第27章 眼部肿瘤 正式.docx
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第27章眼部肿瘤正式
第二十七章眼部肿瘤
第一节视网膜母细胞瘤
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)是最常见的儿童眼内恶性肿瘤,严重危害患儿的视力和生命。
近年来,随着分子生物学技术的迅猛发展,视网膜母细胞瘤作为研究儿童恶性肿瘤的典型,其细胞遗传学和分子遗传学受到广泛关注和深入研究,以期揭示恶性肿瘤发生、发展的共性机制。
同时,得益于临床诊疗技术的进步以及对视网膜母细胞瘤相关疾病的深入认识,视网膜母细胞瘤的误诊、误治率大大降低,综合治疗因人而异,五年生存率在发达国家已达90%。
但研究学者和临床工作者仍然面临着一系列难题,例如,怎样在挽救生命的同时保存有用的视功能,如何降低第二种恶性肿瘤的发生率,怎样预防和整复存活患儿的颜面发育畸形,临床上能否为每一例患儿作基因缺陷的精确定位,进而有的放矢地进行遗传咨询,乃至基因治疗。
一、概况
(一)流行病学
视网膜母细胞瘤的发病率无种族和性别差异。
每年在美国每百万5岁以下儿童中有11例新发病例,其发病率在活产儿中约为1:
18000。
上海的调查报告为1:
23160。
以此推算,我国每年约有1000例以上的新发病例。
视网膜母细胞瘤几乎均在儿童早期发病,部分出生时即已罹患。
80%在3~4岁前诊断,平均诊断年龄,双眼患者为10个月,单眼患者为24个月。
有家族史者发病年龄也早于单眼散发患者。
双眼散发患儿可能与高龄双亲有关。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院近10年的眼内肿瘤行眼球摘除数,共347例,其中视网膜母细胞瘤215例,占62%。
男性118例,女性97例;右眼113例,左眼102例。
215例中包括部分双眼患儿仅行单眼摘除。
女性患儿少于男性,可能因为本组资料不包括单纯放疗和放弃治疗病例,更多的女性患儿放弃了治疗所致。
本组诊断年龄分布为0~1岁24例(11%)、1~2岁60例(28%)、2~3岁58例(27%)、3~4岁34例(16%)、4~5岁19例(9%)。
相对较晚。
(二)遗传学
1、临床遗传学
在临床上,视网膜母细胞瘤约有40%的病例属于遗传型,其中单眼占15%,双眼占25%,为常染色体显性遗传,外显率在90%以上,近乎完全外显。
这类患者发病早,常有多个病灶,易患第二种恶性肿瘤。
在所有病例中,约有60%属于非遗传型,其发病晚,为单眼孤立病灶,不易患第二种恶性肿瘤。
94%的病例为散发性,6%的病例有家族史。
2、细胞遗传学
1963年Lele首次发现在部分视网膜母细胞瘤患者的全身体细胞中均有显微镜下可见的13号同源染色体缺失。
这引起了人们对视网膜母细胞瘤发生机制遗传学的关注。
自此,至少已有30处缺失被报道,而且多集中在13号染色体长臂1区4带(13q14)。
目前,随着细胞遗传学技术的进步,以DNA探针更可检测出既往难以发现的基因组排列异常,也便于发现人群中视网膜母细胞瘤易患位点上的非外显突变。
3、分子遗传学
Knudson在1971年提出“二次突变”理论,即一个正常细胞须经过二次突变才能变成癌细胞。
首次突变在遗传型中发生于生殖细胞,因而此次突变的基因将存在于发育后的全身体细胞;在非遗传型中则发生于视网膜细胞。
不论遗传型或非遗传型,第二次突变均发生于体细胞(视网膜细胞)。
这一理论已被广泛接受。
从分子遗传学的角度看,第一次突变发生于生殖细胞(遗传型)或视网膜细胞(非遗传型)的Rb1基因位点。
第二次是视网膜细胞Rb1基因位点上正常的等位基因突变,从而显示性状。
Rb1基因是抗癌基因,其突变或失活导致肿瘤的发生。
Cavenee等归纳了视网膜母细胞瘤隐性等位基因表达的机制。
当一个患者因遗传全身体细胞内已含有第一次突变的Rb1基因,其等位基因的第二次突变可以以下模式之一发生:
1、有丝分裂不分离,丢失了正常的等位基因,产生Rb1基因半合子。
