常用型号的微晶纤维素药物辅料的性质和功能Word文档下载推荐.docx

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水还可以塑化无定形药物，降低其玻璃化转变温度，在极端情况下甚至可以导致API的结晶。

这一过程可能是有益的，如在微粉化后药物的退火（隔离期）；

也可能是有害的，例如，某些情况下通过使用无定形API来提高生物利用度。

此外，可以通过改变API的晶型/晶癖，来期增强其流动性和可压性。

有研究者报道了乙酰氨基酚的一种新晶型（晶型II），其具有斜方晶体而非单斜晶体结构。

晶型II的晶体具有更好的流动和压缩性能，可以开发采用直压工艺的制剂处方。

对于湿气敏感的API，减小降解风险的一般考虑通常是避免采用标准的湿法制粒工艺。

（2）控制辅料

辅料和API中都含有水分，这些水可以是结合态，也可以是非结合态。

从化学反应性的角度来看，前者不具有反应性（低分子移动性）且不能参与水分介导的反应；

而后者（非结合水）具有非常高的分子移动性，且与其他固体组分中的水分和环境中湿气之间存在平衡。

自由水可以与本体和表面结合，也可以通过毛细作用富集在微孔中。

常见的辅料分为4类：

（I）非吸湿，（II）轻度吸湿，（III）中度吸湿或（IV）非常吸湿。

水的活度是系统可用的自由流动的水的量化指标，这个值相当于封闭环境中的相对湿度。

然后，可以将系统的固有化学稳定性与水的活度相关联。

常见辅料的吸附/解吸行为已经在很多文献中收录。

水在药物的不稳定方面可能扮演多个角色。

例如，水可以作为增塑剂来影响水解反应，其可以通过降低无定形固体的玻璃化转变温度（Tg）来增强分子的移动性。

水也可以作为反应介质。

许多药物的化学降解速率很大程度上取决于周围介质的pH值，在固态下的情况其实和溶液状态是一致的。

有明确证据表明口服固体药物中的微环境的pH也会影响剂型的稳定性。

API的pH稳定性曲线研究应当是处方前研究工作的一部分，通过这个结果可以选择与最佳pH范围相匹配的辅料。

因此，碱性辅料，例如硬脂酸镁可以促进碱不稳定的API的降解。

例如喹那普利盐酸盐，与碱性的硬脂酸镁相比，酸性的辅料则可以增强其稳定性。

同样，酸性辅料如羟丙基甲基纤维素（羟丙基甲基纤维素;

HPMC）和醋酸琥珀酸羟丙基甲基丙烯酸酯（HPMCAS）会使酸不稳定的API降解。

此外，辅料的存在可能影响API无水物/水合物的水合/脱水（即物理稳定性）。

吸湿性辅料通常倾向于保护无水API免于水合，即辅料可以作为牺牲性干燥剂，竞争性地吸收自由水分。

例如，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一种极易吸湿的辅料，在高RH下吸附水量高达42％w/w。

