原料药清洁验证方案文档格式.docx
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因此,在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁,清洁后组织实施验证,以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行消除。
2.2验证时间:
与生产时同步进行,记录连续三次大清洁检测结果
3、验证内容:
3.1验证所需文件
文件名称
文件编号
存放地点
3.2验证方法
1.3需验证的关键部位
反应釜:
反应釜是车间关键的生产设备,该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。
目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶,难于清洗的部位见图示:
图一反应釜清洗关键点示意图
板框压滤机:
①进料口
板框压滤机擦拭法取样点示意图
图二板框压滤机清洗关键点示意图
三足离心机:
三足离心机清洗关键点示意图
②出料口
振动筛:
④筛网中心
周转桶:
1.3可接受标准
1.3.6化学残留可接受限度:
1/1000
生产的组小批量为500kg,最大允许残留量为:
1/1000X500kg=500g
擦拭法取样残留限度:
根据计算结果,最大允许残留量为500g,各个产品的内表面积一定,按产品平均分配到各个设备表面,其残留限量为:
擦拭测试:
擦拭面积以10cmM0cm的区域计
内表回积(m2)
总计
98m2
按工艺要求,的最小批产量为500kg,其可接受残留限度1/1000为500g,生产中物料接触设备的总面积为98m2,按500g残留产品平均分配到各个设备表面,其残留限量为:
a.擦拭测试:
擦拭面积以10cmX10cm的区域计
500g1000X
残留限量A=X10Qm2X10%(保险系数)々0%(取样回收
率)98n2M0000
=3.57mg/100cm2
残留限度定为:
3.57mg/100cm2/25ml=0.14mg/ml
对棉签溶出液照紫外可见分光光度法,在257nm波长处检测吸光度(磺胺甲恶晚在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收),按吸光度计算出残留浓度。
b.清洗液测试:
清洁结束后,向脱色釜中加入500L的溶液,搅拌0.5小时,压滤至中和釜、结晶釜通过离心机,转至干燥机、振动筛、周转桶,在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液,检测限度,其残留限量为:
500gM000
浓度限量B=---—M0%(保险系数)=0.10mg/ml
500L1000X
对于清洗液取样,照紫外可见分光光度法,在257nm波长处检测吸光度,按吸
光度计算残留浓度。
1.3.6微生物残留可接受标准:
清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行,菌落数050个/棉签
1.3.6按相应设备清洁操作规程进行清洁后,对设备表面残留物擦拭取样,然后样品进行残留物(紫外分光光度法)检测或微生物限度检查,将所得结果与可接受限度比较,若不高于可接受限度,则可证实清洁程序的有效性。
3.6清洗剂的选择
清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水,但从取样回收率考虑,在水中的溶解度很低,取样回收率达不到要求,而易溶于碱性溶液中,且精制过程中使用了碱性溶液,故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。
精制过程中所用
的材质为不锈钢。
因此,擦拭法回收率验证使用的模具为10cmx10cm的不锈钢
3.7清洁程序
3.7.1按相应设备清洁操作规程进行清洁后。
3.7.2干燥清洗结束后,反应釜通蒸汽烘干,其它设备用洁净抹布干抹布擦拭,自然晾干。
3.7.3检查清洗结束后有QA负责检查,内容包括:
3清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁,并检查其清洁记录。
3设备清洗后是否有巴清洁”的状态标志。
3目测检查设备内外表面干燥洁净,尤其应检查难清洗的部位。
目视标准
设备清洁、无可见残留
3.4.3.4检查完成后,在清洗检查记录上签名认可
3.5取样及检测方法
3.5.1取样方法
淋洗法取样:
根据设备本身的特点及取样方法的特性,对反应釜等不易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样,待设备清洁结束后,取500L的溶液淋洗设备
内部,重点淋洗上述关键的验证部位。
于设备下端,接淋洗水样,置于样品瓶中。
及时贴上标签,标明取样人和取样日期。
取样结束,用纯化水将设备内部冲洗干
药签擦拭法:
取样面积:
lOcrnlx10cm(用不锈钢片制作一个内径为lOcrnlx10cm的取样模具)。
将模具贴于设备(板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、振动筛、周转桶)中上述图示的清洁关键点的内表面,生产结束清洁完成后,在其内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭,在向前移动的同时,将其从一边移动到另一边。
