100吨诺氟沙星技术说明书文档格式.docx
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每位学生的设备详细综述。
②技术经济分析说明书;
③生产工艺流程示意图(带控制点);
④主要车间基本设备布置图;
⑤主要设备三视图;
⑥总体厂区布置图
二、课程设计说明书
1、诺氟沙星产品介绍
1.1诺氟沙星概述
其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,分子式为:
C16H18FN3O3,分子量:
319.33,熔点218~224℃。
白色至淡黄色粉末,无臭,味微苦。
遇光色渐变深。
在二甲基甲酰胺中略溶,在水或乙醇中极微溶解,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。
诺氟沙星是喹诺酮类抗菌药物优秀代表之一,因其具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其它抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点,而且口服吸收快,现已被广泛用于临床。
诺氟沙星结构式:
1.2应用
诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药,具有抗菌谱广、抗菌力强的特点。
对大肠杆菌、肺炎干菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。
对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。
对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。
临庆用于敏感菌所致泌尿系统、肠道、乎吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感受染性疾病。
还应用于治疗淋病、膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。
尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高,诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。
对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。
诺氟沙星为杀菌剂,通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位,抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
1.3生产现状
1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药萘啶酸。
日本于1978年开发成。
属于第三代喹诺酮酸类药物。
已在60多个国家、地区批准上市。
以3-氯-4-氟苯胺为原料,经与EMME缩合、环合,再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。
诺氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物,是通过抑制DNA旋转酶二作用的广谱抗菌药,其抗菌活性仅为环丙沙星的1/4.1986年10月获FDA批准上市,在我国,2000年,希雷公司的产品Noroxin在世界主要医药市场的销售额为1.1亿美元;
2001年,产量依然很大,以浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量为最,占主要生产厂产量的39.28%。
到2012年,诺氟沙星国内销售前三名的企业依次为上海延安药业(14.29%)、天津中央药业(12.48%)及上海中西三维药业(11.67%)。
1.4发展前景
随着我国经济稳步、健康、持续发展,诺氟沙星在农业、工业、医药食品行业中也得到较快发展,其生产和消费实现了快速增长,预计未来几年将出现新的一轮的发展高峰。
同时相关产业的带动也推动了诺氟沙星的生产,如我国开发与生产出氟苯、氟甲苯、三氟甲基苯、含氟杂环系列中间体,中间体的快速发展促进了下游含氟医药产品的开发与生产。
同时通过对磷酸二氢钾生产技术现状及未来发展趋势的分析认为,国内生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星的开发力度,采取引进或开发的方式尽快解决有关技术难题,实现我国的工业化生产,将大大增强我国诺氟沙星在国际市场上的竞争力,促进诺氟沙星工业的蓬勃发展。
2、生产方法以及生产方法的选择
