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一个值得关注的现象是,国外多称肝衰竭(liverfailure),而国人多称肝功能衰竭。
究其原因,可能与国外较看重整个肝脏,而国内较看重肝脏功能。
由此联想到,在重症肝病研究的着眼点上,欧美国家较重视肝衰竭这一病理生理过程,而我国与日本等亚洲国家则较重视重型肝炎(日本称剧症肝炎)这一临床诊断。
考虑到肝衰竭实为复杂的临床症候群,故《指南》的定义突出显示了它的多样性。
有关肝衰竭病因组成的差异,是多年来注意到的现象,也曾被认为是我国难以与国际接轨甚至是不可能接轨的主要原因。
《指南》较为详细地列举了肝衰竭的各种原因,也指出了国内外的病因学差异。
然而,同时还应看到,随着全球化的进程,众多差异正在缩小。
例如,我国对乙酰氨基酚等西药中毒所致肝衰竭逐渐增多,而国外中药所致肝衰竭亦见增加;
反之在病毒性方面,国内HIV与HBV或HCV混合感染所致肝衰竭正在增加,而国外由于亚裔的大批移民,HBV所致肝衰竭亦在增多。
正如Polson等在AASLD有关ALF处理的指南中所指出的,ALF的病因是最好的预后指征之一。
既然肝衰竭包括了以肝坏死为主和失代偿为主的两大类症候群,同时ALF的病因亦各不相同,这说明肝衰竭本身就是异质性的群体,就没有必要强调病因与接轨的关系了。
同时,这种病因在预后上的差异更反映了针对病因的特异性治疗之重要性。
三、关于肝衰竭的分类和诊断
多年来,有关肝衰竭的分类和诊断一直是国内外讨论的核心内容。
争执的焦点主要有:
1.1.对肝衰竭命名和分型方法不一致,在命名方面有多种名称,如急性肝衰竭(ALF、AHF)、暴发性肝衰竭(FLF、FHF),在分型上有急性肝衰竭(暴发型肝衰竭)、亚急性肝衰竭(亚暴发性肝衰竭),在分期上有超急性(<
7日)、急性(如≤10日、≤14日及≤4周等)、亚急性(如>
10日、>
14日及>
4周等)、缓发性肝衰竭(Lateonsethepaticfailure,LOHF)及慢加急性肝衰竭(acuteonchronicliverfailure,ACLF)等。
2.2.对临床诊断命名不统一。
如前所述,我国和日本较为重视临床诊断,如日本根据有或无肝性脑病分别称为剧症肝炎(fulminanthepatitis)和重症肝炎。
我国则统称重型肝炎。
欧美国家只有暴发性肝炎一种临床诊断,常常特指病毒所致以炎症反应为主要特征的急性肝衰竭。
虽然暴发性肝炎属急性肝衰竭范畴,但急性肝衰竭并不都是暴发性肝炎。
鉴于肝衰竭包括急性和慢性肝衰竭,其相应临床诊断如何命名,尚无统一意见。
3.对是否将肝性脑病列为肝衰竭必备条件,意见尚不统一。
从肝衰竭的完整过程及早期防治看,
将非脑病纳入是必要的;
但从救治疗效及预后看又须将其分开,因为二者是有显著差异的。
4.对过去肝病史的认识不一。
如果严格定义急性和亚急性肝衰竭的“过去无肝病史”,那么有慢性肝病史者(我国乙型肝炎的九成以上为母婴传播所致,均可列入此类)如何命名?
