证明人用生物制品可比性指南Word下载.docx
- 文档编号:21467102
- 上传时间:2023-01-30
- 格式:DOCX
- 页数:5
- 大小:20.39KB
证明人用生物制品可比性指南Word下载.docx
《证明人用生物制品可比性指南Word下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《证明人用生物制品可比性指南Word下载.docx(5页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
在另一些情形下,原料具有潜在的传播传染因子的可能性。
由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成份活性的能力有限,生物产品通常按生产进程进行界定。
生物制品的生产工艺包括生产方式,设备及设施,这确实是什么缘故生物制品需申请生产企业许可证(ELA)的缘故。
FDA注意到,生产进程、设备或设施的改变可致使生物制品自身的改变,而且,有时需要补充进行临床实验,以证明产品的平安性、同一性、纯度和效劳。
对生产方式、生产和质控方式和产品检定方式的改良能致使生物制品治理的进步。
例如,在FDA批准某一生物制品生产厂家的产品之前,但在关键性临床实验以后,该厂家着手改良其生产工艺可没必要补充进行临床实验,证明其产品的平安性、纯度和效劳仍符合要求。
发起人能够通过不同类型的分析和功能性实验,在进行或不进行临床前动物实验的情形下,证明生产工艺改变前后产品的可比性。
若是可比性实验结果证明生产工艺的改变不阻碍产品的平安性、同一性、纯度和效劳,FDA可作出两种制品具有可比性的决定。
FDA注意到,生产厂家可能因各类缘故,寻求改良某特定产品的生产工艺,包括提高产品质量,收率和生产效率等,FDA依照具体情形审查对生产工艺提出的改良,以确信证明产品可比性所必需的资料,包括临床资料。
FDA的评估部份是依照改变生产的类型和所涉及生物制品的类别。
FDA在1990年制定的《关键性临床实验前细胞因子和生长因子的资料包》中指出:
在关键性的临床实验和提交产品许可证申请时期之间,如生产工艺改变较大,那么有必要补充进行验证、动物和体外实验,和/或临床实验。
FDA在1994年制定的《人用单抗产品生产和检定考虑要点》中,包括了题为“改变生产的有关问题(证明产品相当性productequivalence)”
的章节,FDA在本文对临床开发期间生产转变的讨论中注意到这种转变的常常性。
FDA指出证明产品相当性可能不需要扩大临床资料,这取决于体外实验、动物实验的类型及资料的质量,生产厂家应记录在产品开发进程中对生产进行的所有改良,如此生产工艺和对生产的改良或许能在关键的临床实验中取得验证,并确信上市产品与初期临床实验产品的关系。
在过去,FDA在可比性资料能够继续保证产品平安、纯度及效劳(有效性)的情形下,曾批准了在临床研究进程中和终止后对生产进行的改良。
在产生于产品被批准前后对生产工艺进行的更改,包括从中试到全规模生产的转变,生产设施从一个法律实体迁移到另一个实体,和生产进程中不同时期的改动,例如发酵、纯化和配制。
在所有情形下,FDA的评审员以他们集体的科学和治理体会,做出与相应的法律体系和当前熟悉相一致的最正确评判。
关于产品批准前生产的改变,FDA以为:
非临床实验室资料,和为证明产品符合21CFR601.2(a)章中所述的平安、纯度及效劳标准所进行的临床实验资料,应包括生产改变前原产品的临床资料,如此,生产厂家可论证原产品与现产品具有可比性。
因此,生产厂家能够证明生产改变前后产品的可比性。
若是FDA以为生产厂家有能力证明可比性,FDA可批准厂家实施这一改变,并非需补充进行临床实验。
FDA注意到,生产方式、工艺、质检方式和产品特性的检定方式的改良,使生产厂家有机遇辨别和评估生产工艺和设施转变所产生的阻碍。
例如,最近几年来,分离大分子、产品和有关工艺的技术大大提高,生产厂家有能力成立灵敏度高通过验证的辨别产品和生物活性的方式,也有能力对实验中发觉的重大不同作出评判,这种能力为FDA在不重复进行临床有效性实验的情形下评定产品可比性奠定了基础。
FDA已审查了现行的指导文件,以便澄清本指南与现行文件的潜在的不合点。
FDA并未发觉本指南与原文件有不一致的地方。
但是,如生产厂家或其他人对先前指南的说明在某种程度上与现文件不一致,那个指南已被取代。
若是在某种程度上,厂家发觉或以为原指南关于生产转变问题的说明不明确,DDA此刻明确指出:
本文件中论述的和
FDA当前采纳的可比性指南是FDA对此类产品的现行政策。
参见(1983年)干扰素检测程序:
人用研究性干扰素的生产和检测的考虑要点;
(1990年)关键性临床实验前细胞因子资料包(包括生产厂家应采纳批准后相同的生产工艺生产用于关键性临床实验的产品的参考材料);
和(1995年)FDA关于利用中试设施开发生产生物制品的指南(中试生产的某些方面应与商品化规模生产相一致的参考资料)。
Ⅲ产品可比性实验
本指南强调了产品批准前后改变生产的可比性实验。
关于现行的适用的法律和法规项下的产品批准前的生产转变,生产厂家必需在任何许可证或实验用新药申请中详细论述该转变。
FDA敦促厂家在实施可能阻碍可比性实验的改变前,向FDA咨询,以避免延误对申请的审查。
生产的改变可能致使某一产品观看不到的转变。
换言之,在以前无资料证明其阻碍的情形下,产品一种或多种特性有小的改变,对产品的药理可能无任何阻碍,也可能产生显著阻碍;
一样,在以前无资料证明其阻碍的情形下,产品的一种或多种特性有大的改变,对产品的药理可能不产生或产生显高作用。
FDA评判产品可比性最重要的因素是对这些生产改变可否成为阻碍临床平安或有效性的重要因素做出预测。
生产厂家应详细评判生产的改变,对改变后生产的产品与改变前的产品的可比性进行估价。
化学、物理、生物学实验和某种情形下所需的其他非临床资料,应作为确信产品可比性的依据。
若是发起人能够证明可比性,那么就不需补充进行新产品的平安性/或有效性临床实验。
FDA将对可比性资料是不是足以证明不需补充进行临床实验作出决定。
对产品生产所涉及生产工艺的了解,是确信一个适宜的可比性评定打算的重要内容。
在确信所需实验类型中,FDA可考虑生产转变的范围和发生转变的生产时期。
可比性实验打算可包括:
分析实验、生物实验(体内或外)、药物动力学和/或药效学及动物毒性评估和临床实验(临床药理学、平安性、有效性)与从分析动物到人类药物动力学、药效学及临床平安性、有效性实验相结合。
但是,可比性实验不是一个简单的由一种特定实验的结果决定下一级实验的分层系统。
事实上,有时所进行的许多实验是相互补充的。
例如,药物动力学分析通常能反映出其他类型实验(体外实验)所不能反映的生物学现象。
生产厂家应向FDA提供对老产品和合格的新产品进行化学、物理及生物活性并列对照分析的详细资料。
在可能的情形下,应采纳经全面鉴定的参比标准和成品容器原料。
除为充分评估生产改变对产品阻碍所进行的检定实验外,还应进行签发半成品和成品前的常规检定。
补加的检定内容通常包括最可能受生产改变阻碍工序的中间品检定。
生产厂家可进行以下实验:
A分析实验:
分析实验包括化学和物理两种检测,所选择的实验方式应能灵敏地检测出由于生产工艺改变可能引发不同的全范围。
分析实验的灵敏性和幅度是决定补加实验的性质和程度的重要因素。
这些实验应包括对所有生产批的常规检定,还应包括为充分鉴定产品结构、同一性,并证明产品批持续稳固性所进行的实验,和适宜的新实验。
B.生物实验
生物实验是发起人为评定产品活性/效劳所进行的功能性实验,这些实验还可用于衡量产品的生物学完整性(如结构正确)并补充其他分析方式。
发起人应付这些实验进行验证并规定产品活性合格的特定范围。
实验可包括适当的体外实验(即:
细胞生长、酶活性、抗病毒实验、感染性实验),或用相关动物进行体内实验:
如产品在体内的作用机理是已知的,那么生物实验(可能时)应反映该活性。
应考虑到以体内和/或体外动物模型予测对人体的生物学效应。
例如疫苗,发起人应评估所进行的实验(如评估免疫原性)与临床爱惜的相关程度,并将资料报FDA,以便决定在生产改变后是不是应进行临床实验。
若是某一产品具有多种不完全相关的活性或其临床作用机理未知时,生产厂家有必要考虑进行一项以上功能实验。
当药物有一种以上剂型,且生产的变更改变了销售的剂型时,测定各类剂型的生物活性关于估价生产改变造成的阻碍可能成心义。
分析实验和功能实验的综合检测精准度和性能对评估产品的要紧特性是相当重要的。
发起人和FDA均应付两种实验模式的结果进行评估,以确信需补加实验的范围。
C.临床前动物实验
在可比性评估中,除各类体外实验外可用动物进行体内实验,以确信药物动力学参数、药效活性和毒性终点。
既使在产品的分析实验或功能实验未显示出不同的情形下,可能仍需要用动物的药物动力学资料进行可比性评估。
这是由于分析实验可能对阻碍药物动力学的转变不灵敏,而且体外功能实验可能不反映随时刻转变的散布。
由于药物动力学不同产生的活体内暴露不同可能致使医治活性的不同。
因此,药物动力学的评估通常被以为是对功能性实验的补充。
但是关于激素来讲,体内效劳实验通常需考虑动物的潜在的药物动力学及药效散布因素。
一旦这种激素制品的生物利用率显现疑问时,可能需要用临床药学研究证明其可比性。