2.1生产方法
(1)先合成喹啉酮酸环再引入哌嗪基的合成路线
Ⅰ、以3-氯-4-氟苯胺为原料,与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(简称EMME)反应,再经GouldJacobs反应脱醇环合成喹啉酮酸酯,然后经喹啉酮酸酯的N-乙基化、水解和引入哌嗪得缩合反应制得诺氟沙星。
优点:
原料易得,各步反应收率较高,成本较低。
缺点:
①环合反应温度偏高;
②生成氯哌酸副产物;
③原料EMME的制备需要减压蒸馏,工艺条件较苛刻。
Ⅱ、以3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯为原料,经环化、乙基化、水解、与哌嗪得缩合反应制得诺氟沙星。
优点:
减少了制备EMME的步骤。
缺点:
仅得喹啉酮酸酯65%~70%,且质量较差,反应过程中产生一系列副产物。
Ⅲ、以3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯、乙酰乙酸乙酯为原料在Lewis酸的存在下环合、乙基化后氧化,最后与哌嗪缩合得诺氟沙星。
合成路线简短,生产成本较第Ⅱ种方法低
(2)先形成哌嗪环再合成喹啉酮酸环得合成路线
由于该合成路线起始原料太过昂贵,反应步骤较长,收率较低,因此无生产价值,不予采用。
2.2生产方法选择
目前我国生产的诺氟沙星均是以3-氯-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(简称EMME)为原料得工艺路线,小试验得总收率已达到70%以上,所以本设计采用该工艺路线
3、工艺流程
3.1工艺流程简述
以3-氯-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)反应,生成3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯,再经GouldJacobs反应生成7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯,再经N-乙基化、水解反应生成1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸,最后引入哌嗪基合成诺氟沙星。
3.2工艺过程设计
(1)3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的制备
①工艺原理
3-氯-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)共热,脱去一分子乙醇缩合而得3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯
主要反应方程式:
②工艺过程
在干燥的反应罐中,加入3-氯-4-氟苯胺和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME),开动搅拌,升温蒸出生成的乙醇,并在130℃保温反应1.5h。
反应完毕,减压蒸馏除去生成的乙醇后,立即放出反应液,冷却后立即固化。
熔点在60℃以上。
③反应条件及影响因素
乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)遇水易分解,反应必须在干燥的系统中进行。
产物的质量对下一步的收率有很大影响。
(2)7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的制备
①工艺原理
3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯在高温导热介质中(250℃)脱醇环合制得7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯。
主要反应方程式
先将石蜡油预热到250℃,加入3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯,控制温度在250~260℃反应1h;
蒸馏出生成的乙醇,冷却到10℃;
离心过滤,滤饼先用石油醚洗涤,再用丙酮洗涤,干燥,熔点在310℃,收率为79%。
反应温度控制在250~260℃为宜,而且升温要快。
因此,需将导热介质预热到250℃,但温度不能过高,过高会导致环合产物碳化。
另外选用的导热介质不同,生成的环合物和副产物也不同。
(3)1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸制备
7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯与乙基化试剂(目前国内生产均用溴乙烷作为乙基化试剂)作用,在氮原子上引入乙基。