如对于急性肝衰竭和亚急性肝衰竭(大致相当于我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎),我国学者严格定义为过去无肝病史(包括HBV携带史),而欧美等国则更看重本次发作,而将过去的隐性感染,甚至一过性显性发作忽略不计。
国外将HBV慢性携带者发生肝炎突发(hepatitisflares)、慢性乙型肝炎发生再活化(reactivation)、丁型肝炎病毒(HDV)重叠感染及从HBeAg到抗-HBe的血清学转换等所致肝衰竭均列入急性肝衰竭范畴,这与我国的分类方法颇不一致。
究其原因,系国外对乙型肝炎的隐性肝病过程常常忽略不计,只要HBV携带者过去无明显肝病发作史,本次发病为急性起病,即可列入急性肝衰竭范畴。
分析我国与国外分类的差异,在于我国更强调乙型肝炎慢性化和重症化的连续发展过程,而国外更看重本次急性发作的影响。
尽管存在以上分歧,但国际上学术界已趋于统一。
主要表现在对以上分歧点逐渐趋于一致:
①在命名和分型方面,命名已趋于简化为急性肝衰竭(包括急性和亚急性)和慢性肝衰竭(包括慢加急性和慢性失代偿性)两大类;
分型更趋于简化,AASLD指南明确指出,过去用于区分病程长短的名词(如超急性、急性及亚急性)已主张不用;
②在临床诊断方面,由于肝衰竭病因众多,极难取得统一,只能采用临床诊断(如急性重型乙型肝炎)与病理生理诊断(如急性肝衰竭)相结合的办法,这在本指南中已得到反映;
③有关肝性脑病是否作为肝衰竭必备条件,目前倾向于酌情处理,即急性肝衰竭仍应作为必备条件(但早期病例可无肝性脑病),而慢性肝衰竭则以肝失代偿为主要表现,不一定有肝性脑病。
关于肝衰竭的病理改变,目前较为公认的有肝坏死(包括大块和亚大块坏死)及肝硬化,在临床表现方面,前者主要表现急起全身症状如黄疸、肝性脑病以非氮质性为主,而腹水、感染、低蛋白血症及门静脉高压症状出现较迟,后者则主要表现为肝功能失代偿,如明显门静脉高压如腹水、低蛋白血症、上消化道出血、自发性腹膜炎、发作性肝性脑病等。
Shalork等将两类肝衰竭的差异作过比较(见表)。
然而,以上只是两类肝衰竭的典型改变,实际情况可能较为复杂。
例如,Dialh等曾指出,虽然ALF的典型改变是肝坏死,但实际上有时表现为肝细胞功能的全面瘫痪(paralized)或顿挫(stuned)而非坏死,这可以解释为何有书上所见为肝细胞高度肿胀(我国学者称之为水肿型)。
反之,在慢性肝病甚至是肝硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失代偿,如我国常见的CHB为长期反复炎症发作的过程,此类病人的一般发作足以引起急性失代偿过程,这就解释了为何要设立慢加急性肝衰竭的分类,其目的实际上系用于区别终末期肝病的单纯失代偿过程。
四、关于肝衰竭的治疗
在感染病科、消化内科及肝病科的病人中,肝衰竭被公认为最为重要和最为复杂的群体,其人数众多,预后不良,有效治疗手段不多,耗资巨大。
多年以来,在众多学者予以高度重视,积极探索各种新疗法的同时,亦有少数人以缺乏公认有效手段而采取消极态度。
通过广泛复习和总结国内外有关肝衰竭的治疗研究经验,《指南》本着循证医学的原则,对肝衰竭治疗进行了较全面的简介,力求反映较为成熟、有效及新颖的治疗现状,有关内容的主要特点,一是突出反映了“治病必求其本”的病因学治疗内容,二是突出反映若干治疗新进展。
现介绍如下:
(一)病因或特异性治疗
1.抗病毒治疗:
近年来国内外不少学者提出,鉴于大部分重型乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制,宜进行抗病毒治疗。
一般主张根据HBVDNA定量结果进行,选择药物有核苷类似物拉米夫定及膦甲酸钠等。
值得注意的是,由于过强免疫反应所致肝细胞坏死的同时,常伴明显的病毒清除;
或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低,但仍进行抗病毒治疗。
我们体会,对HBeAg阳性者HBVDNA≥104拷贝/ml、HBeAg阴性者HBVDNA≥103拷贝/ml者,亦可酌情行抗病毒治疗。
拉米夫定(lamivudine,LAM)为核苷类似物抗病毒药,能有效抑制HBV复制,同时患者易于耐受,这些特性使之更适用于重型肝炎的抗病毒治疗。
