法的选择,并使患者的寿命延长,生活质量改善。
但所用的蛋白酶抑制剂都能引起胃肠不适和转氨酶活性升高。
沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期HIV感染。
目前其软胶囊(商品名Fortovase)已上市,吸收良好,生物利用度改善,基本取代老剂型(甲磺酸沙奎那韦硬胶囊),且沙奎那韦软胶囊1600mg/d与利托那韦100mg/d联用效果良好。
利托那韦常用于与其他核苷类逆转录酶的三联疗法中,也可用于儿童的HIV感染,可降低病毒的携载量,耐受性良好,不良反应少,其软胶囊(商品名Norvir)已上市。
茚地那韦口服生物利用度较好,与核苷类逆转录酶抑制剂联合用于HIV感染晚期或进行性免疫缺陷患者。
奈非那韦可与食物同服,是最常用的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗成人或儿童的HIV感染。
amprenavir也能用于成人和儿童HIV感染,其效果和影响尚待于进一步考察。
Abbott公司上市的lopinavir/利托那韦复方制剂有胶囊和溶液2种剂型,其中利托那韦抑制lopinavir在体内的代谢,使lopinavir的血药浓度升高,抗病毒效果加强,与其他逆转录酶抑制剂联用治疗成人和6个月以上儿童HIV感染,对于母婴垂直传播的预防正等待批准。
BoehringerIngeleim公司开发的tipranavir是第一个新型的非肽类HIV蛋白酶抑制剂,能降低先前应用其他蛋白酶抑制剂失败的患者的病毒携载量,升高CD4细胞数,现已进入Ⅱ期临床研究。
另外,atazanavir(BMS-232632)的Ⅰ期临床实验证明,其抗HIV活性比临床应用的5种蛋白酶抑制剂强,生物利费用良好,对其他耐药病毒株所致的感染疗效好。
已于2003年7月获FDA批准上市。
fosamprenavir是amprenavir的磷酸酯,极易溶于水,抗HIV感染实验说明该药平安有效,已于2003年10月20曰获FDA批准上市。
2.3 高活性抗逆转录病毒联合疗法
联合3种或4种药物(通常包含一种蛋白酶抑制剂)的高活性抗逆转录病毒联合疗法(HAART)已成为护理治疗HIV感染的标准方法,可以使HIV感染患者的死亡率和发病率明显减低,药物之间的相互作用及合理搭配使HAART的效果比单一用药有优势。
对成人HIV感染治疗效果好,对于围生期HIV感染儿童的存活率也有所提高。
三联HIV治疗药物已有上市,第一个含有3种抗HIV药物的产品(商品名Trizivir)每片含有逆转录酶抑制剂阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg、齐多夫定300mg,使用与这3种组分相当的价格上市,每曰服用2次,每次1片,但不适于体重不足的患者,其中阿巴卡韦的不良反应(高血压)也限制了它的应用。
新的艾滋病治疗指南改变了原先的推荐,当无症状个体CD4T细胞低于350/mm3(而不是低于500/mm3)时开始治疗,根据患者的病毒携载量(血浆中的HIVRNA水平)考察无症状个体接受治疗的标准:
用分支DNA试验,病毒携载量>
30000拷贝/ml(以前是10000拷贝/ml);
逆转录酶多聚酶链反应,病毒携载量55000拷贝/ml(以前20000拷贝/ml)。
虽然HAART效果良好,但费用昂贵且HIV的耐药问题及HAART药物的毒性一直困扰着医药工作者,因此他们致力于开发一些新的药物。
2.4 抗HIV进入细胞的抑制剂
2003年3月,FDA批准了一种新作用机理的抗艾滋病新药Fuzeon(enfuvirtide)上市。
由瑞士罗氏制药公司研发。
20世纪80年代以来的抗艾滋病药物,都是在人体免疫系统的细胞内部起作用,阻止病毒在细胞内的复制。
CD4位于T辅助细胞表面,是HIV感染T淋巴细胞的
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