精神割裂症相关MTHFR基因研究现状Δ文档格式.docx
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(1)Hcy在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成胱氨酸,需维生素(Vit)B6参与。
(2)Hcy在叶酸和VitB12的辅助下再甲基化从头合成Met,此进程需蛋氨酸合成酶(MS)、MTHFR的催化。
致使血Hcy水平升高的因素有饮食和遗传两方面,饮食因素主若是由于膳食中叶酸和VitB12的缺乏,而遗传因素要紧与MTHFR活性降低有关。
叶酸在那个代谢循环进程中的重要性在于,若是叶酸缺乏,5甲基四氢叶酸合成不足,那么Hcy向Met的转换就会发生障碍,接踵引发出一系列病理转变:
Hcy堆积,致使碳单位甲基生成减少,这就直接阻碍50多种重要物质的合成。
高浓度的Hcy能损害血管的内皮细胞,成为重要的心脑血管致病因素。
Hcy作用于灵敏的胚胎神经细胞,可造成无脑畸形和脊柱裂等不可逆损害。
一碳单位代谢中MTHFR调剂作用 甲基形成或核苷酸的合成进程中一碳单位是通过对MTHFR活性调剂由S腺苷蛋氨酸(SAM)操纵的。
当SAM水平降低时,MTHFR活性升高直接作用于一碳单位代谢库启动甲基的生物合成。
相反,SAM升高那么抑制MTHFR活性;
从而增加核苷酸合成进程中可利用的一碳单位数量。
食物中缺乏核黄素将直接阻碍MTHFR活性,缺乏叶酸、VitB1二、VitB六、胆碱、Met将间接阻碍MTHFR活性,以上进程均通过改变细胞内Met循环发生。
MTHFR催化510亚甲基四氢叶酸转变成5-甲基四氢叶酸,在Hcy甲基化转变成Met的进程中是血浆中叶酸和要紧的甲基供给体。
当Met转变成SAM后,叶酸起源的甲基基团再将甲基导入至包括DNA在内的化合物中。
也确实是MTHFR作为合成嘌呤、嘧啶、脱氧胸腺嘧啶从头合成进程中一碳单位代谢的重要调剂酶。
MTHFR活性也受MTHFR基因中SNP调剂,其中最多见的是在核苷酸第677位点上C/T置换,造成Ala/Val转换;
拥有一或二个T等位基因的个体别离占30%和65%,与677CC基因型相较,体外均为低活性的MTHFR,MTHFR677TT基因型与叶酸水平降低、DNA低甲基化、血浆Hcy水平升高相关,尤其是叶酸水平降低,可能在心血管疾病、恶性肿瘤及神经系统发育异样中起关键作用[2]。
2MTHFR基因定位及多态性
MTHFR基因定位 Goyette等[3]第一用逆转录聚合酶链反映(RTPCR)的方式分离出人类MTHFR的cDNA。
人类MTHFR基因定位于染色体1p,包括11个外显子,其cDNA序列的全长为[4]。
阻碍MTHFR活性常见突变类型 人类MTHFR基因的要紧产物是分子量为77000μ的具有催化活性的蛋白质。
MTHFR基因C677T是最多见的突变,C677T的等位基因突变位点位于第677个核苷酸,胸腺嘧啶(T)取代胞嘧啶(C),氨基酸发生错译,缬氨酸代替丙氨酸,致使不耐热MTHFR活性下降,引发血Hcy水平升高。
C突变成T后产生了1个限制性内切酶HinfI的酶切位点,据此特点可将其分为3种基因型:
CC型(野生型)最多见,第二是CT型(杂合子型),TT型(纯合子型)最少。
这种基因突变使MTHFR在温度≥37℃时活性下降。
研究发觉TT型突变对酶的活性阻碍最大,而酶活性越低那么血Hcy水平越高。
TT型突变酶的活性在37℃时为CC型酶活性的40~50%,46℃时为35%,杂合子突变酶活性的下降程度居CC型与TT型之间[5]。
McQuillan等[6]研究了1111例,平均年龄52a,发觉MTHFR基因TT型突变者(10%)的血浆Hcy水平μmol/L)比CT型μmol/L)和CC型μmol/L)显著升高。
叶酸能够调剂血Hcy水平,具有TT型突变的人,若是同时叶酸摄入不足可引发血Hcy水平升高[5]。
MTHFR基因除C677T突变阻碍酶的活性外,A1298C突变亦可阻碍酶的活性,另外还有多个少见的突变位点有待进一步研究。
