原发性血小板增多症答疑解惑第一版Word文档下载推荐.docx
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原发性血小板增多症答疑解惑第一版Word文档下载推荐.docx
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2016年5月31日凌晨于北京
基础篇正确认识血液和高板
✧血液包含哪些成分?
血液由血浆和血细胞两大部分组成,血浆的体积占血液的一半以上,血浆里除了有大量的水分以外,还有各种蛋白质(包括白蛋白、球蛋白、蛋白原等)、盐分(钠、钙、钾、镁等)、激素、凝血因子、代谢废物等等。
血细胞包括红细胞、白细胞、血小板三大类。
红细胞形状像个厚厚的盘子,它的体积最小,但数量最多,是血液中最主要的成分。
负责运输氧气和各类营养物质到各个器官、然后把各个器官产生的代谢产物运走(每一个红细胞就相当于一辆卡车,将胃肠道吸收的营养、肺部的氧气运送到需要的地方,并带走那里的垃圾)。
红细胞中有一种重要的成分,叫血红蛋白,是专门运送氧气的。
血红蛋白的高低,一定程度上可以反应红细胞的质量。
红细胞的平均寿命是120天,也就是说每天人体有不到1%的红细胞更新。
白细胞又可以细分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等不同种类。
一般体积比较大,总数较少,大部分时候是球形,但可以变为各种不规则形状。
不管哪种白细胞,它最主要的作用都是消灭体内对人体有害的物质,保卫机体健康。
白细胞相当于身体的警察、军队和城管,平时没事时就在到处巡逻。
不同类型的白细胞的功能不同,有的负责识别坏人,有的负责消灭病毒,有的负责消灭细菌;
不同白细胞消灭坏人的方式也不同,有的是把坏蛋吃进自己肚子里然后杀死,有的是与敌人同归于尽,有的是分泌抗体毒死敌人。
另外,人体的脾脏等器官中还储存着大量白细胞,相当于一个兵营,一旦大量异物入侵,外周血中的白细胞不够用,就会从脾脏中派出大量备用的白细胞加入战斗。
这就是红细胞、血小板的变化都比较缓慢,而白细胞可以突然成倍升高的原因。
血小板为球形或不规则形,体积最小,数量多于白细胞而小于红细胞。
血小板最主要的作用就是参与止血。
血小板就相当于管道工,水管不破的时候基本没事,一旦发生出血,他们就手挽手的用身体堵住破口,修补血管。
脾脏中也储存着一定数量的血小板,血小板的生存周期大约7-14天,也就是说每天大约有1/10的血小板更新,这个速度可比红细胞快得多。
图中红色的就是红细胞、黄色的是白细胞、蓝色的是血小板。
✧血液中各种细胞是从哪来的?
骨髓中有一种细胞叫做造血干细胞,它有分化为血液中各种细胞的能力,可以说血液中的红细胞、白细胞、血小板都是它的徒子徒孙。
干细胞接受不同细胞因子的刺激,会往不同的方向分化,正常情况下,干细胞分化为各种细胞的比例都是相对稳定的。
一旦这种比例失调并出现不可逆转的情况,就会导致各种血液疾病。
造血干细胞分化为原始巨核细胞后,进一步变为成熟巨核细胞,从成熟巨核细胞上脱落下来的小碎片就是血小板,因此血小板严格来说不是完整的细胞,它没有细胞核,仅仅是一种细胞碎片。
每一个巨核细胞平均可以产生2000块细胞碎片,也就是2000个血小板,正常人体有大约1200亿个血小板。
如果脱落小碎片的巨核细胞生成太多,就会导致形成血小板增高。
✧如何读懂血常规化验单?