有报道对35例严重失代偿性肝硬化患者予每日口服拉米夫定100mg或150mg。
结果除5例服药不足6个月者死于肝衰竭外,7例得以在用药6个月内接受了原位肝移植,另23例服药时间平均19个月,病情显著好转,血清HBVDNA消失,ALT、胆红素、白蛋白及凝血酶原时间均已接近正常。
拉米夫定能抑制HBV复制,能有效地改善肝硬化患者的肝脏功能。
用拉米夫定治疗9例HBV引起的肝衰竭,其中4例在治疗过程中成功地施行了肝移植,另5例病情日趋稳定。
上述结果说明,拉米夫定不仅使这类病人的生存期延长,生活质量改善,而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。
近年,核苷类似物阿德福韦酯(ADV)亦被应用于重型乙型肝炎的抗病毒治疗,获较好疗效。
其优点是耐药率低,可供长期应用,惟初期抑制HBV不如拉米夫定等快速。
我科对541例重型肝炎进行每日口服拉米夫定100mg治疗,结果389例(71.9%)治愈或好转,152例(28.1%)无效或死亡,与对照组(495例)比较差异显著(p<
0.0001)。
我们经比较发现治疗重型肝炎拉米夫定作用强,副反应小;
早期应用可阻止肝坏死;
长期应用可减少发作且耐药不多见;
用药过程中如果出现耐药,重症化也少见。
但是停药需谨慎,需要有经验的专科医师指导。
我科有关拉米夫定治疗重型肝炎的结果见表1及图1。
表1拉米夫定治疗后重型肝炎患者转归情况
例数
治愈或好转(%)
无效或死亡(%)
495(对照组)
291(58.8)
204(41.2)
541(治疗组)
389(71.9)
152(28.1)
IFN-α由于可通过多个环节激活宿主抗病毒免疫,在重型肝炎患者不能使用。
因此拉米夫定及阿德福韦成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的首选药物,随着恩替卡韦等新型核苷类似物的上市,重型乙型肝炎患者的抗病毒治疗可拥有更多选择。
特别是恩替卡韦具有强效快速抑制HBVDNA的优点,可通过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。
图135例慢性重型肝炎患者拉米夫定治疗后Child-Pugh分值变化
2.免疫调节治疗:
对重型肝炎实行免疫调节治疗一直是兴趣存在。
过去大多数以超敏反应及特异性体质所致过强免疫反应解释重型肝炎发病机制。
目前多数学者支持两次损伤学说,一是由病毒直接或间接(免疫反应)所致原发性损伤,二是以内毒素-细胞因子轴-肝损伤学说为核心的继发性损伤。
免疫抑制疗法包括早期应用肾上腺皮质激素,各家疗效不一,近年有趋于否定的趋势。
疗效可能涉及两大要素:
一是对适应证选择、剂量及疗程的掌握,二是对激素副反应及并发症的防治。
适应证选择方面的经验是:
选择发病时间早,病情进展迅速,包括出现肝性脑病I~II级,估计一般对症支持疗法难以控制其发展,而尚未见腹水、感染及大出血等并发症者。
随着医疗价格改革,重型肝炎治疗费用增高,越来越多的患者/家庭难以支付高额费用,而激素可成为其最佳或惟一选择,近年我们按此原则治疗数例早、中期重型肝炎,获较满意疗效。
国内在激素剂量和疗程方面的主要同题是剂量不足和疗程过短,我们对神志清醒者采用强的松龙40~60mg/日,对神志不清者采用地塞米松20mg/日,充分显效(脑病消失,黄疸明显减退,精神食欲好转等)后逐渐减量(强的松龙每周减5mg)。
日本有主张以强力选择性细胞免疫抑制剂环胞素A和FK506取代肾上腺皮质激素者,但未得到国际上学者广泛赞同。
应用激素的优点有:
①有效阻止因过强免疫反应所致肝细胞坏死;
②增强食欲,改善乏力症状,维持营养和休息;
③利胆退黄,减轻思想压力;
④花费极低,有时是贫困患者的惟一出路。
针对激素副反应可采取如下对策:
①促进病毒复制──核苷类可对抗此作用;
②诱发出血──仅局限于胃、十二指肠应激出血,可用质子泵抑制剂;
③诱发感染──肠道清洁(氟喹诺酮类及双糖制剂)可抑制自发性腹膜炎,口腔清洁(3%碳酸氢钠)可降低真菌感染。
免疫增强剂包括胸腺素、转移因子、免疫核糖核酸、左旋咪唑、IL-2、淋巴因子激活杀伤细胞(LAK细胞)及抗CD3抗体激活的杀伤细胞(CD3AK细胞)及经HBV抗原激活的DC等。
近年较为重视的有胸腺肽α-1,即日达仙(Zadaxin)。