最近一项研究显示在正常人群中C677T纯合子突变率在意大利人中最高,为18%,加拿大、美国、澳大利亚人为10%~14%,日本人为11%,非洲黑人的纯合子突变率最低为0,生活在巴西和美国的黑人纯合子突变率为1%~2%[7]。
3MTHFR基因多态性与精神割裂症关联分析
MTHFR在半胱氨酸的代谢中有超级重要的地位,它催化N5,N10亚甲基四氢叶酸还原成N5甲基四氢叶酸,而后者将甲基转给Hcy使其生成Met。
MTHFR的缺点必将致使Hcy向Met的转化发生障碍。
人们发觉人群中MTHFR基因内存在一个多态位点,即677C→T的改变,由于该突变会造成此酶活性下降及耐热性降低而致使叶酸代谢紊乱。
Regland等(1994)[8]报导1例青年精神割裂症患者血清Hcy水平显著升高,当静脉反复注射VitB12后病情改善,而没有给与VitB12医治病情恶化;
同时也发觉杂合子缺乏人MTHFR活性降低,MTHFR活性降低那么致使亚甲基四氢叶酸缺乏,进一步Hcy甲基转化为蛋氨酸减少。
人群中MTHFR基因具有高度多态性,其纯合突变占5%,且该酶热稳固性降低30%。
[8]许多研究和病例报导MTHFR基因编码热不稳固性T677等位基因纯合子与高同型半胱氨酸血症相关,并推测可能是精神割裂症的多发病率相关[9]。
Regland等(1997)[10]又研究了11名精神割裂样神经病,其中6男1女均为热不稳固MTHFR纯合子;
T677纯合突变对服用VitB12无反映,而对服用叶酸有反映,即血清Hcy浓度维持正常;
若是单独给纯合突变这VitB12,那么血清Hcy浓度降低;
由此他们以为这提示热不稳固MTHFR纯合子可能是精神割裂样神经病的发病风险因素,且可能与叶酸缺乏有关。
Susser等(1998)[11]进行了一项研究比较了精神割裂症组与对照组同型半胱氨酸水平,将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组,结果发此刻低叶酸水平两组有显著不同。
由此提示支持精神割裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说。
Kruman(2000)[12]报导同型半胱氨酸能够致使神经元中DNA的损伤,增进细胞凋亡及其对兴奋性中毒的超敏反映。
口服负荷剂量蛋氨酸曾经报导恶化精神割裂症,此都是因转变成同型半胱氨酸所致。
ArinamiT等(1997)以297名精神割裂症患者、32名重度抑郁患者、40名双向障碍患者及419名对照者为研究对象,发觉T677纯合等位基因在精神割裂症组、单相抑郁症组与对照有显著不同,提示MTHFR基因变异在日本人群中与精神割裂症和抑郁症相关[13]。
就临床表现、长期服用抗神经病药物效应及临床结局而言,精神割裂症表型异质性可能反映其遗传异质性或修饰基因,临床研究证明对药物反映良好与较差者相较,与较高的女/男比率、多巴胺神经递质传递紊乱和长期良好的结局。
Joober等(2000)以长期应用抗神经病药物反映良好者、反映不良者及健康人作对照研究MTHFR基因C677T发觉精神割裂症药物反映良好者纯合突变TT等位基因与对照有显著不同,药物反映不良者与对照无不同;
他们也以为MTHFR基因包括在精神割裂症的发病机制中,该类患者多以对经典药物起效快、反映好、长期预后较好为特点[14]。
HorvathA等[15](2001)以单个家系为研究对象,其中患者年轻时患有肺栓塞,祖父也患有肺栓塞,其母罹患精神割裂症,其姨姨患有先天脊柱裂,诞生时即死亡;
其妹妹也患有脊柱裂,同时检测他们MTHFR杂合突变,发觉所有患病者中均携带有杂合突变基因,无病症成员那么没有此突变发觉,难以想象的是所有患病者均存在高Hcy血症;
他们以为叶酸医治有基因突变基因携带者能够预防心脑血管疾病、抑郁症、精神割裂症及神经管缺点发生。
这进一步证明MTHFR杂合突变致使热稳固性差、酶活性降低高于一般人群的理论。