血常规是医院最常进行的血化验检查,从血常规中我们能清楚的了解血液中各种细胞的数量、比例、大小等信息。
上图是血常规包括的一些检查项目,绿色方框内是各类白细胞的数量,蓝色方框是与其对应的各类白细胞占白细胞总数的百分比。
例如:
(1白细胞数)×
(2中性粒细胞%)=(7中性粒细胞数),即6.5×
67.8%=4.4。
其它项以此类推。
红框中12是每升血液中红细胞的数量,13是红细胞中血红蛋白的含量,代表了红细胞运输氧气的能力,这两个也是血常规的重要指标。
紫色的方框是关于血小板的常规数值:
19血小板总数是衡量血小板高低的指标,正常值为100-300×
109/L(为了表述方便,以后都省略×
109/L这个单位,相信大家都懂的),正常人血小板每天有6%~10%的波动,剧烈运动和饱餐后升高,月经期偏低,晚期妊娠偏高,新生儿3个月后才达正常人水平。
20平均血小板体积是指每个血小板的平均体积,单位为费升,1费升=1立方微米=十亿分之一升。
21血小板比容(也叫血小板压积)是指所有血小板体积(=19血小板总数×
20平均血小板体积)在血液中所占体积的百分比。
比容高最常见于血小板数量增多,也可能是由于单个血小板体积增大。
反之亦然。
22血小板分布宽度,表示各个血小板体积大小的差异。
健康的血小板往往大小均匀,病态的血小板容易大小不一。
✧什么是骨髓增殖性肿瘤?
肿瘤,最简单的理解就是细胞过度增殖的意思。
健康的细胞就像一个正常人,细胞有新陈代谢,人有生老病死。
正常细胞的分裂是有度的,比如皮肤割了个口子,表皮细胞会分裂,缺损修复后分裂就停止了。
而肿瘤母细胞就像一个自己永远不死、还不停生孩子的坏蛋,它生孩子(分裂)速度越快,生下的孩子越坏(对周围组织的破坏越强),肿瘤的恶性程度就越高。
骨髓增殖性肿瘤是指骨髓中粒细胞、红细胞、(产生血小板的)巨核细胞其中的一种或多种,出现了过度的增殖。
所以骨髓增殖性肿瘤主要包括
真性红细胞增多症(简称真红/PV)、
原发性血小板增多症(简称高板/ET)、
原发性骨髓纤维化(简称骨纤/MF)和
慢性粒细胞白血病(简称慢粒/CML)四类。
因为这四种疾病的病变进程都相对缓慢,恶性程度都比较低,就算不进行治疗,短时间内也不会危及生命。
所以最初医学界没有将他们划入肿瘤行列,而是叫做骨髓增殖性疾病,但随着医学的进步,对这些疾病认识的加深,发现它们确实属于肿瘤。
✧什么是血小板增多症?
分为哪几类?
有什么区别?
只要血小板计数超过了正常参考值,都叫做血小板增多症。
血小板增高可分为一过性,继发性,原发性,遗传性等等。
慢性粒细胞白血病,真性红细胞增多症,急性化脓性感染,急性大出血,急性血管内溶血和脾切除后等都可能引起血小板的增高。
一过性血小板增多症为短暂的血小板计数增高的反应性现象,主要见于急性出血、急性感染、外科手术或其他创伤后的恢复期,一旦病原消除,血小板计数迅速恢复正常。
急性出血后血小板升高,是机体对限制进一步出血的一种生理性保护反应,短期内即可恢复正常。
凡是其它疾病或原因导致的血小板增高,都属于继发性血小板增多症。
只要没有其它刺激因素,巨核细胞自发性的增多,直接导致的血小板增多症,才是原发性血小板增多症(后文中我们讲的高板,也都特指原发性)。
遗传性血小板增多症非常罕见,在此也不做讨论。
原发性和继发性的比较
鉴别点
原发性
继发性
病因
不明
有
病期
持续性
多为暂时性
血小板计数
常>800×
109/L
常<600×
脾肿大
80%肿大
无
血小板形态功能
常异常
一般正常
出血时间
常延长
正常
白细胞计数
增多
血栓和出血
常见
少见
✧如何正确诊断原发性血小板增多症?
需要哪些检查?