有报道该制剂能降低肝特异性蛋白(LSP)、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-2R、IL-6、CD8+T细胞水平,而提高IL-4、CD4+T细胞水平,因此其可对机体免疫进行双向调节,在增强抗病毒免疫的同时降低多种炎症介质水平。
3.N-乙酰半胱胺酸(NAC):
在欧美乙酰氨基酚肝中毒是导致ALF的主要原因,但我国因乙酰氨基酚所致ALF尚不多见。
救治经验亦不多。
因此,早期口服活性炭以吸附肠道内乙酰氨基酸及发病后使用NAC以对抗期肝毒性作用的经验,值得借鉴。
1.新近Zwingmann等研究发现,NAC对小鼠肝细胞的保护作用可体现在:
①增加谷胱甘肽(GSH)合成;
②线性增强次牛磺酸(HTau)生成;
③通过补充GSH贮存量,刺激丙酮酸脱氧酶(PDH)的碳流量,改善线粒体三羧酸循环。
Okay等研究发现,静注NAC可降低大鼠部分肝切除后细菌移位及其肝损伤,其机制可能与其抗炎及阻止细菌移位有关。
近年报道,非乙酰氨基酸所致ALF(包括我国HBV所致重型肝炎)时NAC也可能有作用,目前正在扩大验证中。
3.4.水飞蓟宾(水飞蓟素):
既往报道未行肝移植的菌(蕈)中毒患者存活率超低,但最近有经过支持治疗和合适的药物治疗而完全康复的病例报道。
尽管缺乏临床对照研究的证据支持,青霉素G和水飞蓟宾(水飞蓟素或牛奶蓟)仍是被医疗工作者所接受的菌(蕈)中毒的解毒剂,一些报道认为青霉素G对菌(蕈)中毒无作用,但另外的报道认为对确诊或怀疑菌(蕈)中毒的患者按每日30万~100万单位/kg体重的剂量给予青霉素G可取得良好效果。
尽管在美国常用青霉素G,但多数报道认为水飞蓟素比青霉素G作用更好。
(二)营养支持疗法由于支链氨基酸/芳香族氨基酸的比例失调,可以改变两种氨基酸进入血脑屏障的比例,其结果是肝性脑病者进入中枢的芳香族氨基酸显著增多,而假性神经递质多为芳香族氨基酸,故通过调节支链氨基酸的比例,减少芳香族氨基酸进入中枢神经系统有治疗作用。
临床常用的支链氨基酸液、六合氨基酸液等已证实在治疗肝性脑病过程中发挥一定疗效。
不过最近的研究提示急性肝衰竭(ALF)和慢性肝衰竭(CLF)时肝和肌肉的支链α-酮酸脱氢酶(branched-chainα-ketoaciddehydrogenase,BCKDH)复合物在催化BCAA代谢的活性存在差异,因此对不同病情的肝衰竭患者在补充支链氨基酸时应区别对待。
Honda等比较大鼠急性肝衰竭(ALF)和慢性肝衰竭(CLF)时肝和肌肉BCKDH复合物在催化BCAA代谢的活性差异。
他们发现ALF模型中,支链α-酮酸(BCKA)和BCAA的血浆水平明显增高,而BCKDH活性明显降低,而在CLF模型与之正好是相反,且BCKDH活性增高伴有BCKDH激酶的降低,提示BCKDH增高与BCKDH灭活相关。
上述结果说明BCAA代谢在ALF是降低的,而在CLF则是增高的,提示前者不宜补充BCAA制剂,后者则可补充BCAA制剂。
最近有关支链α-酮酸脱氢酶(branched-chainα-ketoaciddehydrogenase,BCKDH)对BCAA的代谢途径影响的动物模型的研究不断见到报道,Shimomura等研究证明BCKDH的异常与肝衰竭及肝性脑病显著相关,Honda等随后也研究证实了Yoshiharu等的结论,他们比较大鼠急性肝衰竭(ALF)和慢性肝衰竭(CLF)时肝和肌肉BCKDH复合物在催化BCAA代谢的活性差异。
他们发现在ALF模型中,支链α-酮酸(BCKA)和BCAA的血浆水平明显增高,而BCKDH活性明显降低,而在CLF模型则与之正好相反,且BCKDH活性增高伴有BCKDH激酶的降低,提示BCKDH增高与BCKDH灭活相关。
(三)肝性脑病和脑水肿的治疗肝性脑病的治疗措施包括去除诱因,如严重感染、出血及电解
质紊乱等;
限制饮食中的蛋白摄入;
应用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌肠,可酸化肠道,促进氨的排出,减少肠源性毒素吸收;
视患者的血电解质和酸碱情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物;
酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸+精氨酸混合制剂等纠正氨基酸失衡;
人工肝支持治疗等。
脑水肿的防治措施有:
