生物化学19第十九章肝的生物化学Word格式文档下载.docx
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(BiotransformationFunctionofLiver)
一、生物转化(biotransformation)
(一)什么是生物转化
非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应,使其毒性降低、极性或活性改变,易于排出体外的这一过程称为生物转化作用。
(二)生物转化对象
※肝的生物转化作用≠解毒作用
幻灯片4
二、生物转化反应的主要类型
第一相反应:
氧化、还原、水解反应
第二相反应:
结合反应
主要类型
(一)第一相反应
1.氧化反应
(1)加单氧酶系最重要的是微粒体内依赖P450的加单氧酶,由CytP450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成。
能直接激活氧分子,其中一个氧原子加入底物分子中,另一氧原子被还原为水,故又称为混合功能氧化酶。
产物为羟化物或环氧化物。
催化的主要反应:
RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O
幻灯片5
加单氧酶反应
幻灯片6
(2)单胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)
存在于线粒体内,可催化胺类生成相应的醛类。
(3)脱氢酶系
醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛;
醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸,分别存在于胞液和线粒体中。
幻灯片7
2.还原反应
3.水解反应
乙酰水杨酸
水杨酸
乙酸
幻灯片8
(二)第二相反应
1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应
(1)葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。
(2)反应由葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)催化。
幻灯片9
2.硫酸结合反应
(1)硫酸供体是3´
-磷酸腺苷5´
-磷酸硫酸(PAPS)
(2)反应由硫酸转移酶催化。
3.酰基化反应
异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A
幻灯片10
4.谷胱甘肽结合反应
环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽
5.甘氨酸结合反应
6.甲基化反应
甲基的供体:
S-腺苷甲硫氨酸(SAM)
三、影响生物转化作用的因素
年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。
幻灯片11
第三节胆汁酸代谢
(MetabolismofBileAcids)
胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称,以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁酸盐,简称胆盐(bilesalts)。
一、胆汁酸的分类
幻灯片12
1.游离胆汁酸
幻灯片13
2.结合胆汁酸
幻灯片14
1.初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。
2.次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸,包括脱氧胆酸及石胆酸。
幻灯片15
初级胆汁酸
次级胆汁酸
幻灯片16
幻灯片17
二、胆汁酸的代谢
(一)初级胆汁酸的生成
1.部位肝细胞的胞液和微粒体中
2.原料胆固醇
3.过程
胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。
限速酶:
胆固醇7α-羟化酶
幻灯片18
(二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环
1.部位小肠下段和大肠
2.过程
3.胆汁酸肠肝循环概念
胆汁酸随胆汁排入肠腔后,通过重吸收经门静脉又回到肝,在肝内转变为结合型胆汁酸,经胆道再次排入肠腔的过程。
4.胆汁酸肠肝循环的意义
将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。
幻灯片19
●胆汁酸肠肝循环的过程
幻灯片20
三、胆汁酸的功能
(一)促进脂类的消化与吸收
立体构型——亲水与疏水两个侧面。
(二)抑制胆汁中胆固醇的析出
胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1,比值小于10时可导致结石形成。
疏水侧
亲水侧
甘氨胆酸的立体构型
幻灯片21
第四节血红素代谢
(Metabolismofheme)
血红素(heme)是一种铁卟啉化合物,它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。
一、血红素的生物合成
(一)合成原料及部位
合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+,合成的起始和终止阶段均在线粒体,而中间阶段在胞液中进行。
幻灯片22
(二)合成过程
--可分为四个阶段
1.δ-氨基-γ-酮戊酸的生成在线粒体内,琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminolevulinicacid,ALA)。
ALA合酶是血红素合成的限速酶,受血红素反馈调节。
琥珀酰辅酶A
甘氨酸
ALA
幻灯片23
2.胆色素原的生成
ALA生成后从线粒体进入胞液,在ALA脱水酶(又称胆色素原合酶)的催化下,2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原(PBG)。