生成1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯,在碱性溶液中水解,再酸化得到1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸。
将7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯、碳酸钾、二甲基甲酰胺(DMF)置于反应罐中,搅拌加热到110℃,保温1h,再冷却到30℃以下,滴加溴乙烷。
滴毕,加热到90℃,回流8h。
冷却,滤去反应副产物无机盐,减压回收DMF。
加碱水解2h。
加水稀释,并用脱色炭脱色,过滤,滤液用乙酸调整pH至6.4.析出沉淀冷却到0℃,过滤,用水洗涤滤饼。
真空干燥,熔点为250℃以上,含量再90%以上。
再用DMF重结晶得到精品,熔点在278℃以上,收率为56%。
选择合适的乙基化试剂和控制反应条件是提高反应收率和产品质量的关键。
溴乙烷的沸点低,因此,滴加时必须将罐内反应液降温到30℃以下,避免溴乙烷挥发而损失。
中和时,要保持pH=6.4为宜,防止呈碱性而影响收率。
(4)诺氟沙星的制备
1工艺原理
1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸易与哌嗪发生反应,脱氯化氢缩合得到诺氟沙星。
将无水哌嗪、甲苯加入有分水装置的反应罐中,搅拌回流,由甲苯带水、直接蒸出的甲苯澄明,内温达115℃,冷却,加入1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸和吡啶,升温回流8h。
然后减压回收吡啶,再加水减压蒸出剩余的吡啶。
残留物加稀乙酸,使pH值为5.5,加活性炭脱色,趁热过滤,滤液调至pH=7.0~7.2。
冷却,过滤,得粗品。
用水洗涤粗品和用乙醇重结晶得精品,收率达52%。
2反应条件及影响因素
7位氯原子的活性是缩合哌嗪得关键,设法增强氯原子得活性,不仅可以提高诺氟沙星的收率,同时可减少氯哌酸得生成,提高诺氟沙星的质量。
文献曾报道,可用硼化物使3位羧基和4位羰基间形成有机配合物,以增强氯原子活性,可使缩合收率达到77.2%。
工艺流程简图:
蒸出乙醇
3-氯-4-氟苯胺石蜡油(250℃)蒸出乙醇
反应3-氯-4-氟-苯胺冷却过滤
基亚甲基丙二酸二乙酯环合
EMME石油醚
丙酮
碳酸钾、DMF干燥
冷却过滤乙基化7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉泡洗
溴乙烷甲酸乙酯
DMF重结晶
调Ph6.4析出沉淀干燥
滤液冷却过滤(要滤饼)1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸
无水哌嗪内温达115℃加稀乙酸
搅拌回流升温回流8h滤液
甲苯冷却减压回收吡啶pH为5.5趁热过滤
pH=7.0~7.2
冷却过滤
水洗,加乙醇重结晶
精品诺氟沙星粗品
4、公艺计算
4.1物料衡算
①投料及配比
以3-氯-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)为基准,列出生产制备诺氟沙星所需投料及配比如下表4-1:
表4-1投料及配比
3-氯-4-氟苯胺:
EMME
7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯∶无水碳酸钾∶溴乙烷
7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯∶DMF∶冰醋酸
1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸∶无水哌嗪∶吡啶
1∶1
13∶25∶38
1∶25∶50
1∶4∶25.9
3年生产批数计算
根据生产工艺,诺氟沙星生产周期约为20h,按1d计算,年工作日取300d。
年生产批数:
300/1=300(批/年)
每批生产产品:
100/300=0.333t/a
每批起始主原料投料量计算。
根据成品的年产量及每步收率(或总收率)计算起始原料的投料量及批投料量。
每步生产过程的收率分别为
(1)100%,
(2)79%,(3)56%,(4)52%
令:
诺氟沙星为编号a;
3-氯-4-氟苯胺为编号b;
3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯为编号c;
7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯为编号d;
1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸为编号e。