充分的药物动力学测定可包括平行或交叉研究方式,对Cmax,Tmax,AUC和t进行测定,在显现对异种蛋白免疫应答引发并发症的情形下,交叉设计可能是不适宜的。
在另一情形下,发起人应考虑与结合蛋白及内源蛋白的水平有关的引发并发症因素。
在动物实验不相关的情形下,有必要进行临床药理学实验以证明可比性。
在产品批准前,生产厂家一样没必要要为证明产品的可比性而重复进行对原生产工艺产品做过的全数毒理学实验。
在某些情形下,假设免疫原性是平安性的要紧问题,仅需进行补加的动物实验。
补加的毒性实验的必要性和范围可取决于原产品的平安性情形、生产工艺转变及对产品阻碍的大小。
如产品的医治范围很窄,或存在特定的不平安因素,如因生产工艺的改变而显现分析实验检测不到的毒性杂质或外源因子,可能需进行补加实验。
D临床实验
临床实验包括人药理学实验、免疫原性、平安性及/或效劳实验。
尽管可比性实验可包括某些形式的临床效劳实验,但通常可比性实验不包括效劳实验,FDA可依照这种可比性资料,决定是不是有必要进行补加的临床效劳实验。
从整体上讲,有必要进行人体的药理学实验,以评估生产改变可能对产品药物动力学或药效学(即:
产品配方的改变)的阻碍。
一旦生产工艺的改变引发产品结构和/或生物活性的不同,并/或致使药物动力学模式的改变,而这些不同能潜在阻碍产品平安性、纯度、或效劳,在这种情形下,一样可能需要进行补加的临床实验,以评估产品的平安性和效劳。
除此之外,如分析实验和其他临床前实验的灵敏度及广度不足以检测出此类不同时,那么有必要进行补加的临床实验。
E.补充考虑
就可比性实验而论,若是半成品药物的生产工艺发生转变,生产厂家一样应进行深切的分析实验,并辅之以功能实验。
此类转变包括:
生产厂地的变迁;
细胞或菌毒种的改变,包括主细胞库的变更;
发酵及分离或提纯中的转变。
在某些情形下。
还需要补充药理学资料或生物应答资料(如:
疫苗的抗体滴度)。
关于成品的转变,例如贮存容器的改变、剂型(如:
由溶液改成重溶冻干粉}或分装场地的变迁,那么需要提供签发成品标准规格的对照资料及产品稳固性资料。
可是,如成品的配制发生改变时,需进行比较药物动力学实验或其他类型的实验。
由于任一生产工艺的改变及任一种产品均连累着产品的平安性、同一性、纯度及效劳问题,因此,生产厂家应在制定可比性实验打算时,考虑到生产工艺改变的类别、产品开发的时期及临床特点(如:
患者人群,临床终点、用药途径,剂量反映曲线的斜率、疗程及持续时刻)。
中间品和成品检定的重点应集中在受到工艺改变阻碍的工序。
生产厂家应付改良的生产工艺进行验证,并提供产品批的认证资料。
适宜的工艺验证标准应随着工艺改变性质的不同而异。
生产厂家是不是有能力利用体会证的灵敏的查验方式,证明产品的同一性、结构、生物学活性及临床药理,为确信是不是不重复临床效劳实验证明产品的可比性奠定了基础。
IV.产品可比性文件
此可比性文件描述了可由许可证申请者、已获许可证人员、研究用新药发起人采纳的实验,描述了FDA为决定证明产品平安性、纯度、效劳/有效性的必要的资料种类应进行的实验。
FDA应决定必要的不同类型的可比性实验的范围,例如:
在某些情形下,FDA可决定无需进行临床实验。
又如,FDA可依照可比性资料,决定有必要进行临床效劳实验。
为提高对申报产品的复查和审批效率,FDA鼓舞产品的申请者及研究用新药的发起人在实施改变生产工艺前和产品批准前,就改变事宜向FDA咨询。
申请者可向FDA提供以下资料:
生产改变的描述,所进行的相应的可比性实验研究,可比性实验资料,许可证/新药申请的证明文件,研究用新药或许可证/新药申请的修订,及研究用新药的成效。
关于生物制品而言,FDA要求申请者应依照21CFR601.12或21CFR
314.7(g)章节中的规定及FDA有关应报告的改变的指南提交生产改变资料。
在21CFR601,12一章中,描述了申请者应向FDA报告的改变的内容,和在产品批准前需报告的改变,FDA拟建议修订此规定。
生产广家应在决定提交报告时,参考现行的规定和任何适宜的指南。
在各类情形下,均应预备好适当的材料,以便使FDA的评审员和调查员对改变的类型、改变所处的生产时期及涉及的产品有所了解。
这种资料包括非临床及临床实验的有效证明文件,不同的产品及改变所处的不同生产时期的证明文件应不同。
V,结论
若是提交FDA的可比性资料可证明产品在生产工艺改变后的平安性、纯度及效劳/有效性,FDA可决定该生物制品(包括规定为生物制品或药品的医治用生物技术产品)生产厂家能够执行生产工艺的改变,而且无需进行补加的临床效劳实验。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 证明人 生物制品 可比性 指南