PBG
幻灯片24
3.尿卟啉原Ⅲ与粪卟啉原Ⅲ的生成
在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原Ⅰ同合酶(又称胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯,后者在尿卟啉原Ⅲ同合酶催化下,环化生成尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)。
UPGⅢ经UPGⅢ脱羧酶催化,最终生成粪卟啉原Ⅲ。
4.血红素的生成
粪卟啉原Ⅲ扩散进入线粒体,经粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶和原卟啉原Ⅸ氧化酶催化生成原卟啉Ⅸ,后者在亚铁螯合酶催化下,与Fe2+螯合生成血红素。
血红素生成后从线粒体转运到胞液,在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中,与珠蛋白结合成为血红蛋白。
幻灯片25
血红素生物合成过程
A:
-CH2COOHP:
-CH2CH2COOHM:
-CH3V:
-CH=CH2
幻灯片26
(三)血红素生物合成的调节
1.ALA合酶是血红素合成的限速酶,血红素生成过多时,可氧化生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶。
此外,铅可抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶,导致血红素合成的抑制。
2.促红细胞生成素(EPO)缺氧可诱导EPO基
因的表达产生EPO,促进血红素和Hb的合成。
3.性激素性激素是血红素合成的促进剂,能诱导ALA合酶,从而促进血红素的合成。
4.杀虫剂、致癌物及药物均可诱导肝ALA合酶的合成。
幻灯片27
二、血红素的分解代谢
血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素(bilepigment)。
它包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。
除胆素原外,其余均具有颜色,正常时主要随胆汁而排出体外。
胆红素是胆汁中的主要颜色,呈橙黄色,具有毒性,可引起脑组织不可逆的损害。
(一)胆红素的生成
1.生成部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。
幻灯片28
2.胆红素来源于体内的铁卟啉化合物Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。
3.正常人每天约生成250~350mg胆红素,约80%来自衰老红细胞中Hb的分解。
幻灯片29
(二)胆红素的运输
1.胆红素形成后可进入血液,主要以胆红素-清蛋白复合体的形式进行运输。
2.磺胺药,水杨酸,胆汁酸等可竞争性结合,抑制胆红素-清蛋白复合体生成。
3.与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后,才能与重氮试剂反应,故称间接胆红素或未结合胆红素。
4.未结合胆红素在血浆中的溶解度较高,不能自由通过生物膜产生毒性作用。
幻灯片30
(三)胆红素在肝中转化
1.摄取与转运
肝细胞对胆红素有极强的亲和力。
当未结合胆红素随血液运输到肝时,胆红素与清蛋白分离,被肝细胞摄入,在胞浆与配体Y蛋白或Z蛋白结合,转运至内质网。
2.转化
在内质网的胆红素–尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)催化下,生成葡糖醛酸胆红素(单酯或二酯),能与重氮试剂直接反应,故称直接胆红素或结合胆红素。
幻灯片31
葡糖醛酸胆红素的生成
幻灯片32
(四)结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环
1.在肠道的变化
肠道细菌
结合胆红素
游离胆红素
葡萄糖醛酸
还原
氧化
胆素原
胆素
胆素原:
中胆素原,粪胆素原,d-尿胆素原
胆素:
i-尿胆素,粪胆素,d-尿胆素
2.胆素原的肠肝循环
肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收,经门静脉入肝,其中大部分再随胆汁排入肠道,形成胆素原的肠肝循环。
幻灯片33
胆素原肠肝循环的过程
幻灯片34
(五)血清胆红素与黄疸
●正常成人血清胆红素浓度3.4~17.1mol/L(0.2~1mg/dl),其中4/5为未结合胆红素。
当超过34.2mol/L时,可扩散至组织,导致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为黄疸。
2.两种胆红素的区别
未结合胆红素结合胆红素
常见其他名称间接胆红素直接胆红素
血胆红素肝胆红素
游离胆红素
对细胞膜的通透性及毒性大小
与葡糖醛酸结合未结合结合
与重氮试剂反应慢或间接反应迅速、直接反应
水中溶解度小大
能否通过肾小球不能能
幻灯片35
溶血性黄疸(hemolyticjaundice)
肝细胞性黄疸(hepatocellularjaundice)
阻塞性黄疸(obstructivejaundice)
3.黄疸分类
(1)溶血性黄疸
由于红细胞破坏过多,造成血清未结合胆红素浓度过高所致。
(2)肝细胞性黄疸
由于肝细胞受损,其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。
(3)阻塞性黄疸
由于胆汁排泄通道受阻,致使结合胆红素逆流入血,造成血清结合胆红素升高所致。
幻灯片36
三种黄疸血、尿、粪的变化
指标正常溶血性黄疸阻塞性黄疸肝细胞性黄疸
血清胆红素浓度<1mg∕dl>1mg∕dl>1mg∕dl>1mg∕dl
结合胆红素极少↑↑↑
未结合胆红素0~0.7mg∕dl↑↑↑
尿三胆
尿胆红素——++++
尿胆素原少量↑↓不一定
尿胆素少量↑↓不一定
粪胆素原40~280mg/24h↑↓或—↓或正常
粪便颜色正常加深变浅∕陶土色变浅或正常
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