高板在人群中每年发病率(0.6~2.5)/106,也就是说每年大概10万个人中有1个发病,发病高峰年龄为50~60岁,第二个发病高峰在30岁左右,无明显性别差异,可发生在儿童,但不常见。
因为高板发病率很低,容易与其它疾病混淆,所以正确的诊断就显得更为重要,正确的诊断是后续有效治疗的前提,据统计,即使在欧洲,某研究组织回顾分析1104例当做高板治疗的患者,只有891例严格符合WHO的诊断标准。
也就是说,欧洲的诊断正确率只有80%左右。
对高板的诊断,不同医学组织间诊断标准存在一定的差异。
美国血液学会(ASH)诊断标准:
A1:
血小板计数>600×
109/L,持续至少两个月。
A2:
获得性的JAK2V617F点突变。
B1:
排除反应性血小板增多症,例如正常的炎症指标等。
B2:
无铁缺乏的证据:
骨髓中可染铁或平均红细胞容积(MCV)正常。
B3:
无真性红细胞增多症的证据:
铁储备正常的情况下,红细胞容积正常,红细胞比积(HCT)正常(Hb<185g/L男,<165g/L女)。
B4:
无慢性白血病的证据:
无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。
B5:
无骨髓纤维化的证据:
无胶原纤维化或≤2级的网状纤维化(0~4级分级)。
B6:
无骨髓增生异常综合征的证据:
无明显增生不良的现象,无MDS相关的细胞遗传学异常。
符合A1、A2和B3~B6为JAK2V617F阳性的高板;
符合A1和B1~B6为JAK2V617F阴性的高板。
2008年世界卫生组织(WHO)的诊断标准同时符合4项
血小板≥450×
109/L;
巨核细胞增生、体大、形态成熟,没有或极少有粒系或红系增生;
不符合慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或其它髓系肿瘤的WHO诊断标准;
证实存在JAK2V617F或其它克隆标记或没有反应性骨髓纤维化的证据。
从这两个标准可以看出,原发性高板其实是一种排除性诊断。
血小板增高,骨髓中有巨核细胞增生的证据是前提,但必须严格排除其它各种造血系统疾病。
而要排除这些疾病,各项细胞学的检查必不可少。
外周血涂片是最常进行的检查,外周血中正常的血小板为圆形、椭圆形或不规则形,直径2~5μm。
胞质淡蓝色或淡红色,中央含细小、分布均匀的嗜天青颗粒。
在涂片中呈散在、小丛、成堆分布。
高板血涂片最明显的异常是显著的血小板增多,血小板大小不等,可以是微小的、大的或巨大的,可见形状怪异、伪足和胞质无颗粒的血小板。
除了外周血涂片中观察到的表面现象,还必须深入观察细胞的老巢(骨髓)中各类祖细胞的情况,因此骨髓活检是准确诊断所必须,骨髓活检取出一小块完整的骨髓组织(不同于骨髓穿刺,只能取到骨髓中的细胞),不但能看到骨髓中各类原始细胞的增生情况,也能看到骨髓中各种组织的比例和分布。
高板骨髓活检最显著的异常是较大或特别巨大的巨核细胞明显增多,在骨髓中呈松散的簇状或散在分布,巨核细胞胞质丰富,核分叶深、分叶多,核膜平滑。
JAK2V617F等基因突变方面的检查,只是作为诊断的参考指标,只要其它标准符合,不管突变阴性或阳性,都可以诊断高板。
✧原发性血小板增多症有哪些症状?
很大一部分患者在发病初期都没有特异性的症状,最初多因鼻、牙龈和胃肠道黏膜自发性出血或者常规体检而发现。
部分患者会有皮肤瘀斑和血尿,乏力、多汗、失眠、头晕、头痛、感觉异常、体重减轻等也较为常见。
初诊时约50%患者脾中度肿大,15%~20%患者肝肿大。
✧基因突变对原发性血小板增多症的影响?