同时，聚合物的分子量也可以影响水吸收。

对于某些辅料而言，其变异性是由供应商引起的，供应商通常混合不同的分子量的高分子以获得目标分子量的高分子。

因此，辅料的来源，即不同的供应商，可能与药物的水合或脱水速率有关。

辅料在达到吸湿平衡后的更长时间尺度上，仍然可以继续影响药物水合物或无水物的形成速率。

但是这其中的原因仍然不甚清楚。

例如，PVP迅速吸收水分并在几小时后达到平衡，但它可以在几天内延迟药物水合物形成（例如无水茶碱）几天。

这可能与高分子与固体药物表面的直接相互作用有关。

在高湿条件下，像PVP这样的聚合物被塑化，获得移动性，即这种高分子在高湿条件下更像液体。

不同的分子量的高分子具有不同的粘度，这将影响其与固体药物表面的相互作用。

这种辅料与固体药物表面的相互作用可能对假多晶相转变具有不同的影响，因此水合保护只是其中一种可能。

辅料和API的紧密接触，同时可以提供“水源”，进而促进无水物向水合物转化。

这种机制可以解释一些复杂的辅料效应。

例如，PVPK12可以促进无水卡马西平向其二水合物的转变，即使这种辅料也可以延迟茶碱的水合物的形成。

乳糖可以促进呋喃妥因的水合作用，乳糖在高的相对湿度下潮解，从而为药物的相变提供了液体环境。

可以推测，非吸湿性赋形剂要么没有效果，要么通过“稀释效应”来稳定水合物。

但是实际上，它们似乎会增加表面缺陷的数量并可能使水合物不稳定。

甘露醇是一种经典的非吸湿性赋形剂，实际上可以使水合API变得不稳定。

此外，木糖醇和山梨糖醇可以具有相似的效果，因此这通常与糖分子有关。

辅料带来的局部表面效应对盐型的药物的稳定性也很重要。

微环境的pH可以影响盐型API的化学稳定性也可以影响其物理稳定性，这通常取决于API的最大溶解度的pH（pHmax）和系统的本征pH的差异。

如果游离酸或游离碱形式的化学稳定性低于初始的盐形式（通常是这种情况），那么辅料一般会促进降解。

最近有研究报道了常见辅料诱导盐酸盐歧化的相对能力。

这与辅料中羧酸基团的质子接受能力有关，这些基团通常具有比盐的pHmax更高的pKa值。

在盐酸盐中使用硬脂酸镁可能观察到不良反应，因为容易形成易潮解盐，氯化镁。

从机理的角度看，另一个复杂性的来源可以是游离型式可能出现某种程度上的挥发，同时也可能出现部分的升华，例如布洛芬。

从上面的分析和例子中可以看出，API，辅料和水之间的相互作用通常很复杂。

稳定性差可能是由于物理变化，例如无水物转化为水合物型式，反之亦然。

药物辅料可以发挥稳定或者去稳定作用，这主要取决于API。

明确这一点，对于药物的开发十分关键。

对于容易水解的API而言，了解辅料的作用效应也同样重要。

因此，建议通过辅料相容性实验，明智地选择辅料和辅料的级别。

（3）控制处方

前面的部分强调了药物和辅料的一般控制策略。

本节讨论的处方因素的主要内容涉及处方组成的浓度效应、处方的种类、来源和级别的影响。

与所有主要的降解机制一样，水解受药物浓度的影响很大。

因此，在满足流动性、可压性和其他工艺参数的前提下，处方应采用最高的API载药量。

辅料相容性测试通常可以确定对水解不稳定性产生不利影响的辅料，但是辅料的选择需要在最佳的稳定性、最佳的可生产性和最佳的生物药剂学性质之间做出平衡。

因此，完全避免可能促进水解的辅料或者生产工艺可能是不现实的。

因此，制定处方开发策略是需要着重考虑这些相互竞争的标准，并追求最终的实用效果。

以下部分包括了可以应用的方法。

（2.1）缓冲盐

对于易水解的药物，pH值通常能够起到关键作用，通常在酸性pH值稳定性更高。

对于口服固体制剂，通常需要添加非挥发性的缓冲盐，这一要求使缓冲盐的选择范围被限制在pKa在3~5范围内的羧酸。

（2.2）吸湿组分

正如前文所述，某些辅料可以强力地吸收“自由”水分，进而清除制剂中的自由水并降低水的活性，最终可以使对水敏感的API变得稳定。

这样的例子包括胶态二氧化硅。

PVP、无水-β-乳糖和一些崩解剂。

相反地，与水结合较弱的辅料会让敏感的API变得不稳定，例如，在微晶纤维素（MCC;

弱吸附水）或超细纤维素（水更强吸附）存在下，某些药物呈现出不同的水解稳定性。

（2.3）崩解剂

崩解剂尤其是超级崩解剂，即羧甲基淀粉钠、聚维酮和羧甲基纤维素钠，在处方中的角色是迅速吸收胃液中的水分，快速地溶胀，进而有助于制剂的快速崩解和分散。

制剂中的淀粉羟乙酸钠，交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠可快速吸附含水胃液，引起快速溶胀，从而促进剂型的快速崩解和分散。