SazciA等[16](2003)研究了130精神割裂症患者与226名健康人对照MTHFR基因C677T和A1298C,结果发觉T677等位基因患者组与对照组不同有显著性,T677T/A1298A、C677T/C1298C基因型在精神割裂症患者中显著增加;
因此他们以为MTHFRT677等位基因和T677T、T677T/A1298A是精神割裂症的发病风险因素。
KunugiH等(1998)[17]和WeiJ等(1999)[18]别离均以病例对照方式在日本人群和中国人群未能重复ArinamiT的结果;
VirgosC等(1999)[19]也以病例对照研究未能发觉西班牙人中MTHFRT677C纯合突变及血浆Hcy浓度无显著性。
DengH等(2002)[20]以105对精神割裂症同胞对和10个简单核心家系为研究对象,运用XDT和MAPMAKER/SIBS查验未能发觉MTHFRT677C有显著性,仅仅可能是精神割裂症的易感基因。
MuntjewerffJW等(2003)[21]研究是不是精神割裂症也同叶酸代谢紊乱及MTHFRC677T有关,结果发觉与对照相较,患者血浆叶酸水平低于对照,而红细胞水平升高;
VitB六、VitB12那么与对照无不同;
但升高的血浆Hcy水平与MTHFRT677C基因突变无关。
但升高的叶酸水平可能是精神割裂症的独立风险因素。
4结语
综上所述,目前国内外对精神割裂症MTHFR基因及其它微效基因的研究结果彼此矛盾。
尽管由于技术手腕的局限性,单个特异性基因作为精神割裂症的危险因素的假说不能完全被排除,可是组成精神割裂症易感性的更大可能是很多无特异性的基因一起作用的结果,也可能是存在一个或几个作用较大的主基因加上微效基因,外加环境因素一起作用所致。
目前多数学者以为精神割裂症可能是由于多基因及环境因素的非线性彼此作用而阻碍大脑发育和功能而引发的。
很多研究支持精神割裂症是多基因遗传,即这种遗传是由于许多基因的积存作用造成的,没有显性、隐性基因那种明显的传递规律,但有一个阈值,超过那个阈值就显现异样。
精神割裂症的发生是遗传易感性和环境因素一起作用的结果。
或许这种多基因遗传没有特异性的基因,即在一样人群中这种不正常的基因也存在,但较少,但是由于环境因素的阻碍,基因表达水平会显现异样。
5展望
精神割裂症的分子遗传研究仍然在进行当中,在目前的研究中要紧有三方面的问题:
①现有遗传分析方式难以提供有力的查验效能和适合的标准。
②是精神割裂症具有高度异质性,在不同人群即或同一人群,疾病的发生都可能由于不同的基因作用所致,难以找到遗传上同质的研究人群。
③精神割裂症是一种复杂的多基因遗传病,多个参与致病的微效基因由于各自所起的作用相对较小而难以被检测出来,同时环境因素对疾病的发生也起着重要作用。
解决的途径除进展遗传分析方式外,最近几年来研究者们已经开始重视采纳一些特质性指标来进行表型分型,找到同质的研究人群,这些指标包括多发家族史、低发病年龄、受损的神经生理指标如P50听觉诱发电位、神经心理测试异样如反映认知功能的Wisconsin指标异样等等。
随着人类基因组打算的飞速进展,揭露精神割裂症分子遗传机制的将不遥远。
参考文献
[1]PollinW,CardonP,KetyS:
Effectofaminoacidfeedingsinschizophrenicpatientstreatedwithiproniazid[J].Science1961,133:
104
[2]CherylLG,MichaelGB,JuanAAetal.MethylenetetrahydrofolateReductase677CTVariantModulatesFolateStatusResponsetoControlledFolateIntakesinYoungWomen[J].J.Nutr2003,133:
1272
[3]GoyetteP,SumnerJS,FrosstP,etal.Humanmethylenetetrahydrofolatereducetase:
IsolationofcDNA,mappingandmutationidentification[J].NatGenet,1994;
7(4):
551.