基因就像一部详细记录机体生物学特征的书,书上怎么写,机体就怎样工作,书上字符出现的错误就是基因突变。
书上无关紧要字符的错误,或许不影响我们对书本意思的理解,同样某些非关键基因的突变,也不会导致疾病;
只有发生突变的基因正好影响了机体正常调控,才会导致疾病。
由此可知,突变不一定导致肿瘤(书上的字符错了不一定影响意思的表达),但肿瘤绝大多数都伴有基因的突变(意思表达错误多半是字符错误,可能是这错了,也可能是那错了,不同位置的错误就是不同类型的突变),例如某个控制细胞增殖的基因发生变异,本来有序分裂的细胞变成无限制的分裂,就会发生肿瘤。
JAK基因是酪氨酸激酶活性蛋白家族之一,与细胞质内的多种细胞因子受体相连,通过受体酪氨酸激酶激活后,JAK2基因参与调控细胞内信号传导通路。
JAK2介导的细胞因子信号参与调控细胞增殖、分化和抑制凋亡作用。
最常见的JAK2基因突变在617位点苯丙氨酸替代缬氨酸形成JAK2V617F突变。
突变影响的祖细胞类型决定最终疾病的表现。
JAK2V617F突变发生于90%以上的真红患者、40%~50%的高板患者和50%的骨纤患者。
除了研究最充分的JAK2V617F突变,高板患者还有可能存在其它类型的突变。
MPLW515L/K突变发生于5%~10%的骨纤患者和2%~5%的高板患者。
CALR突变发生率大概在20%~30%。
患者相对更年轻,男性偏多,相对JAK2突变,CALR突变血小板更高而白细胞更少,血红蛋白更低,栓塞发生率更低。
TET2突变在MPN的发病机制中与JAK2突变常同时存在。
✧JAK2基因突变对原发性血小板增多症预后有什么影响?
众多与高板相关的基因中,对JAK2V617F研究是最为充分的,JAK2与高板预后的关系仍然存在争议,有的研究认为JAK2变异阳性和阴性患者间栓塞发生无差异。
但更多的研究认为,JAK2阳性患者的平均白细胞和血红蛋白水平高于JAK2阴性患者,阳性患者血管事件(血栓和出血)发生率高于阴性者,发生血栓事件者JAK2阳性转录本水平高于无血栓事件者。
WBC≥15×
109/L高板患者血栓发生率高于WBC<
15×
109/L患者。
有JAK2V617F突变的高板患者的表现与真红患者更像,血红蛋白浓度与白细胞计数较高,骨髓增生更活跃,易合并静脉血栓形成,易转变成真红和急性白血病;
而无JAK2突变的高板患者往往仅有血小板增多,脾肿大更明显,可能有细胞遗传学异常,巨核细胞增生异常,易转变成慢粒或骨髓纤维化。
也就是说,大部分观点认为,高龄、白细胞计数增高、血红蛋白浓度增加、JAK2V617F突变阳性患者发生血栓风险可能较高,而JAK2突变阴性患者脾肿大、转化为慢粒和骨纤的风险更高。
✧如何解读基因检测报告?
基因检测是诊断高板的常规检查之一,基因检测的方法与传统的化验检查有所不同,对技术、仪器要求更高,分析解读也更加复杂。
常用的基因检测方法有基因测序、Southern印迹法、聚合酶链反应(PCR)等。
现在大部分机构使用的都是PCR的方法。
我们患者不必去了解各种方法具体怎么操作,只要能看懂最后的检测报告就行,上图是一位网友发过来的他的检测报告,第2-5项都是PCR实验需要的各种对照,我们不必理会,确定个人检测结果的,其实只有第一项(样本JAK2基因V617F突变检测),这一项结果为阳性,就说明患者JAK2突变为阳性。
需要特别说明的是,用定量PCR可检测到10%~30%的健康人存在极低水平的JAK2突变。
✧原发性血小板增多症患者,血小板控制在什么范围比较安全?
