自由基细胞凋亡与衰老关系的研究进展Word文档格式.docx
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抗氧化防御系统能避免氧及代谢产物对机体的毒性反映,维持其平稳是决定细胞生存状态的重要因素。
细胞凋亡 细胞凋亡是多细胞有机体为维持自身组织稳固、调控自身细胞的增殖和死亡之间的平稳、由基因操纵的细胞主动性死亡进程〔4〕。
确认细胞凋亡的要紧特点:
细胞体积变小,染色质浓缩,呈块状致密染色区,DNA分子被特异性DNA内切酶在核小体间切断,核裂解,形成凋亡小体,被具有吞噬能力的细胞清除。
凋亡细胞的DNA琼脂糖凝胶电泳表现为相差180~220pb大小的梯状图谱。
个体的发育与细胞凋亡紧密相关,机体的生长发育及衰老均离不开细胞凋亡的调剂,多种因素参与了细胞凋亡的调剂进程。
自由基阻碍细胞凋亡 在诸多凋亡的诱因中,体内代谢或外源性因素产生的自由基均被证明可诱导细胞凋亡〔5〕。
电离辐射是引发细胞凋亡的重要因素之一,是通过直接辐射水分子产生羟自由基致使细胞内大分子的氧化损伤,使蛋白质氧化、DNA链断裂、细胞膜起苞、脂质氧化等,而这些正是细胞凋亡的特点。
但羟自由并非是造成凋亡时DNA电泳区带呈梯状的直接缘故〔2〕,它与凋亡初期DNA被切割成碱基片段进程有关。
自由基可直接诱导细胞凋亡,Lennon等对4种不同造血细胞HL60、U937、Molt-4和Daudi进行体外培育,发觉活性氧自由基(ROS)直接引发细胞凋亡,其机理可能与ROS引发Ca2+内流有关。
许多不同的细胞系在暴露于剂量为10~100mmol/L的过氧化氢时,都可诱导细胞凋亡的发生〔2〕;
而在1~10mmol/L剂量的过氧化氢时,表现有丝割裂原的作用,刺激细胞生长;
剂量大于100mmol/L时,表现细胞毒性作用;
达到400mmol/L时,直接引发细胞坏死。
这种不同剂量的过氧化氢与细胞生长状态的相关性,提示自由基定量作用对细胞凋亡的发生有重要阻碍。
一氧化氮(NO)是一种自由基,具有单个未配对电子,化学性质超级活泼,可与分子氧形成氧自由基和过氧化氢。
NO已作为巨噬细胞、单核细胞的凋亡诱导剂〔6〕,细胞内源性和外源性NO的增加可致使细胞凋亡,其缘故可能是对DNA的直接损伤而致使细胞凋亡。
活性氧是一种高度活性的非特异分子,可调剂细胞凋亡,介导细胞凋亡,这己被众多学者从多种途径证明。
肿瘤坏死因子(TNF)可诱导细胞内氧产生,细胞内表达Mn-SOD能抑制TNF所引发的细胞凋亡。
Tory等〔7〕通过特异性抑制PC12神经细胞系中Cu-Zn-SOD的合成实验,证明SOD活力下降可致使细胞凋亡,这种凋亡是ROS诱导的。
对HIV感染的研究结果提示,细胞内SOD、过氧化氢酶减少,可能致使细胞凋亡〔8〕。
许多抗氧化活性物质可阻止细胞凋亡。
Hockenbery等〔9〕发觉过度表达谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的小鼠IL-3依托的FL五、FL12细胞能在缺乏IL-3的情形下存活。
还有人发觉过度表达Mn-SOD的肿瘤细胞能耐受辐射、抗肿瘤药物所致使的细胞凋亡。
活性氧虽可诱导细胞凋亡,但并非是细胞凋亡的必需物质,如将细胞培育在厌氧环境,活性氧不可能产生,但细胞凋亡仍在发生〔10〕。
与细胞凋亡紧密相关的基因bcl-2被证明可通过调剂抗氧化途径阻止一系列氧化应激诱导的细胞凋亡。
它可阻止γ射线诱导的细胞凋亡〔8〕,γ射线是通过对水的电离形成活性氧而引发DNA损伤,bcl-2位于细胞内氧自由基产生的细胞器,如线粒体、内质网、核膜等,由此推测bcl-2是通过抑制电离辐射产生的ROS对脂质过氧化作用而发挥其抑制细胞凋亡的功能。
还有人以为,bcl-2抗凋亡作用的可能机制是作为自由基清除剂,如在体内大多数羟集团产生与氧自由基、过氧化氢、Fe2+集中的特异位点上,bcl-2能够在活性氧特异产生部位来调剂抗氧化途径〔9〕。
