治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标Word格式.docx

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审评四部审评八室 

王水强

摘要：

在治疗急性缺血性脑卒中药物的临床试验中，试验设计与观察指标的设置非常重要。

本文对试验设计和观察指标进行了简要介绍。

关键词：

急性缺血性脑卒中，药物临床试验，试验设计，观察指标。

缺血性脑卒中为严重脑血管疾病之一，常常可导致患者遗留语言、感觉或运动功能障碍，严重者则可危及生命。

其病程分为急性期（1～2周）；

恢复期（2～6个月）；

后遗症期（6个月以后）。

对于急性缺血性脑卒中患者，其诊治重点是根据发病时间、临床表现、病因等进行综合考虑，结合患者全身状态实施个体化治疗，在超急性期和急性期采取积极、合理的治疗措施尤为重要，主要治疗措施包括以下几个方面：

改善卒中灶脑组织的血液循环、脑保护以减轻脑损伤的速度和程度、脱水降颅压减轻脑水肿等。

改善脑组织血液循环，恢复或改善缺血脑组织的灌注是急性缺血性脑卒中的治疗核心，主要包括以下治疗措施：

（1）血压管理；

（2）溶栓（rtPA、尿激酶）；

（3）降纤（巴曲酶、降纤酶）；

（4）抗凝：

抗凝目的主要是防止脑梗死的早期复发、血栓的延长及防止阻塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧枝循环，常用药物为口服抗凝药、低分子肝素；

（5）抗血小板：

阿司匹林等；

（6）扩容升压，改善局部血液供应；

（7）其他：

扩血管。

FDA已批准tPA用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。

依达拉奉（自由基清除剂，神经保护药物）、阿加曲班（选择性凝血酶抑制剂）已在日本获准生产，用于治疗急性脑梗塞。

胞磷胆碱是一种安全的药物，有些国家已批准用于治疗急性缺血性脑卒中，基于在美国进行的4项口服citicoline的临床试验，荟萃分析显示有一定疗效。

目前，尚没有任何一种药物单独应用即可完全解决脑卒中的所有问题，治疗缺血性脑卒中必须采用综合治疗，既要努力改善脑组织血液供应，又要根据需要予以脱水降颅压等对症治疗。

药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分，临床试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行。

由于该适应症现有治疗的特点，对拟用于急性缺血性脑卒中的新药，在进行临床试验时，需要特别注意试验设计、观察指标等。

一、试验设计：

根据试验目的，如治疗、预防、疗效和/或安全性评价，进行相应的试验设计。

原则上，对于治疗性临床试验，为客观评价新药疗效、安全性，减少偏倚，最好采用随机、盲法（双盲或单盲）、平行组对照设计。

如：

（1）在标准治疗的基础上，以安慰剂为对照，观察新药的临床疗效、安全性；

（2）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，以阿司匹林为对照药，观察西洛他唑（Cilostazol）治疗3个月时的功能结局、预防卒中再发的疗效及出血并发症的安全性；

（3）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，比较经典t-PA溶栓治疗（0.9mg/Kg，60分钟内静脉滴入）与一种低剂量较长时间给药方法（0.8mg/Kg，90分钟内静脉滴入）的疗效、安全性。

急性缺血性脑卒中的治疗为综合治疗。

在临床试验中，应本着科学、合理、伦理的原则，尽可能保证患者不会因参加试验而延误治疗，影响预后。

根据拟研究药物的特征，应选择合适的人群作为受试者，在标准治疗的基础上给予受试药物/对照药物/安慰剂，观察药物疗效、安全性。

在以急性期患者进行试验时，对于无溶栓禁忌症者，标准治疗应包括现有的静脉或动脉内溶栓治疗。

在治疗急性缺血性脑卒中的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，应根据试验药物的具体情况确定用药疗程，如溶栓药物Rt-PA、神经保护剂依达拉奉的给药疗程不可能相同。

治疗急性脑卒中的目的是减轻神经损害，改善认知、运动等功能。

由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物疗效、安全性，了解药物对神经功能恢复的影响，观察随访的时间较长，一般以开始治疗后第90天作为疗效评价的关键时间点。