翻转药签,让药签的另一面也进行擦拭,与前次擦拭移动方向垂直,擦拭过程应覆盖整个表面(擦拭示意图见下图)。
4个棉签共擦拭100cm2。
擦
拭完后,用溶液将4个棉签上的样品溶出25ml溶出液,并及时贴上标签,标明取样日期。
微生物限度取样:
参照3.5.1.1中药签擦拭法方法,用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备(应先对银子、棉签进行消毒灭菌),用银子取棉签在无菌生理盐水中湿润,用四个棉签共擦拭100cm2的面积。
3.5.2检测方法
目测检查:
按照清洁规程进行清洁后,立即进行目测检视,设备内、外表面应无可见残留物。
化学残留量检测,
洗淋法检测:
取洗淋水置于比色皿中,做为供试品溶液,在257nm波长处测定吸光度,以线
性方程计算供试品溶液浓度,供试品溶液的浓度不得大于限度。
用擦拭法检测:
取药签溶出液置比色皿中,作为供试品溶液,在257nm的波长处测定吸光度,以
线性方程计算供试品溶液浓度,供试品溶液的浓度不得大于限度。
3.5.2.2.3微生物限度检测
将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中,用超声波洗涤2分钟,取洗涤
水进行微生物限度检查。
用琼脂培养基倒入培养皿中。
取棉签洗涤水0.1ml均匀的
涂布在培养基上,各接种10个培养基,30~35c培养3天,观察菌落数。
将每个菌落数总数相加,每个棉签菌落数=菌落数总和X总体积/40
擦拭法取样回收率
擦拭回收率
精密称取0.02g,置100ml容量瓶中,用溶液溶解并稀释至刻度,分为两份,一份做为对照品溶液一份做为试验用溶液;
从试验用溶液中量取25ml对照溶液将其均
匀喷洒于100cm2(10cmx10cm)的清洁干燥的不锈钢平板上,用吹风机慢慢吹干后,用棉球蘸溶液按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至25ml,在257nm的波长
处测定的吸光度,并按下式计算回收率,连续做六次。
回收率均应不低于70%
RSD%c5%
As
回收率=X100%
Ar
式中:
As——供试溶液中吸光度;
Ar——对照溶液中吸光度;
试验次数
回收率
平均
RSD%
判定标准
结论
01
身0%
02
03
04
05
06
结论:
样品检测方法验证(紫外分光光度法)
根据中国药典2010版二部中的检测方法项下,的碱性溶液在257nm波长处有最大吸收,故选取257nm波长作为检测波长。
专属性:
空白溶液1测试:
取取样用溶液作为空白溶液,按紫外可见分光光度法检测,扫描空白溶液,记录图谱。
空白溶液2测试:
量取25ml取样用溶液,置于烧杯中,取四只取样用棉签,置于烧杯中,超声处理,作为供试品溶液。
取供试品溶液,用紫外可见分光光度法检测。
专属性供试品溶液:
称取样品0.02g,用溶液溶解并稀释至100ml,该溶液置于1cm比色皿中按紫外分光光度法检测,记录色谱图。
标准:
确定的碱性水溶液在257nm波长处有最大吸收,且在257nm波长处,空白溶剂和其它可能的物料,对该检测方法无吸收干扰。
检测限:
标准溶液:
按确定的标准最大限度为0.14mg/ml,故称取样品0.014g,用溶液溶解并稀释至100ml。
作为标准溶液。
检测限测定:
逐步稀释标准溶液,并测定吸光度,测定的吸光度达到0.01时的
样品浓度即为检测限。
精密度:
取3.7.2中的标准溶液,置于1cm比色皿中,用紫外分光光度法测定吸光度,测
定6次,RSD应小于等于5%
线性
按确认的样品残留浓度为0.14mg/ml,首先精密称量0.14g放在100ml容量瓶中,用溶液溶解稀释至刻度,作为1000%对照溶液。
用1000%对照溶液再配制120%、100%、80%、60%、40%和20%的各对照溶液,包括范围的最高点和最低点以及标准点。
从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中,在257nm测定吸收度。
以吸收度对浓度(mg/ml)回归,得到回归方程和相关系数,计算得相关系数学0.99。
溶液一:
精密吸取12ml于一100ml容量瓶中,用溶液溶解溶解并稀释至刻度,混匀,即得(溶》彼0.17mg/ml)。
溶液二:
精密吸取10ml于一100ml容量瓶中,用溶液溶解溶解并稀释至刻度,
序号
Y
X
b
a
r
吸收度
平均值
浓度
mg/ml
载距
(Ref,b<
2%
,、斜率。
)
相关系数
(应>0.99)
溶液一
—
溶液二
溶液三
溶液四
溶液五
L=
溶液六
4、清洁效期评价:
在大清洁7天后,对洁净区内的设备容器具进行取样检测微生物,若检测结果菌落数050个/棉签,则清洁有效期定为7天。
5、验证阶段性评价:
第一阶段:
第二阶段:
第三阶段:
6、验证结果及评价与建议(由验证小组根据验证结果进行评定并给出结论)。
7、验证结果的批准:
8、偏差处理
9、在出现以下情况时应对设备进行再验证
主要设备变更;
工艺变更;
生产其它产品,进行换品种清洁验证;
清洗的方法发生重大变化;
产品质量发生变化。
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