如上所述,细胞凋亡进程中有自由基的参与,但自由基调剂细胞凋亡的机理尚不清楚,有人提出了两种可能机制〔11〕:
①能使细胞凋亡的因子使细胞内过氧化氢(H2O2)水平升高,H2O2再激活Ced-3等死亡基因,使细胞发生程序性死亡。
②能引发细胞凋亡的因子先激活Ced-3等死亡基因,从而使细胞内H2O2水平提高,由于H2O2的损伤作用使细胞死亡。
2 细胞凋亡与衰老
衰老的生物学研究进展 人们把从胚胎到死亡的整个生命进程中机体发生的一切随时刻推移而形成的退行性转变都归属于衰老。
而通常所讲的衰老,是指生物体在生命进程中,随年龄增加,在形态结构、生理功能方面显现的一系列慢性、进行性、退化性转变。
这些转变致使适应力、储蓄力日趋下降,这一进程不断发生进展形成衰老。
法国胚胎学家Minot以为衰老是细胞分化的结果;
19世纪Weismann的假说以为衰老是一种按程序形成的适应进程中,是演化中发生的;
演化论专家们以为衰老是源于选择压力的随龄下降。
随着分析方式和技术的提高,许多衰老细胞基因表达的转变被说明,由此产生遗传程序假说,以为细胞程序对衰老起主动作用并引发特点性形态改变及衰老性生长停滞,以为衰老细胞的死亡实质确实是细胞凋亡〔1〕。
细胞凋亡对衰老的阻碍 细胞凋亡参与机体的许多重要生理、病理进程,但目前人们对细胞凋亡与衰老的机制仍不十分清楚,在研究二者相关性时,其一起的观点是细胞凋亡通过破坏重要的不可替代的细胞对衰老起负面阻碍,提出细胞凋亡以两种形式对衰老起作用〔12〕:
①清除己经受损的和功能障碍的细胞(如肝细胞、成纤维细胞),被纤维组织替代,继续维持内环境稳固;
②清除不能再生的细胞(如神经元、心肌细胞),它们不能被替代,致使病理改变。
通过以上机制,细胞凋亡的结果使体细胞专门是具有重要功能的细胞如脑细胞数量减少,造成其所组成的重要器官如脑皮层的萎缩等老年性进行性病理进程。
3 自由基、细胞凋亡与衰老
如前所述,自由基与细胞凋亡紧密相关。
是不是能够以为氧自由基通过细胞凋亡是阻碍衰老进程的重要因素。
清除产生氧自由基的酶类,减少自由基产生,有延缓衰老的作用,反之,活性氧升高,或抗氧化剂的减少那么致使细胞凋亡,可增进衰老的进程。
Rusting〔13〕曾培育出一种寿命几乎两倍于野生型的果蝇,发觉这种长寿命的果蝇体内SOD活性很高。
适度控制饮食,令人体氧负荷降低,氧自由基产生减少,最低限度的阻碍DNA碱基互换,单链断裂,使细胞凋亡得以适当抑制,衰老相关转变得以延缓,使很多生理、生化、行为的衰老转变延迟,最终取得寿命延长。
脑组织是体内氧负荷最大的器官之一,是与衰老相关性很高的组织。
Alzheimer病(AD)是常见的老年病,要紧病理改变是脑血管壁β-淀粉样蛋白变性,神经原数量减少,神经纤维缠结。
有人以为AD的病理转变是细胞凋亡过盛而致使神经原退行性变〔14〕。
Benzi等〔15〕报导了氧自由基在衰老和AD中的重要作用,指出脑组织中含高浓度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺和高水平的氧化代谢,是氧自由基最易侵袭的靶器官,而脑内爱惜性抗氧化酶和非酶性自由基清除剂含量却很低,同时发觉AD患者脑的神经纤维缠结中有血红素氧化酶-一、Cu-Zn-SOD,说明氧自由基与神经纤维缠结形成有关,说明氧自由参与了AD的病理进程。
推测氧自由基是通过细胞凋亡而加重AD的病理转变。
有人证明自由基增进β-淀粉样肽的聚积〔16〕,一样β-淀粉样肽可诱导神经原细胞凋亡〔17〕。
详细机制有待探讨。
Chen等〔18〕曾经证明细胞初期当即反映基因的表达及产物的活性是有氧化应激操纵而且能与神经原内的DNA修复系统彼此作用。
因此能够推测,β-淀粉样蛋白可诱导氧自由基的产生,氧自由基通过触发细胞初期当即反映基因此引发细胞凋亡。
AD与氧化应激紧密相关,氧自由基亦可直接引细胞凋亡致使神经原死亡。
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