为避免偏差，对于两个治疗组的所有病人，应保证早期（非药理的）医疗标准和康复治疗措施的标准化和具有可比性。

在临床研究中，可能会影响治疗结果的所有特殊治疗，应记录至90天（或最后一次评价点）。

应进行与该人群常规应用的药品（如抗高血压药物，ASA，肝素，香豆素）的相互作用研究。

二、疗效观察指标

为评价治疗急性缺血性脑卒中的药物，在制订临床试验方案、确定哪些指标可用作主要终点时必须特别慎重。

虽然最常用的终点指标为卒中3个月后患者的功能状态、残疾程度，但在不同的临床试验中也有使用其他终点指标者。

临床试验的终点指标，应根据试验类型、试验目的进行合理选择。

经查询Clinicaltrials.gov，目前，国际上有多项治疗急性缺血性脑卒中的临床试验正在进行，不同试验的观察指标也并不相同，现汇总分列如下：

主要指标：

（一）疗效指标

1、改良Rankin量表评分（ModifiedRankinScale，mRS，残障评分）：

90天时mRS评分；

mRS0-1（favourableoutcome）的患者百分数；

mRS0分、1分、2分的患者百分数比较。

6个月时，mRS分数为0、1或2的患者情况比较。

随机后3个月时，mRS分值0～2者与大于2者比较。

2、临床评分：

NIHSS、Barthel指数、Rankin评分；

MRI改善情况。

3、治疗期间和第30天、第90天的NIHSS评分；

治疗后MRI。

4、依据以下三方面的标准，对每个病人于90天时的临床改善情况进行判断：

与基线比较，NIHSS的改善≥8分（或NIHSS分值≤1）；

MRS分值0-2；

Barthel指数分值75～100。

5、24小时时的NIHSS分值，30天时的MRS和NIHSS评分,30天时CT显示的卒中体积。

6、Barthel指数（功能恢复）。

综上可见，目前采用的疗效指标主要为：

改良Rankin评分、NIHSS评分和Barthel指数。

在具体临床试验中，可增加CT或MRI指标。

（二）安全性指标

1、症状性颅内出血、严重系统性出血或其他与研究药物有关的严重不良事件的发生情况。

2、开始治疗3周内症状性颅内出血。

3、症状性出血和放射线照片发现的出血。

CT扫描显示的出血量和出血发生率。

4、严重不良事件：

（1）3个月内由于任何原因引起的死亡；

（2）第一个24小时（＋6小时）内有症状的颅内出血。

5、治疗90天时的死亡率、出血率和严重不良事件的发生例数。

综上可见，治疗急性缺血性脑卒中的主要措施为溶栓、抗血小板、抗凝、改善脑细胞代谢等，临床试验中的主要安全性指标多为颅内出血、大出血等出血性不良事件，以及死亡等严重不良事件。

次要指标:

在确定主要指标后，可根据具体试验选择适当的次要观察指标，以便较全面地记录临床试验中的一些情况，获得较为充分的临床信息。

一般情况下，选择最后一次评价点（90天）的结果作为评价指标。

常用指标如下：

（1）总体结果（Globaloutcome）；

（2）Barthel指数≥95的患者百分数；

（3）美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）0-1（包括末端部位运动功能）的患者百分数；

（4）Glasgow昏迷量表评分0-1的患者百分数；

（5）残疾状况。

另外，根据试验设计，可包括30天时的功能状态、安全性终点等。

　鱼知

水恩，乃幸福之源也。

鱼离不开水，人离不开亲人和朋友，当你处于逆境和灾难时，帮助你一臂之力，渡过难关的人，都是你的亲人和朋友。

吃水不忘挖井人，度过苦难，不能忘记援助过你的人。

知恩图报，善莫大焉。

　　一个人要想获得幸福，必须懂得感恩。

生活需要一颗感恩的心来创造，一颗感恩的心需要生活来滋养。

　　一饭之恩，当永世不忘。

顺境里给你帮助的人，不能全部称作朋友，但是能够在你逆境时依然愿意援助你，走出困境的人，一定是你要用一生去感谢和珍惜的人。

　　唐代李商隐的《晚晴》里有这样一句诗：

天意怜幽草，人间重晚晴。

久遭雨潦之苦的幽草，忽遇晚晴，得以沾沐余辉而平添生意。

　　当一个人闯过难关的时候，一定要记住那些支撑你，陪你一起走过厄运的朋友和亲人，这个世界谁也不亏欠谁，帮你是情分，不帮你是本分。

如古人所说：

淡看世事去如烟，铭记恩情存如血。

　　学会感恩父母养育之恩，学会感恩朋友的帮助之情，生活里做一个有情有义的人。

　　你要知道，父母，永远是你最亲近的人，是最爱你的人，不管他们的方法怎么错误？

可是爱你的心，都是一样的。

千万不要因为自己一时的私心，而忘记感恩。

　　我们常常希望别人都对自己有情有义，可是想得到别人你真情，首先你必须先付出真情。

你帮助别人，不要记在心里，别人帮助你，你要懂得感恩和感动，而不是当做理所当然。

　　你要知道别人帮你是情分，不帮你是本分。

侍父母，要孝顺，对朋友，要真诚。

不管你生活的精彩或者混沌，孝顺父母，颐养天年。

　　一父养十子，十子养一父。

在这个美好的时代，中华很多的美德都在逐渐消失，做子孝为天，但是总有一些人，自己活在天堂，硬生生的把父母扔进地狱。

　鱼知水恩，乃幸福之源也。