2、有丝分裂不分离,突变基因复制,产生rb基因纯合子(rb-rb)。
3、在编码突变等位基因和着丝点之间的RB1位点上,有丝分裂重组,产生近端杂合子、包括rb基因的远端纯合子。
4、基因的转化、缺失、点突变。
限制性核酸内切酶识别位点的因人而异是上述假说的基础。
用重组13号染色体DNA探针分析视网膜母细胞瘤瘤组织,结果也支持肿瘤发生机制中的等位基因隐性模式。
但易患突变是染色体的分离或重组,不是单一的点突变。
这一点,可以通过比较家族遗传型患者的体细胞和瘤细胞基因单倍型而得知。
无疑,对Rb1基因序列的彻底明晰有利于对Rb1突变的严格分类。
遗传型视网膜母细胞瘤患者的第一次突变基因遍布全身体细胞,因此易患第二种恶性肿瘤,尤其是骨肉瘤。
其他一些肿瘤也有Rb1基因的异常,例如,25%的乳腺癌存在13号染色体杂合子缺失,15%的小细胞肺癌有Rb1基因结构异常。
当然,并不是所有肿瘤都有Rb1位点的突变。
但Rb1确是活性多效性的,即单一基因制约多种性状,多种肿瘤可能共有同一的肿瘤发病机制。
4、Rb1基因产物
Rb1mRNA在人脑、肝、肾、视网膜、胎盘等正常器官中广泛表达,对细胞的生长和肿瘤的发生起着至关重要的作用。
cDNA克隆序列分析使我们更了解RB1蛋白产物的特性。
Rb1蛋白是一个4、7kbmRNA结合928个氨基酸的大分子,110000~114000道尔顿大小,未糖基化,主要位于细胞核内。
Rb1蛋白在细胞静止期为p110RB,在增殖期转化为pp112-114RB。
这一过程是细胞周期特异性的Rb蛋白的磷酸化和脱磷酸化。
Rb蛋白的磷酸化去除了细胞生长的抑制,使细胞分裂开始。
因此,细胞增殖与RB抑制基因的磷酸化过程密切相关。
Rb蛋白变异或失活,细胞内转录因子分离,促进持续无控制的细胞周期,产生肿瘤。
5、遗传咨询
自从视网膜母细胞瘤的遗传性状被揭示以来,人们采取多种手段试图分析、评估家系成员的发病风险。
依据视网膜母细胞瘤约有90%以上的外显率,Warburg提出风险评估表(表27-1)。
表27-1Warburg视网膜母细胞瘤家属发病风险评估
咨询对象
家族性(%)
双眼散发性(%)
单眼散发性(%)
患者子女
40~45
40~45
8
患者同胞
40~45
5.7
0.6
同胞子女
6~7
很低
1~1.7
但是,从分子生物学的角度看,不同的Rb1突变类型,其风险因素是不完全相同的。
基于Rb1基因编码序列的完全明晰,结合PCR技术,以DNA扩增、序列分析,目前已经可以针对单个病例进行突变位点的检测,遗传分析真正做到因人而异。
但是,仍然有很多因素影响这项技术的准确性。
例如,Rb1突变中存在着父系偏差、突变不外显等。
(三)病理
大体检查见肿瘤呈白色带灰似脑组织,布以黄白色或棕色斑点。
显微镜下可分为未分化型和分化型两类。
未分化型由小圆形或梭形母细胞组成,胞浆少,核深染,大小不一,分裂像多见,恶性程度高,但对放疗敏感。
分化型由长型或低柱状细胞组成,细胞质相对较多,核分裂相较少,恶性程度较低。
依细胞排列又分为:
围绕空腔为中心的Wintersteiner-Flexner菊花团、围绕纤维为中心的Homer-Wright菊花团、华裔学者曹安民教授发现的圆形瘤细胞组成半圆形菊花团。
由于肿瘤细胞有脱离血管生长的特点,故瘤体内常见坏死、钙化。
观察病理切片时应留意肿瘤是否已突破Bruch包膜。
注意巩膜导水管、房部、筛板、视神经断端有无瘤细胞,有无虹膜新生血管等。
电子显微镜主要观察视网膜母细胞瘤有无光感受器分化成分。
免疫组织化学显示肿瘤具有神经原分化的特点。
但在临床上视网膜母细胞瘤均可以常规光镜诊断。
免疫组化应用有限。
(四)病程
1、自然消退
视网膜母细胞瘤以快速生长为特征。
数周内瘤体即可充满眼内,未经治疗,肿瘤向眶内或颅内蔓延,经血管或淋巴管向远处转移,患儿数月内死亡。
1908年Fuchs首次报道了一例视网膜母细胞瘤自行退变。
患儿主诉畏光、眼红、眼痛,检查为眼内容炎的体征;以后炎症消退,眼球逐渐萎缩。
目前认为自行退变的概率为1%。