[4]GoyetteP,PaiA,MilosRetal.Genestructureofhumanandmousemethylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)[J].MamnGenome,1998,9:
652
[5]Rozenpredispositiontohyperhomocysteinemia:
deficiencyofmethylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)[J].ThrombHaemost,1997,78:
523
[6]McQuillanBM,BeilbyJP,NidorfMetal.HyperhomocysteinemiabutnottheC677Tmutationofmethylenetetrahydrofolatereductaseisanindependentriskdeterminantofcarotidwallthickening[J].Circulation,1999,99:
2383
[7]LorenzoD,Botto,QuanheY.5,10-methylenetetrahydrofolatereductasegenevariantsandcongenitallabnormallyties:
ahugereview[J].AmJEpidemiol,2000,15:
862
[8]ReglandB,JohanssonBV,GottfriesCG:
Homocystinemiaandschizophreniaasacaseofmethylationdeficiency[J].JNeuralTransm1994,98:
143
[9]ReglandB,JohanssonBV,GrenfeldtB,HjelmgrenLT,MedhusM:
Homocystinemiaisacommonfeatureofschizophrenia[J].JNeuralTransm1995,100:
165
[10]ReglandB,GermgardT,GottfriesCG,GrenfeldtB,KochSchmidtAC:
Homozygousthermolabilemethylenetetrahydrofolatereductaseinschizophrenialikepsychosis[J].JNeuralTransm1997,104(89):
931
[11]SusserE,BrownAS,KlonowskiE,AllenRH,LindenbaumJ:
Schizophreniaandimpairedhomocysteinemetabolism:
apossibleassociation[J].BiolPsychiatry1998,44:
141
[12]KrumanII,CulmseeC,ChanSL,KrumanY,GuoZ,PenixL,MattsonMP:
HomocysteineelicitsaDNAdamageresponseinneuronsthatpromotesapoptosisandhypersensitivitytoexcitotoxicity[J].JNeurosci2000,20:
6920
[13]ArinamiT,YamadaN,Yamakawa-KobayashiKetal.Methylenetetrahydrofolatereductasevariantandschizophrenia/depression[J].AmJMedGenet.1997,74(5):
526
[14]JooberR,BenkelfatC,LalSetbetweenthemethylenetetrahydrofolatereductase677C&
gt;
Tmissensemutationandschizophrenia[J].MolPsychiatry.2000,5(3):
323
[15]HorvathA,MoravaE,TothGetdiseases,spinabifidaandschizophreniainasinglefamilyassociatedwiththeheterozygotemutationoftheheat-sensitivevariantofmethylenetetrahydrofolatereductase[J].OrvHetil.2001,142(27):
1445
[16]SazciA,ErgulE,GuzelhanYetreductasegenepolymorphismsinpatientswithschizophrenia[J].BrainResMolBrainRes.2003,117
(1):
[17]KunugiH,FukudaR,HattoriM,KatoTetal.C677Tpolymorphisminmethylenetetrahydrofolatereductasegeneandpsychoses[J].MolPsychiatry.1998,3(5):
435
[18]WeiJ,HemmingsassociationoftheMTHFRgenewithschizophrenia[J].MolPsychiatry.1999,4
(2):
115
[19]VirgosC,MartorellL,SimoJMetal.PlasmahomocysteineandthemethylenetetrahydrofolatereductaseC677Tgenevariant:
lackofassociationwithschizophrenia[J].Neuroreport.1999,10(10):
2035
[20]DengH,LiuX,CaiGetlinkagedisequilibriumstudyofmethylenetetrahydrofolatereductaseC677Tandschizophrenia[J].ZhonghuaYiXueYiChuanXueZaZhi.2002,19(3):
198
[21]MuntjewerffJW,vanderPutN,EskesTetmetabolismandBvitaminsinschizophrenicpatients:
lowplasmafolateasapossibleindependentriskfactorforschizophrenia[J].PsychiatryRes.2003,121
(1):
1
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