血小板控制在什么水平才放心,这是众多高板患者纠结的问题。
有的患者想通过服用各种药物,将血小板控制在300以下的正常值范围内,有的患者以自己的经验觉得,长期在1000以上也没什么大不了。
血小板的控制现在也缺乏一个公认的金标准,没有绝对安全的血小板值,必须根据个人的情况进行调整,如果存在老龄、JAK2突变阳性、抽烟、白细胞高、血压高、血脂高、既往有血栓病史、出血病史等高危险的因素,一般建议控制在600以下,较保守的治疗者甚至建议控制在450以下;
而对于一些没有危险因素的年轻患者甚至儿童,有人认为控制在1000以下也是可以接受的。
但如果超过1000,特别是超过1500的话,风险还是很高的,一般建议进行降板治疗。
总的来说还是控制得稍低一点比较放心,当然更低的血小板往往意味着更大的用药量,用药量的增加除了经济上的负担,更应注意的是大剂量药物的副作用,平衡好药物副作用与血小板的关系。
除非特殊情况,个人觉得没有必要通过服用大量的药物,强行把血小板控制在300以下,对大部分人来说,五六百都是可以接受的。
✧为什么原发性血小板增多症患者既容易出血,又容易形成血栓?
对于大部分医生而言,出血和血栓就行跷跷板的两端,是对立的。
对于心脑血管疾病,“活血”多了,容易发生出血,而“活血”不足,有容易发生栓塞,把握好两者之间的平衡十分重要。
而对于高板患者,可以同时存在既容易出血,又容易形成血栓的风险。
研究表明,45%~72%的高板患者有自发性血小板聚集性增高,约40%高板患者花生四烯酸代谢异常,缺乏脂氧酶,而环氧酶代谢途径增强,导致TXA2增多,cAMP减少,易诱发血栓形成。
出血机制与血小板功能缺陷有关,如血小板粘附及聚集功能减退,释放功能异常,血小板因子III有效性降低。
同时患者产生的血小板可以出现异常的受体,结果与配体相互作用产生的无效信号转导或血小板颗粒内容物分泌减少,可以导致少数患者出血。
以上文字太学术,打个简单的比方:
血管就好比一堵墙,一旦墙破了个口子,就会出血。
血小板就好比补墙的砖头,墙上破了洞以后,一个个血小板就像砖头一样垒起来填补缺口。
但是高板患者的血小板更像一大堆烂砖头,平时太多容易堵塞道路(血栓),一旦要用来砌墙(止血),一堆碎片砖头又起不了作用,垒不出一堵完整可用的墙。
这就是高板患者既容易出血又容易血栓的原因。
✧原发性血小板增多症常见的并发症有哪些?
高板大部分的并发症都与出血和血栓有关,很多并发症都是不同部位的栓塞或出血引起的。
脑部的栓塞可引起脑梗的症状,冠状动脉的栓塞可引起冠心病、心肌梗死的症状。
血栓好发于脾静脉、肠系膜静脉、下肢深静脉。
脾静脉栓塞可导致脾梗死,患者可出现左上腹痛,部分患者症状也可能不明显。
肠系膜血管血栓形成可致呕吐、腹痛和腹部压痛。
下肢血栓,可表现为肢体麻木、疼痛、甚至坏疽,也可出现红斑性肢痛病、间歇性跛行等特征表现。
肢体末端的微血管梗死可导致手指(脚趾)痉挛及坏死,有明显地烧灼感和疼痛感,尤其在足部;
患肢遇热、运动和下垂时疼痛加重,遇冷和抬高患肢时可减轻。
出血常见于牙龈、皮肤黏膜和胃肠道等,可能是轻度损伤下慢性的渗血和止血时间延长,也可能慢性胃炎等疾病的基础上,胃肠道慢性隐匿性的出血。
对于女性,还有可能导致经期大量失血。
✧如何预防并发症?
由于出血和血栓是导致本病患者死亡的主要原因,选择治疗时应对患者出现出血和血管并发症的风险作出正确评价。
而长期、平稳的控制血小板数,是高板患者预防各类并发症的基础。
此外吸烟、血栓形成史和相关心血管危险因素及年龄>60岁,可增加血栓形成的危险性,所有患者都应该积极纠正可逆的心血管危险因素(包括吸烟、肥胖、高血压、高血脂等)。
✧原发性血小板增多症可以转化成哪些疾病?
几率是多少?
