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细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病
在多细胞生物中,细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外,更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能,这一过程称为细细胞信号转导(cellularsignaltransduction),这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。
其中,水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子(如前列腺素)等,不能穿过细胞膜,需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子,经信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内,调节靶细胞功能,这一过程称为跨膜信号转导(transmembranesignaltransduction)。
脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜,与位于胞浆或核内的受体结合,激活的受体作为转录因子,改变靶基因的转录活性,从而诱发细胞特定的应答反应。
在病理状况下,由于细胞信号转导途径的单一或多个环节异常,可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
第一节细胞信号转导的主要途径(Themajorpathwaysofcellularsignaltransduction)
一、G蛋白介导的细胞信号转导途径(Gpretein-mediatedsignaltransduction)
G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族,分为两类:
①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体,在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用;②小分子G蛋白,为分子量21~28kD的小肽,只具有G蛋白α亚基的功能,在细胞内进行信号转导。
目前发现的G蛋白偶联受体(Gproteincouplingreceptors,GPCRs)已达300种以上,它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜,构成7次跨膜受体。
当受体被配体激活后,Gα上的GDP为GTP所取代,这是G蛋白激活的关键步骤。
此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分,它们可分别与效应器作用,直接改变其功能,如离子通道的开闭;或通过产生第二信使影响细胞的反应。
Gα上的GTP酶水解GTP,终止G蛋白介导的信号转导。
此时,Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。
(一)腺苷酸环化酶途径(AdenylylCyclaseSignalTransductionPathway)
腺苷酸环化酶信号转导通路
腺苷酸环化酶信号转导通路
在腺苷酸环化酶(adenylylcyclase,AC)信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白,Gs与Gi。
它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度,进而影响细胞的功能。
β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性,促进cAMP生成。
而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联,经抑制AC活性减少cAMP的生成。
cAMP可激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA),引起多种靶蛋白磷酸化,调节其功能。
例如,肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加,通过PKA促进磷酸化酶激酶活化,增加糖原分解。
心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运,提高心肌收缩力。
进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB),使其与DNA调控区的cAMP反应元件(cAMPresponseelement,CRE)相结合,激活靶基因转录(图)。
(二)IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径
α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gqα结合,激活细胞膜上的磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)β亚型,催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol4,5-diphosphate,PIP2)水解,生成三磷酸肌醇(1,4,5-inositoltriphosphate,IP3)和甘油二酯(1,2-diacylglycerol,DG)。
IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放,Ca2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。
例如,促进胰岛β细胞释放胰岛素;与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合,触发肌肉收缩。
Ca2+与钙调蛋白结合,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性,经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。
(三)DG-蛋白激酶C途径
DG与Ca2+能协调促进蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)活化。
激活的PKC可促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化,增加H+外流;PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF-KB等,促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大(图)。
G蛋白介导的细胞信号转导途径
G蛋白介导的细胞信号转导途径
二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径(TyrosineProteinKinase-mediatedSignalTransductionPathway)
(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径(ReceptorTyrosineProteinKinasePathway)
受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)是由50多种跨膜受体组成的超家族,其共同特征是受体胞内区含有TPK,配体则以生长因子为代表。
表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板源生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)等与受体胞外区结合后,受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化,进而活化TPK。
磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区(Srchomology2domain)的蛋白质识别,通过级联反应向细胞内进行信号转导。
由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用,故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。
1.经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶
受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivitedproteinkinase,MAPK)家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质,可由多种方式激活。
EGF、PDGF等生长因子与其受体结合并引起TPK激活后,细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体结合,将胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜,Sos促进无活性Ras所结合的GDP为GTP所置换,导致Ras活化。
激活的Ras活化Raf(又称MAPKkinasekinase,MAPKKK),进而激活MEK(又称MAPKkinase,MAPKK),最终导致细胞外信号调节激酶(extracellularsignalregulatedkinase,ERK)激活(图)。
激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性,如激活磷脂酶A2;激活调节蛋白质翻译的激酶等。
更重要的是激活的ERK进入核内,促进多种转录因子磷酸化,如ERK促进血清反应因子(serumresponsefactor,SRF)磷酸化,使其与含有血清反应元件(serumresponseelement,SRE)的靶基因启动子相结合,增强转录活性。
2.经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C
受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLCγ结合,导致PLCγ激活,水解PIP2生成IP3和DG,进而调节细胞的活动。
3.激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol3'kinase,PI3K)
PI3K是由p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体,因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。
PI3K的p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合,调节p110催化亚单位的活性,促进底物蛋白磷酸化,在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。
例如,PI3K可促进细胞由G1期进入S期;p110能与Ras-GTP结合,参与细胞生长的调节。
(二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
细胞因子如白介素(IL)、干扰素(INF)及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性,其信号转导是由非受体TPK介导的。
非受体TPK的调节机制差异较大,现以INFγ为例,说明其信号转导途径。
INFγ与受体结合并使受体发生二聚化后,受体的胞内近膜区可与胞浆内非受体TPKJAK激酶(januskinase)结合并发生磷酸化,进而与信号转导和转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription,STAT)相结合。
在JAK催化下,STAT中的酪氨酸磷酸化,并结合成STAT二聚体转移入核,与DNA启动子的活化序列结合,诱导靶基因的表达,促进多种蛋白质的合成,进而增强细胞抵御病毒感染的能力。
三、鸟苷酸环化酶信号转导途径
鸟苷酸环化酶(guanylylcyclase,GC)信号转导途径存在于心血管系统和脑内,一氧化氮(nitricoxide,NO)激活胞浆可溶性GC,心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC,增加cGMP生成,再经激活蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。
四、核受体(Nuclearreceptor)及其信号转导途径
细胞内受体分布于胞浆或核内,本质上都是配体调控的转录因子,均在核内启动信号转导并影响基因转录,故统称为核受体(nuclearreceptor)。
按核受体的结构与功能可将其分为:
①类固醇激素受体家族包括糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。
类固醇激素受体(除雌激素受体位于核内)位于胞浆,未与配体结合前与热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)结合存在,处于非活化状态。
配体与受体的结合使HSP与受体解离,暴露DNA结合区。
激活的受体二聚化并转移入核,与DNA上的激素反应元件(hormoneresponseelement,HRE)相结合或与其他转录因子相互作用,增强或抑制靶基因转录;②甲状腺素受体家族包括甲状腺素、维生素D和维甲酸受体等。
此类受体位于核内,不与HSP结合,多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合,配体入核与受体结合后,激活受体并经HRE调节基因转录。
近年来的研究表明,不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交互调节(cross-talk),从而构成复杂的信号转导网络。
例如,Giβγ可通过激活PLCβ,引起AC及PLC介导的信号转导途径之间的交互调节;某些GPCRs可通过促进非受体TPK磷酸化,增加Grb2和Sos结合,以Ras依赖形式激活ERK;或是经PKC激活Raf,以非Ras依赖形式激活ERK。
在众多的信号转导途径中,无论任何环节出现异常,都可使相应的信号转导过程受阻,导致细胞的应答反应减弱、丧失或者反应过度,这些均可导致疾病的发生
第二节细胞信号转导障碍与疾病(Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease)
疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。
在某些疾病,可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生;而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程,其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。
一、受体异常与疾病(Disordersofreceptorindisease)
因受体的数量、结构或调节功能变化,使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病(receptordisease)。
受体异常可以表现为受体下调(downregulation)或减敏(desensiti
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