然而，这些崩解剂在固态下还具有从环境中快速吸收水分的能力，并且能够很快与所接触的一级环境中的湿气达到平衡。

由于这种膨胀机制，崩解剂可在片剂内产生微裂纹。

从稳定性的角度看，崩解剂的影响通常不是十分清晰。

一方面，其可以作为湿气去除剂，因此可以提供稳定性差的API的稳定性；

但同时其也会对片剂造成物理的破坏，形成的裂纹可以成为更多水分深入的通道，这会降低API的稳定性。

现实的情况可能介于这两个极端之间，必须以个案的方式进行评估。

（2.4）水分介导的辅料变化

水分可以引发某些辅料的物理和化学变化，进而从物理性质方面使药物变得不稳定。

例如，引起体外溶出的不良改变。

一些喷雾干燥的糖类，例如FastFlo™乳糖或Mannogem™，以结晶和无定形（或完全无定形）材料的混合物形式存在。

在这些情况下，水可使这些材料退火，促使其快速结晶，这反过来又显著影响辅料的物理性能。

此外，水分会对高分子类辅料产生增塑作用，使其Tg降低。

辅料的物理性能一般会受到影响，例如这种影响可能造成制剂的的溶出性能的改变。

（2.5）不同来源的辅料

关键辅料如果只有单一来源，可能会带来重大的业务挑战（业务连续性问题）；

然而，众所周知，使用不同供应商的辅料可能会增加辅料性能的变异性。

对于特定的辅料，药物的不稳定性通常与其中的残留物相关。

因此，辅料的杂质谱不同，可能引起药物不同的稳定性问题。

然而，杂质引起不稳定，并不是不同来源的辅料影响药物的物理化学稳定性的唯一方式。

特别是在物理性能方面，表征粒径或本体性质的辅料参数可能存在不同。

有研究者使用多变量分析法评估了来自不同供应商（来自FMC的AvicelPH101和来自JRSPharma的Vivapur101）的“相似等级”MCC的压片行为。

数据分析显示了不同供应商的辅料间存在显著差异。

（2.6）低水含量的辅料

在使用前可以对辅料进行干燥，但这通常会影响它们的可压缩性。

或者，可以选择一种不吸湿的稀释剂，即甘露醇，它可能用于替代目前正在使用的低水分级别的辅料。

显然，后一种方法对成本有一些影响，但这些可能会增强稳定性和延长货架期。

对于口服固体制剂，该策略应针对稀释剂（填充剂），因为这类辅料占片剂的重量百分比最大。

稀释剂有助于物料的流动性和压缩性，它们通常协同组合使用。

有研究者比较了最常见等级的AvicelMCC的水分含量，粒度和堆积密度。

数据总结在下表中。

表1常见微晶纤维素规格的水分含量数据

品牌/规格

粒径

（μm）

水分

（%）

堆密度

（g/cm3）

功能

AvicelPH101

50

3~5

0.26~0.31

湿法制粒，最为常用的规格

AvicelPH102

100

0.28~0.33

直接压片，常释制剂和调释制剂等

AvicelHFE-102

NMT5.0

比PH101的流动性、可压性和崩解性能更好，微晶纤维素和甘露醇共喷雾干燥

AvicelPH103

NMT3.0

低水分级

AvicelPH105

20

0.20~0.30

超级可压级

AvicelPH112

NMT1.5

0.28~0.34

低水分级。

干粘合剂，直压填充剂，改善外观特性

AvicelPH113

NMT2.0

0.27~0.34

低水分级，干粘合剂，直压填充剂

AvicelPH200

180

2~5

0.29~0.36

直压填充剂

0.30~0.38

AvicelPH301

0.34~0.45

比同等粒径下的PH101密度更高，流动性更好

AvicelPH302

0.34~0.46

比同等粒径下的PH102密度更高，流动性更好

如果开发包含水分敏感API的产品，制剂研究者应使用AvicelPH112（1.5％水分），113（2.0％水分）和200LM（1.5％水分），而不是更常见的AvicelPH101（3-5％水分）和102（3-5％水分）。

例如，水分敏感性API，阿莫西林和克拉维酸，其制剂处方中使用AvicelPH112作为稀释剂。

他们还使用胶体二氧化硅作为水分清除剂，他们也发现制粒过程中内加崩解剂可以增强稳定性而不是外加。

（2.7）多元醇辅料在催化水解中的作用

基于对水分吸收的考虑，从逻辑上讲，采用甘露醇和相应的多元醇（低吸湿性）作为粉末直压处方中的稀释剂可以使水解不稳定性最小化。

然而，有报道显示，这些多元醇辅料可以作为酯水解的亲核催化剂，即通过烷氧基阴离子途径催化水解。

葡萄糖、蔗糖、山梨醇和甘露醇会促进4-硝基苯基酯的水解。

例如，喷雾干燥分散制得的API的固体分散体，可能由于亲核催化存在而降解增加。

尽管HPMC和PVP均可以用于通过喷雾干燥工艺制备固体分散体，即使HPMC具有更低的吸湿性，但是采用其制备的固体分散体相对于采用PVP制备的固体分散体的稳定性更差。