原发性血小板增多症是一种惰性很强的疾病,或者说其在肿瘤中更像良性肿瘤。
虽然各种文献报道的转化率不同,但相对于其它骨髓增殖性肿瘤(MPN),它转化为更严重疾病的风险更低。
一般认为其转化为急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的几率<5%(大部分报道在1%~2%),转化为慢性粒细胞白血病的几率也<2%。
而真红转化几率在大约5%,骨髓纤维化转化几率约5%~30%。
有研究认为接受毒性药物(如羟基脲)治疗后,特别是随着长期大量细胞毒性药物的积累转化为MDS/AML的几率提高。
尽管转化为白血病等的几率低,但所有的MPN(包括高板)都经过克隆性演变并逐步进展到终末期——骨髓纤维化,无效造血或转为畸形变而出现骨髓衰竭。
原发性骨髓纤维化(MF)是一种以骨髓巨核细胞和粒系细胞增生为主要特征的克隆性骨髓增殖性疾病,伴有骨髓结缔组织反应性增生和髓外造血。
疾病逐渐进展,从起初以骨髓增生极度活跃伴少量网状纤维增生的纤维化前期进展为纤维化期,此期骨髓网状纤维或胶原纤维显著增生,常伴骨髓硬化症。
骨髓纤维化最终出现感染、出血、心功能不全、转化为白血病等,而危及生命。
✧有没有办法阻止原发性血小板增多症疾病的转化?
最有效的预防和治疗往往是针对病因的治疗,而目前对于高板转化为其它疾病的确切机制仍然了解不多,所以目前没有公认的降低或阻止高板转化为其它疾病的方法。
✧高板为什么会伴有肝脏、脾脏肿大,如何治疗?
很多患者诊断为高板后,腹部超声检查会发现有中度或者轻度的脾脏肿大,一小部分患者还可能出现肝脏肿大,引起肿大的原因要从肝脏和脾脏的功能说起。
脾脏不仅仅是一个免疫器官,同时还有一个重要的功能就是清除衰老的红细胞和血小板,高板患者骨髓中产生的血小板多了,自然衰老、需要清除的血小板也增多,这时正常大小的脾脏不足以处理这些衰老的血小板,于是脾脏就会代偿性的增大,增强自身清除血小板的能力,于是就表现为脾肿大。
肝脏也有储藏血细胞、髓外造血的功能,一部分血小板也会淤积在肝脏,所以也有小部分患者会出现脏肿大。
高板导致的肝脾肿大一般都是轻度或者中度的,控制好了血小板的数量,也就从根本上控制了肝脾肿大的病因。
只要不合并其它原因引起的肿大,没有造成对其它内脏器官的压迫,一般不需要单独对肝脾肿大进行治疗。
另外,有研究发现高板患者中有20%可有无症状脾梗死,导致脾萎缩。
这部分患者也不需要特殊处理。
✧原发性血小板增多症的患者为什么不能行脾切除手术?
对脾肿大的治疗,最常用的方法就是脾脏切除,但是对于高板患者,脾脏切除是绝对禁忌的,之前说过,脾脏能清楚衰老的血小板,如果高板患者切除脾脏,衰老的血小板得不到及时清除,会导致血小板迅速增多,可使病情急剧恶化,发生致命性的出血及广泛性的血栓形成,危及患者生命。
多说一点,理解了脾脏清除血小板这一功能,就不难理解对于血小板减少的患者,脾切除是常用的治疗方法,脾切除以后,不再清除衰老的血小板,可以维持血液中血小板的水平,虽然衰老的血小板功能差,但总好过没有。
✧有的医生说原发性血小板增多症患者只能活15年,对吗?
高板本身是一种具有惰性的疾病,也就是说这个病本身进展很慢,各种文献中报道中位生存期超过20年,注意是超过20年,不是只有20年。
威胁患者生命安全的,主要有两点,一是高板转化为其它恶性疾病,比如骨纤(至今没有治疗骨纤的特效药)、慢性粒细胞白血病(即使是慢粒,现在长期口服格列卫(甲磺酸伊马替尼片)也能获得很长的生存期,主要是国内格列卫很贵,一般人负担不起长期用
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