其中一部分为真正意义上的退行性改变,可能因为肿瘤细胞过度生长,造成缺血,完全坏死发生而眼球萎缩;也有学者认为淋巴细胞的细胞毒素抑制了肿瘤细胞的生长。
另一部分病例则是与视网膜母细胞瘤具有完全相同基因型的良性肿瘤——视网膜细胞瘤(retinocytoma)。
这种肿瘤可在视网膜母细胞瘤患儿的亲属中寻找。
2、眼内发展
内生型视网膜母细胞瘤起源于内层视网膜,易向玻璃体腔生长;外生型视网膜母细胞瘤起源于外层视网膜,易向视网膜下发展。
多数的瘤体兼具这两种生长方式。
肿瘤破坏了正常的血-眼屏障,常产生渗出性视网膜脱离。
也可以突破视网膜下的Bruch氏膜,到达富含血管的脉络膜层,易造成血行转移。
同时,肿瘤细胞具有脱离肿瘤血管生长的特点,常在新的部位种植生长。
因此,视网膜上的多发病灶可以是肿瘤发生学上第二次突变中的多个独立事件,也可以是单一病灶生长种植所致。
当种植发生在玻璃体腔内,则易与眼内炎症相混淆。
散在的肿瘤细胞若进入前房,则产生假性前房积脓。
巨大的瘤体还可推挤虹膜根部,造成房角阻塞;也可能产生新生血管因子,导致虹膜红变、小梁网新生血管膜形成。
二者均阻碍房水的外引流,发展为青光眼。
新生血管性青光眼可因放疗而加重,是眼球摘除的指征之一。
3、眼外蔓延和转移
视网膜母细胞瘤易侵犯视神经,可直接经神经轴索向颅内蔓延;也可穿过软脑膜,经脑脊液循环入颅。
肿瘤还可沿视网膜中央动脉穿入视神经鞘的间隙进入眶内。
巩膜导水管也是肿瘤入眶的途径之一。
肿瘤一旦侵及脉络膜,那么经血循环转移的可能性就较大。
肿瘤也可向前发展,突破房角,进入眼表,借淋巴通道远处转移。
转移的预后较差,患儿多在半年内死亡。
4、三侧性视网膜母细胞瘤(trilaterdretinocytoma)
由于松果体与视网膜光感受器细胞有着种系发生上的关系,一些双眼视网膜母细胞瘤患者颅内蝶鞍区松果体亦见占位,这是肿瘤基因异常表达的一种方式。
其预后极差,以往常作不治之症。
近年来,综合治疗已有成功报道。
5、第二原发性恶性肿瘤
部分存活的视网膜母细胞瘤患者若干年后发生第二原发性恶性肿瘤,如骨肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、网状肉瘤等,其中又以骨肉瘤最常见。
第二原发性恶性肿瘤多发生在双眼视网膜母细胞瘤患者中,而且,分子生物学技术亦显示其组织中Rb基因缺失或表达异常。
第二原发性恶性肿瘤的潜伏期多在十年以上,而且随着年龄的增长,患病率增加。
Draper统计882例了视网膜母细胞瘤患者,第二原发性恶性肿瘤患病率在12年后为2%,18年后为4.2%;其中遗传型者,18年后累计患病率为8%,仅骨肉瘤就达6%。
实际上,临床诊断为单眼非遗传型中,也有部分为遗传型,因此,遗传型实际患病率可能有偏差。
有学者认为第二种恶性肿瘤的发生与放疗和化疗(尤其是环磷酰胺的应用)有关,但肿瘤的发生部位约70%在放射野,30%在放射之外。
而且,从未放疗的患者中也有发病。
当然,遗传型患者可能对放射和化疗的致癌效应较为敏感,而且对DNA的损伤修复功能低下。
(五)临床分期
1969年由Reese和Ellsworth提出的眼内视网膜母细胞瘤分类法被广泛采纳,沿用至今(表27-2)。
对肿瘤已侵犯到眼外的,目前尚无统一的分类标准。
St.Jude儿童研究中心对此的分类是:
Ⅰ期肿瘤局限于视网膜;Ⅱ期肿瘤局限于眼球内,但已超越视网膜;Ⅲ期肿瘤有局限性的球外蔓延;Ⅳ期远处转移。
表27-2Reese-Ellsworth视网膜母细胞瘤分类法
Ⅰ期预后很好A孤立病灶≤4PD赤道部或赤道后
B多发病灶≤4PD赤道部或赤道后
Ⅱ期预后好A孤立病灶4~10PD赤道部或赤道后
B多发病灶4~10PD赤道后
Ⅲ期预后不定A任何病灶赤道前
B孤立病灶>10PD赤道后
Ⅳ期预后不良A多发病灶有的>10PD
B任何病灶达锯齿缘
Ⅴ期预后很差A肿瘤占1/2视网膜
B玻璃体种植
二、诊断和鉴别诊断
(一)临床
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