有颅内压增高者,给予高渗性脱水剂,如20%甘露醇或甘油果糖,但肝肾综合征患者慎用;
襻利尿剂,一般选用呋塞米,可与渗透性脱水剂交替使用;
益生物制剂包括益生元(prebiotics)和益生物(probiotics),其在肝性脑病中的应用也受到临床医生的关注。
Solga等认为这些有益生物制剂能够促进有益菌的增长或有促进有益菌分泌有益活性成分,从而降低肠道氮质负荷,因此,可以用于肝性脑病的治疗,并认为其长期效益和性价比可与乳果糖和非吸收性双糖相媲美。
随后,Bongaerts等通过临床实验比较了抗生素、益生元和益生物三种制剂在HE治疗中的作用,他们研究后认为:
抗生素只能消除敏感菌,但耐药的产氨细菌却能优势生长,因此抗生素并不是HE治疗中首选治疗手段;
肠道内的益生元是一种类似于乳果糖样的碳水化合物,不能被小肠吸收或消化,但能被结肠中的细菌发酵产生乳酸等酸性物质,从而能够降低肠道氮质负荷;
益生物是一种活的非致病性微生物,能够通过发酵肠道特别是小肠中的非吸收性糖,从而减少其他细菌的底物,同时益生物产生的过剩发酵产物可影响有害菌群的生长,不仅有利于减少产氨细菌的生长,而且还能同时吸收有害细菌产生的毒素,从而对患者的健康有利,改善肝性脑病。
不过益生物制剂在肝性脑病治疗中的应用还没有被美国胃肠病学会所认可,还有待进一步的实验研究和临床验证证实。
急性肝衰竭颅内高压的发生机制与处理见图2
乳果糖门冬氨酸-鸟氨酸
氨炎症反应
抗生素
谷氨酸盐、乳酸盐
脑谷氨酸胺增高,脑水肿苯妥因钠血管介质增加,BBB改变
甘露酸
CVVH高通气
脑血流量增加硫喷妥钠
低温疗法NAC
颅内血压增高丙泊酚(propofol)
图2急性肝衰竭颅内高压的发生机制与处理
(四)人工肝支持新近,美国Demetriou等报道,在一起Ⅲ期多中心临床验证中,应用HepatAssist肝支持系统(使用猪肝细胞),对171例FHF及SFHF(含肝移植后原发性无功能即PNF)进行了治疗生物人工肝(BAL):
对照组86例,BAL组85例。
统计30日存活率结果发现,全部病例的存活率为:
BAL组为71%而对照组为62%(P=0.26);
除外肝移植(OLT)后原发性肝细胞无功能(PNF)病例之后:
BAL为73%,对照组为59%(P=0.26);
但最终存活率BAL显著高于对照组(P=0.048)。
该报道为国际上首次证实OLT以外的方法治疗急性肝衰竭有显著疗效。
目前,美国ELAD生物人工肝系统已在我国进行Ⅲ期临床验证,可望加速我国有关生物人工肝研究的进展。
五、结束语
在《指南》的制订过程中,曾就部分热点问题如诊断分型、肝衰竭与重型肝炎的对应关系、多种治疗手段的评价等进行过激烈讨论。
在多次会议中反复介绍过有关内容,广泛征求意见,使得《指南》逐渐完善。
应当看到,我国过去有关重型肝炎的分型诊断即已存在众多争论,如慢性重型肝炎这一分型在《病毒性肝炎防治指南》中时有时无,1984年南宁会议出台的《防治指南》曾取消过该型,而将其归入慢性活动性肝炎(重型)。
另一方面,长期以来,我国学术界对肝衰竭的研究现状反而不够熟悉。
因此,近年通过加强有关肝衰竭文献的复习,使得国内学者对《指南》有关国际接轨的总结思路有了新的认识。
同时,通过实践,对新的分型方法等也逐渐适应。
这表现在,《指南》出台以后,有关争论尚不多见。
必须指出,多年来国内外学术界有关肝衰竭的诊断治疗等各个领域均存在着不同看法,至今仍未统一。
加之,由于肝衰竭涉及多种学科,内容广泛,更难统一意见。
AASLD的《急性肝衰竭处理》指南作为经典文献,也存在一定不足及谬误。
因此,作为全国(实际也是全球)第一部全面反映肝衰竭诊疗的指南,不太可能成熟和达到一次完善的程度,众多方面尚待进一步研究和探讨。
当前,有关肝衰竭的研究可总结为三点:
①有需求,表现在多种原因所致肝衰竭病人众多,且有增高趋势;
②有条件,多种新药的开发,新技术新手段的不断出现,为肝衰竭的诊治提供了新的方法;
③有前景,鉴于肝衰竭常见于青壮年,病死率高,严重影响国计民生,受到国家的重视,可望提供更多的资金进行攻关研究。
《指南》作为首部肝衰竭诊疗指南,如能对专业同道有所帮助,进一步推动有关研究,逐渐统一和规范相关诊治方法,从而最终提高我国肝衰竭诊治水平等方面有所裨益,那将是值得欣慰的。
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