则Ma=319kg/kmol,Mb=145.5kg/kmol,Mc=316.5kg/kmol,Md=271.5kg/kmol,Me=271.5kg/kmol,MEMME=319kg/kmol,MDMF=319kg/kmol,M无水哌嗪=319kg/kmol,M吡啶=319kg/kmol,M冰醋酸=60kg/kmol,M碳酸钾=138kg/kmol,M溴乙烷=109kg/kmol
b的投料量为
EMME的投料量
c的投料量
d的投料量
合成d时无水碳酸钾的投料量
溴乙烷投料量
DMF溶剂投料量
冰醋酸的投料量
e的投料量
合成e时无水哌嗪投料量
吡啶投料量
则:
3-氯-4-氟苯胺一年投料量为198.069吨;
EMME一年投料量为294.042吨;
无水碳酸钾一年投料量为285.402吨;
溴乙烷一年投料量为342.651吨;
DMF溶剂一年投料量为765.354吨;
冰醋酸一年投料量为823.599吨;
无水哌嗪一年投料量为207.510吨;
吡啶一年投料量为663.807吨。
4.2能量衡算
5、设备选型
本设计需要用到的主要设备:
5.1反应釜
反应釜的广义理解既有物理或化学反应的容器,通过对容器的结构设计与参数配制,实现工艺要求的加热、蒸发、冷却及低高速的混配功能。
本设计中因物料的反应涉及物理化学反应,所以用到反应釜。
在本设计中需要准备5个反应釜,4个用在实际生产线中,1个留着备用。
5.2输送设备
生产工厂中,为提高劳动生产率、减轻劳动强度、缩短生产周期,要求生产过程连续进行,组成自动生产线。
物料在一组设备上完成工序加工后,再由连续运输机械将其运送到另一组设备上进行下一个工序加工,甚至有时直接就在连续运输机上进行各种加工,这就使连续运输机械成为工业自动化的一个重要环节。
根据输送对象主要的输送设备分:
固体物料输送设备,液体输送设备和其他输送设备。
5.3离心机和过滤机
本设计中涉及到离心和过滤,以实现产物与副产物的分离。
本设计需要过滤离心机1台,干燥器1台,板框压滤机1台,滤饼层过滤机1台。
5.4闪蒸干燥机
本设计中要对过滤所得的滤饼进行干燥和粉碎以便下一步的反应,闪蒸干燥机,空气通过初、中、高效过滤器经过换热器达到温度设定要求的热空气由入口管以适宜的喷动速度进入干燥机底部的搅拌粉碎干燥室,对物料产生强烈的剪切、吹浮、旋转作用,于是物料受到离心、剪切、碰撞、磨擦而被微粒化,强化了传质传热。
在干燥室底部,较大较湿的滤饼颗粒在搅拌刀的作用下被机械切割分散,湿含量较低,颗粒度较小的颗粒被旋转气流夹带上升,在上升过程中进一步干燥。
由于气固两相作旋转流动,固相惯性大于气相,固气两相间的相对速度较大,强化两相间的传热传质,同时进入增设的脉冲段使物料与热空气充分的接触,提高生产效率。
本设计需要闪蒸干燥机1台。
5.5结晶器
本设计中最后粗产品要重结晶提纯得到精品,所以要设计一个连续结晶器处理。
5.5各设备明细
反应釜参数
人孔
搅拌口
温度计口
视镜口
灯孔
放料口
液体进口
蒸汽进口
冷凝水出口
放气口
K5000型搪玻璃罐
300*400
125
100
65
50
G3/4
型号
进料量(m³
/h)
功率(kw)
转速(r/min)
分离因素
长(mm)
宽(mm)
高(mm)
重(kg)
LWL450卧式离心机
20
22
2500
1830
1550
1500
1150
1400
进风量(m³
水分蒸发量(kg/h)
外形尺寸(mm)
ML-2闪蒸干燥机
7.5
2900
35800
350
7000*5400*13000
6、厂址选择与工厂总平面设计
6.1厂址的选择
6.1.1厂址介绍
本项目厂区位于安徽省合肥市经济开发区。
合肥经济技术开发区成立于1993年4月,1997年被列为中国首批行政管理体制和机构改革试点单位,2000年2月被国务院批准为国家级经济技术开发区,管辖面积78平方公里,常住居民20万人。
合肥经济技术开发区规划面积79平方公里。
园区分为东西两大功能区域,东部以工业为主,设有中心工业区、南部工业区;
西部为商务文化区,建设合肥大学城、国际商务中心区、国际社区等。
开发区同时规划建设多个专业园区,主要包括微电子工业园、生命科技园、意大利工业园、住宅产业化基地、南艳湖服务外包示范基地等。
6.1.2厂址优势
气候:
合肥属亚热带季风湿润气候区,气候温和,四季分明。
年平均气温15.5℃,年平均降雨量985.4毫米,相对湿度78%,风向以东南风为主,风速月季变化不大。
地质:
开发区土地承载力为2.5-2.8公斤/平方厘米,地下基岩埋深10-15米,为第三系红砂岩,无明显地下河道,无地质断层。
防洪:
地势高于洪水水位。
防震:
历史上还没有发生过地震灾害,工程防震按地震烈度7度设计。
绿化:
合肥市是中国建设部批准的中国首批“园林城市”之一,绿化覆盖率达到37%,人均绿地面积8.7平方米。
区内道路:
开发区已建成高等级市政道路220公里,路幅宽80、60、45、30米不等。
供水:
