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而P16INK4A同周期蛋白D竞争性的与细胞周期素依托性激酶(CDK)结合,抑制cyclinDCDK4/6的活性。
正常情形下,视网膜母细胞瘤蛋白(RB)存在于整个细胞周期中,它能与许多转录调控因子结合,它的结合能力受自身磷酸化状态的限制,只有非磷酸化的RB才具有抑制细胞增殖的活性,具有G1→S、G2→M期的细胞阻滞活性。
非磷酸化的RB和E2F结合,抑制细胞的转录。
而cyclinDCDK可使RB磷酸化致使RBE2F解离,释放E2F,E2F参与基因的转录,协助细胞通过G1期。
P16INK4A同周期蛋白D竞争性的与CDK结合,抑制cyclinDCDK4/6的活性,从而抑制RB的磷酸化,使RBE2F复合物发挥其抑制转录的活性。
P21cip1与P27kip1都是周期蛋白依托性蛋白激酶抑制蛋白,能够与cyclinCDK复合物结合。
cyclinD在G1期初期表达,跨越整个G1期;
而cyclineE在G1期末表达,在G1/S交壤处急剧升高达顶峰。
P21cip1与P27kip1和cyclinDCDK4/6结合那么稳固并激活cyclinDCDK4/6〔2〕,P21cip1与P27kip1与cyclineECDK2结合那么会抑制cyclineECDK2的活性,cyclineECDK2是G1/S相转换调控的汇合点,若是P21cip1和P27kip1被cyclinDCDK4/6捕捉,使得cyclineECDK2的活性取得释放,cyclineECDK2进一步磷酸化RB,释放E2F,细胞进入S期。
P16INK4A能够通过破坏cyclineDCDK的复合物,释放P21CIP1和P27KIP1,抑制cyclineECDK2,进而抑制了RB的磷酸化。
因此说P16INK4A是间接抑制cyclineECDK2的活性〔2,3〕。
若是没有P21cip1或P27kip1就不能表现出P16INK4A的活性。
P21cip1和P27kip1基因敲除鼠的成纤维细胞cyclineD1CDK4复合物的水平下降,人为的提高CDK2的活性,仍然不能对P16INK4A所诱导的细胞周期阻滞产生应答〔2,3〕。
因此说RBE2F将P16INK4ACDKsRB和P19ARFMDM2P53这两条通路联系在一路〔2,4〕。
P53所诱导的蛋白P21CIP1能够抑制cyclinECDK2的活性,使RB维持非磷酸化状态,与转录延长因子E2F相结合,发挥其细胞周期阻滞的作用。
若是P53的活性降低,不能有效诱导P21CIP和P27CIP的表达,恢复E2F的活性,那么细胞周期就会绕过P16INK4A诱导的细胞周期阻滞这条通路〔4〕,RB失去活性释放E2F,能够诱导P53的表达,可是维持RB与E2F的结合,来抑制E2F的活性,是P19ARF和P53所介导的细胞周期阻滞所必需的。
若是细胞RB基因家族全数缺失,将会对P19ARF的诱导凋亡作用产生抗击〔5,6〕。
P16INK4ACDKsRB和P19ARFMDM2P53这两条履行细胞增殖调控的通路是相辅相成缺一不可的,任何一条通路的阻滞,都能让细胞的周期显现紊乱。
2E2F诱导凋亡的通路
最近研究发觉,E2F1的过表达能够诱导凋亡,E2F/的小鼠,表现胸腺细胞过量,这可能与未成熟前生长素应答因子(ARF)和P53的功能不能取得有效诱导有关。
但是这种现象一样发生在已经衰老的E2F/小鼠,说明E2F1能够增进肿瘤细胞的凋亡〔7~9〕。
前面提到Nutlin能够抑制MDM2的功能,在那些没有发生P53突变的癌细胞中,能够利用Nutline来解除MDM2对P53的抑制作用,恢复P53的转录激活作用。
但是研究发此刻P53缺失的结肠癌细胞(HCT116)中,这种小分子物质仍然能在某种程度上诱导凋亡。
这种凋亡是依托于E2F1所诱导的凋亡〔10〕。
事实上MDM2也存在非依托P53的途径,它能够和许多蛋白相结合,包括P14ARF、pRb、P73、E2F1/DP1等〔10〕。
MDM2与E2F1/DP的结合能够刺激E2F的转录激活作用。
Nutline与MDM2的结合能够抑制MDM2与E2F1的结合,使E2F1取得释放,在DNA损伤的情形下来诱导前凋亡基因P73α、NOXA的表达,进而诱导凋亡〔11〕。
E2F1能够和ARF的启动子特异性结合,诱导ARF表达,来增强P19ARFMDM2P53通路的细胞周期阻滞的功能。