HPMC中的羟基可以作为亲核试剂进攻，这被认为是这种不稳定性的原因。

相反，PVP则没有这种反应机理。

从总体上说，设计物理化学稳定性良好的药物，需要对处方进行多方面的控制。

制剂研究者有许多的选择，但是伴随激进的项目时间节点带来的压力，同样存在许多风险。

处方的控制也与辅料的控制有许多重叠的部分。

最后，不应当低估工艺和包装对物理稳定性和/或化学稳定性的影响。

（4）工艺的控制

水分是一个重要的参数，例如可能对混合粉末的压片过程产生影响。

如果混合粉末的水分过低（≤0.2%），片子的强度通常会降低。

一般存在优选的水分范围，在这个范围内，可以获得理想的强度，但是水分继续增加，反而会降低强度。

因此，需要小心评估生产车间的环境控制。

湿度随季节的变化可能对产品的质量造成负面影响，尤其是处于热带气候地区的夏天的情况。

除此之外，对于某些水合物，需要注意保证湿度不能过低，以避免出现相转变。

例如，泡腾片需要在低湿度下生产（通常是10%RH），因此需要注意水合物型式的API是否发生脱水。

但是，大多数情况都是考虑，如何在生产过程中保护对水分敏感的API，这需要对压片过程的影响进行评估。

有研究报道，水分仅变化0.3%，将对片种差异，压片压力，脱模压力和粘冲频率造成负面影响。

一些标准固体制剂的生产工艺将使得处方暴露于高温（热熔制粒、流化床干燥、薄膜包衣）、高湿（湿法制粒、喷雾干燥或高压（直压，压片）。

这些条件可能使敏感API变得不稳定，降解增加。

在含有对水敏感API的制剂生产工艺中最小化水分的水平似乎是符合逻辑的。

这可以通过避免湿法制粒来实现，这种工艺一般需要添加大量的水，例如20~50%。

虽然其中大部分的水分可以随后在流化床干燥过程中被除去，但对于任何对湿度敏感的API仍然是一个重大挑战。

除了湿法制粒，流化床干燥和水溶性薄膜包衣过程对水合物/非水合物体系来说也是重大的挑战。

反过来说，采用直接压片、干法制粒或采用更不常见的热熔制粒可以显著减小水分敏感药物的工艺风险。

最为简单和便宜的方法便是粉末直压，但是许多API的流动性差、堆密度低或者容易发生分离，使得这种方法不可行。

此外，粉末直压工艺的处方中通常只能含有30%~40%的可压性差的API。

这种情况下通常使用干法制粒。

Gupte等人评估了各种低水分级稀释剂，即甘露醇（Pearlitol300DC，Pearlitol160C）或微晶纤维素（AvicelPH200LM，AvicelPH112），在干法制粒压片工艺的使用情况。

所采用的API具有高度结晶性且流动性差。

他们发现，甘露醇/Avicel（75/25％w/w）的混合物显示出最佳的加工性能，并且在长期储存时表现出较低的水分含量，这可以使对湿度敏感的API具有更好的稳定性。

大多数血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂在固态下不稳定，会快速水解（脱酯化）形成二酮哌嗪（DKP）环化产物。

采用这种改进处方后的片剂制备ACE抑制剂依那普利，可以在相对较低的工艺湿度下生产。

Gu等人证明，另一种ACE抑制剂，盐酸莫昔普利，通过湿法制粒工艺生产比通过直接压片生产的制剂更加稳定，这与一般的认知截然相反。

作者推测碱性的辅料对降解途径有影响，可以对该API产生稳定作用。

与推测相反，他们发现所有碱性的辅料实际上都加速了干燥状态的降解。

然而，当工艺变更为为湿法制粒时，它们能够显著增强稳定性。

他们认为，在湿法制粒过程中，碱性的辅料中和了颗粒外表面的酸性API，并可能形成了某种形式的阳离子盐（莫西普利本质上是两性离子，可以同时形成阴离子和阳离子盐），这些盐与盐酸盐相比，稳定性更好。