开发区北侧建有日供水35万吨水厂,全区120公里供水管网实现环状供水,主水管管径DN1400—DN800,支管管径DN600—DN300,供水压力≥0.28MPa,水质优良,完全满足区内工业和生活用水需要。
水厂正按照日供水50万吨的能力进行扩建。
雨污排水:
排水实行雨污分流,废水达标后排入城市排水管网。
开发区已建成日处理能力10万吨的污水处理站一座,100多公里的配套污水管网全部建成。
污水处理站将扩建至30万吨/日的处理能力。
供电:
开发区现有500KV变电站一座、220KV变电站三座、110KV变电站六座。
供电容量90万KVA。
全区已建成10KV供电线路100公里,覆盖面积约50平方公里。
供热:
开发区利用佳通公司自备电厂的蒸汽向区内单位供汽,已建成供热管网15公里,供应能力25吨/小时。
开发区建设的热电厂已开始试运行,规模为(2*C50MW+1*B25MW),一期工程最大供热能力426吨/小时,年供热量702万吉焦(GJ),发电量为4.1亿度(kw/h)。
天然气:
开发区天然气来源于国家西气东输工程,区内建有合肥市天然气储备站一座,84公里管网环状连接,供应能力3650万立方米/年,压力0.4MPa,中压A级。
6.2厂区总平面布置
6.2.1厂区总体布局
(1)厂区布置为矩形,东西方向长100m,南北方向宽80m,总面积为8000㎡,约12亩。
(2)设计规范要求工艺装置在厂区内布置应相对集中,形成一个或几个装置街区。
本设计中将反应车间和分离车间集中布置,设置在同一街区内,这样有利于集中铺设公用工程管线以及集中控制管理,而且工艺生产流程顺畅、衔接短捷,紧凑合理,与相邻设施也协调得很好。
除了有利于生产管理和安全防护等优点外,集中布置工艺装置还便于施工、安装和检修。
本项目按照生产功能,将厂区分为:
工艺生产区:
宜布置在人员集中场所全年最小频率风向的上风侧,并位于散发可燃气体的储运设施全年最小频率风向的下风侧。
本厂分布设计中,人员集中的场所诸如办公楼、医疗站、食堂、分析化验室、控制中心等等都位于西南角,正处于全年最小频率(东北风)的下风侧。
控制中心:
控制室的位置应该靠近主要工艺装置或主要控制设备,控制中心距离工艺生产区比较靠近,又在一定的安全距离以外。
控制室朝向高压或者有爆炸危险的生产设备区一侧的外墙,应为密闭式或控制室整体采用抗暴型结构。
此外,控制室还应该避免噪音、振动以及电磁干扰较大的场所对其的干扰。
本设计中,使用较多的树木作为隔音屏障,使得控制中心与噪音较大的工艺装置区以及仪修车间隔开。
道路:
生产工艺区的道路布置应该满足生产操作、物料运输、设备检修、消防安全和事故急救等的要求下,应力求减少道路的面积;
工艺装置的内部道路应与街区外的厂区道路连接。
工艺生产的生产区不宜进行绿化。
(3)本装置内各工序与道路的间距均满足规范要求。
总厂公路修在厂区东侧和南侧,同时有辅助道路修建在厂区西侧。
本设计中,厂区内道路总体呈网格状布置,并均已其走向进行命名,易于识记和辨认;
主干道(东西一路、东西二路、南北一路、南北二路、南北三路、南北四路)设计宽度为12米(双向四车道),次干道(东、南、西、北环路)设计宽度为6米(双向两车道)。
整个厂区的道路及建构筑物都进过严格规划,布置规整。
人流与货流分离,并留有消防安全通道。
(4)本项目中在厂区内留有一块发展用地。
东北角的配套用地是用于生产车间后期的扩张和改建而预留的。
厂区面积分配
厂区占地面积
8000
发展用地
1100
建筑物占地面积
4500
建筑物系数
56%
道路,停车场用地面积
1300
出入口个数
2个
绿化面积
绿化系数
13.75%
围墙长度
360
车间详细说明
车间可分为辅助车间、生产车间2个部分,其中辅助车间包括原料仓库和回收车间。
建筑物面积说明
项目
长(m)
宽(m)
高(m)
生产车间
45
18
6
包装车间与成品库
40
15
原料仓库
10
回收车间
三层厂房
38
25
9
办公楼
36
19
食堂
门卫室
4
3
包装车间和成品库位于工厂的正中央,右后方为生产合成车间,后方还建有三个原料仓库
6.3生产车间布置
6.3.1合成药车间布置需考虑的因素
①根据生产车间工序多少、设备数量、物料输送等情况、允许占地面积等因素确定车间层数。
在可能条件下,尽量采用单层框架厂房。
2根据生产设备大小及布置方式、物料输送、车间通风等因素确定车间层高。
3根据各生产工序物料性质、生产条件等确定车间内部的分隔。
4设备应避免布置在建筑物的沉降缝或伸缩缝处。
设备布置应避免人和物的通行。
设备应尽可能避免布置在窗前,以避免影响采光和开窗,如必须布置在窗前时,设备与墙体的净距应大于0.6m。
5车间布置应尽可能考虑未来工艺路线的改进并预留一定的发展空间。
6.3.2诺氟沙星车间布置及工艺设
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