E2F1能够诱导P53凋亡刺激蛋白(ASPPS)的表达,ASPPS是P53的辅助因子能够增强P53的转录激活作用〔12,13〕。
E2F1能够协同P53来诱导前凋亡基因的表达如:
PERP、SIVA、APAF、具有(BH3)同源结构域蛋白、PUMA、NOXA。
E2F1还能够诱导P73的表达,以一种非依托P53的机制来诱导凋亡。
DNA受损伤后,E2F的表达量增高,能够激活ATM/ATR,chk1和chk2使E2F1的N结尾结构域磷酸化,如此幸免了E2F1被泛素化而降解,但是这种磷酸化一样发生在C结尾的364位丝氨酸位点,这两种磷酸化综合起来,对E2F1稳固性的阻碍还不能确信。
但能确信的是E2F1的诱导凋亡的作用增强了,ATM/ATR能够进一步磷酸化P53,稳固P53四聚体的结构,增进P53发挥诱导凋亡的作用〔14〕。
在DNA受损伤以后,E2F被乙酰化,乙酰化能够稳固E2F1,同时刺激它的转录激活作用,有趣的是,P/CAF致使的E2F1的乙酰化能够增加E2F1对靶基因的选择性。
尤其是其对前凋亡基因的选择如P73、APAF1。
E2F1的过表达增进P53的磷酸化和稳固,这种效应不依托ARF〔15〕。
可能E2F过表达本身就增进DNA损伤,通过诱导无控制的DNA复制来实现DNA的损伤,这与Hemann提出的假说〔16〕观点一致,也确实是癌基因所诱导的增殖能够致使DNA损伤和细胞老化两种结果。
Hallstorm与Nevins鉴定出Jab1蛋白能够和E2F1彼此作用来增强其诱导凋亡的作用,而Jab1并非增加E2F1所介导的增进细胞增殖的作用〔17〕。
研究发觉抗凋亡蛋白Api5,它能够抑制E2F1所介导的凋亡,但它不阻碍E2F1所介导的转录,目前其作用机制还不清楚〔18〕。
3ARF的非依托P53的调控通路
ARF也有不依托P53抗细胞增殖功能。
MDM二、ARF、P53三种基因都缺失的小鼠比单独缺失ARF或P53的小鼠发生的肿瘤种类和数量要多。
这种三种基因都缺失的小鼠肿瘤发生的速度快,而且肿瘤遍及全身不同的组织和脏器。
这些组织包括间质细胞、表皮细胞、造血细胞、神经细胞。
因此,ARFMDM2P53通路并非是严格的线性关系〔4〕。
在P53功能缺失的鼠胚胎成纤维细胞中,ARF仍然能够抑制鼠胚胎成纤维细胞的增殖。
自由状态的E2F1增多能够诱导ARF的表达,ARF反过来能够和E2F1相结合,来抑制E2F1的转录激活作用。
ARF还能够和E2F1的功能伴侣DP1彼此作用,增进后者进入核仁而被蛋白酶体水解,但ARF对E2F1/DP1复合体不起作用〔19〕。
ARF通过阻止初期核糖体的成熟来发挥其细胞周期阻滞的作用。
NPM/B23在核仁中含量较高,它能够通过RNAase来指导rRNA前体的割裂,ARF通过N端的214个氨基酸和NPM/B23的B23的寡聚区相结合,来阻碍rRNA的加工〔20〕。
ARF增进小分子的泛素修饰物(SUMO)与解旋酶WEN结合,这种结合方式类似于MDM2与P53的结合,使WEN在细胞核内从头散布,在某种程度上制约S期的复制。
ARF还能够和Cmyc的亮氨酸拉链和转录调控结构域相结合阻止其转录激活,对抗Cmyc诱导细胞分化增殖的功能,但ARF并非阻碍Cmyc的诱导凋亡的功能〔21〕。
在P53/P21通路缺失的细胞中ARF能够诱导G2/M期阻滞,ARF通过抑制P34cdc2激酶,同时下调cdc25,使P34cdc2的酪氨酸磷酸化,从而使细胞阻滞在G2期〔22〕。
4结语
P16INK4ACDKsRB和P19ARFMDM2P53是两条经典的细胞周期调控通路,它们通过RBE2F1汇合于一点,在细胞周期调控中发挥着相辅相成的作用。
在许多癌细胞中都发觉了这两条通路的功能发生异样,RB的缺失突变、CDK4的过表达或突变、P16INK4A的点突变、P53的突变或缺失、MDM2过表达、P14ARF缺失都能致使这两条通路发生功能异样。
但是这两条通路并非能完全说明细胞周期调控的现象。
最近研究发觉的E2F1除增进细胞增殖还可作为一种肿瘤抑制因子,诱导细胞凋亡〔7~9〕;
ARF的非依托P53细胞周期调控作用都是对这两条通路的有效补充。
两条经典通路中是不是还涉及其他未知的分子?
E2F1是如何行使增进细胞增殖和增进细胞凋亡的两种截然不同的功能?
除前面提到的分子,ARF还和哪些分子彼此作用来发挥其不依托P53的细胞周期调控功能?
这些问题都有待于进一步研究。
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