从这个例子可以看出，工艺对稳定性的影响可能相对复杂。

研究者必须对稳定性研究中可能出现的意外结果保持开放态度。

对于具有不稳定性风险的药物，在开发过程中投入充足的时间评估不同的生产工艺进行评价通常是有意义的。

热熔造粒是一种无溶剂生产工艺，已开始受到更多关注。

其可以作为对水不稳定API的生产工艺。

这些作者提出，热熔造粒过程中API的稳定性增强，可能是由于熔融的疏水性辅料涂覆在API表面，这可以使环境水分的渗入最小化。

热熔造粒工艺会形成更少的多孔颗粒，这进一步使水进入的可能性最小化。

以依那普利为例，API和酸性辅料的紧密结合，例如，硬脂酸，可以产生更酸性的环境。

从而稳定API。

使用具有防潮性能的聚合物涂层的形成具有功能性的包衣，例如，eudragitL30D-55（甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物），SepifilmLP014（hypromellulose/微晶纤维素/硬脂酸）或OpadryAMB（聚乙烯醇），可以阻止水分进入片核。

然而，水吸附的速率和绝对程度受片芯处方的影响。

例如，OpadryAMB形成的薄膜衣显示出最强的吸附和保留水分的能力，可能对片芯具有保护作用。

但即使是这些“保护性”包衣，也会在2天内与环境的水分达到再平衡。

总之，对于水解不稳定的药物，不同的生产工艺具有改善稳定性的潜力。

虽然包装涉及的机理通常是隔离水分，考虑不同的包装形式更为重要。

（5）包装控制

包装的主要作用是保护产品免受环境水分的影响。

药品的物理化学稳定性取决于包装内环境的相对湿度。

为了在药品的货架期内评估包装的RH，测定包装过程中的湿度非常重要。

这受到药品内的水分和包装顶空部分中的水分的影响。

在包装之前立即控制产品中的水分通常会对产品的稳定性产生明显的影响。

有趣的是，建立药品的含水量的质量标准似乎作用有限，并且有人要求用水活度控制来取代这种测试。

然而，更为重要的是，要注意药物产品可以迅速地与新环境建立新的平衡，因此必须在包装之前立即进行测试，这样的测试结果可能才会对将来的稳定性预测有意义。

包装顶空部分内的总水量取决于顶空体积和顶空中气体的相对湿度/温度。

反过来，顶空体积直接取决于包装尺寸和填充药物的大小。

这与处于高度控制状态的的包装车间的RH/温度形成对比。

有趣的是，Waterman和MacDonald认为产品中的水总量大大超过了顶空中的水分含量。

包装的保护能力通常用水分蒸气透过率（MVTR）表示。

通常，双铝泡罩提供最好的保护（0.001毫克/天），然后是AclarUltRx3000泡罩（0.018毫克/天），PVDC泡罩（0.230毫克/天），PVC泡罩的保护效果最差（1.187）毫克/天）。

HDPE瓶的MVTR值在0.15mg/天（40ml）和0.521mg/天（180ml）之间。

然而，任何瓶子都存在的关键漏洞，即密封处；

如果使用螺旋盖顶盖，那么水分渗入可能是显著的。

通常，包装提供的屏障保护越好，则成本越高。

干燥剂对产品的货架期有积极影响。

最普遍的干燥剂是硅胶，矿物粘土和分子筛，它们都各有利弊。

分子筛在低RH环境中具有高容量并且可以快速降低包装内的水分含量，但是当RH值更高时它们的容量有限。

因此，它们在渗透性包装中的使用通常受到限制。

几种计算机模拟方法，包括ASAP建模，已被用于模拟干燥剂对药物产品稳定性的影响。

总之，专注于不稳定性的技术药物开发技术需要严格控制原材料，配方，工艺以及包装。

一个有趣的未来选择是采用建模来指导和支持药物产品开发的实验的开展。

注：

本文译自Methodologyoforalformulationselectioninthepharmaceuticalindustry，EuropeanJournalofPharmaceuticalScience87（2016）136-163,3.2Drugswithlimitedstability。

鉴于笔者水平，难免有疏漏错误之处，请读者不吝指正。

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