水提醇沉和絮凝技术Word文档格式.docx
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鞣质是一类分子量较大的复杂的多元酚衍生物。
能溶于水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等溶剂,不溶于乙醚、氯仿、苯、石油醚等极性小的溶剂。
无机盐是中药中的钾、钠、钙、镁等无机成分与有机酸结合而成的盐类。
多为无效成分,易溶于水,难溶于有机溶剂。
树脂是一类复杂的混合物,是植物组织分泌的渗出物。
通常为无效成分。
不溶于水,溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。
色素广泛存在于中药中,可分为脂溶性色素和水溶性色素两类。
脂溶性色素包括叶绿素、胡萝卜素等。
水溶性色素包括花色素等。
油脂为高级脂肪酸的甘油酯。
不溶于水和冷乙醇,可溶于热乙醇,易溶于乙醚、氯仿、苯、石油醚等亲脂性有机溶剂。
蜡为饱和及不饱和的高级脂肪酸和高级一元醇结合而成的酯。
2水提醇沉技术
2.1水提醇沉法的原理
该方法的基本步骤是在待制中药的水提液或浓缩液中,加入1-4倍的酒精后静置沉降以除去溶液中的醇不溶物,再回收酒精并加水稀释至规定浓度,过滤后罐封灭菌。
该方法的基本原理是利用中药的部分有效成分既溶于醇又溶于水的性质,采用醇水液沉淀部分不溶于乙醇的所谓无效组分如多糖、蛋白等,达到精制成品,提高制剂成品质量的目的。
水提醇沉法操作简单,而且通过向水提浓缩液中加入乙醇能使多糖等呈絮状沉淀析出。
在二十世纪七八十年代此法十分流行,水提醇沉法是提取中药材的常规方法,然而在长期的应用中,也发现存在不少问题:
第一,水提醇沉是从原料中提取有效成分。
首先要将有效成分从原料中提取出来,然后再将提取时带入的杂质分离出去,否则最后所得的提取物所含的有效成分、无效成分皆少,药用价值不高。
然而,水提时不可能将全方中的各药的有效成分完全提取出来。
第二,用醇沉除杂,常常影响药效。
究其原因主要有二:
一方面是一些有效成分如多糖、氨基酸等不溶于醇而被除去;
另一方面,生物碱、苷、黄酮之类醇溶性成分,本来提取不完全,除杂时又受加醇操作的影响而不同程度的被裹附,致使含量明显降低。
另外口服固体制剂也不用水提醇沉法。
因为醇沉时将多糖等除去,醇液回收乙醇浓缩后又加数倍量的淀粉、糊精等辅料方能成型。
这样既浪费了资源,又大大提高了成本。
第三,生产成本高。
由于在醇沉中大量使用酒精,其回收损失至少在30%以上,且耗能耗物,必须购置专门设备,也大大增加了生产成本。
第四,成品稳定差。
由于醇沉工艺会除去药液中的亲水胶体如多糖等,因此,口服液等成品中的疏水胶体缺乏亲水胶体的“保护”,成品在贮存过程中极易产生沉淀。
第五,生产周期长。
一般生产周期都在4-5天以上。
水提醇沉法是一种经典常用的精制方法,大量的研究和实践证明醇沉造成了有效成分的损失,存在较多问题。
有的厂家甚至把水提醇沉视为中药制剂的提取通则,盲目机械套用,造成巨大浪费,应亟待解决。
因此很多研究人员对醇沉工艺进行了很多优化。
王桂兰等采用缓慢加醇法工艺对中药制备注射剂进行了研究,只需一次回收乙醇,即可达到目的。
在每次加乙醇放置后过滤,不回收乙醇,增高乙醇含量达75%、95%,仅末次沉淀后过滤回收乙醇,除尽乙醇,加注射用水至足量备用。
用本法制备了复方茵陈注射液和当归注射液,采用本工艺做成各种注射剂作纸层、薄层(图1)、紫外及化学方法比较,发现此工艺所做成的注射剂其有效成份的含量并不比传统的三次醇沉工艺少,而杂质含量也并不比传统工艺多。
复方茵陈注射液当归注射液
图1传统醇沉和新法醇沉层析图
A.传统方法注射液 B.新法注射液
在许多中成药生产中,煎者后的煎煮膏必须经过醇沉以除去其中的淀粉、蛋白质以及其它不溶于乙醇的物质,但加醇量的多少大大地影响着产品的质量。
也有从数学推量的角度,对中成药生产中常用的水提醇沉法的含醇量进行探讨。
设药膏的重量为W,比重为D,纯净乙醇的浓度为C1,经醇洗后要达到乙醇浓度为C2,加入的乙醇量为L1。
根据质量守恒定律,在不考虑杂质影响时,等量关系式应为:
L1×
C1=(L1+W/D)×
C2即L1=W/D×
C2÷
(C1-C2)
在杂质含量很多,能忽略杂质影响时,设加醇量为L2,杂质量为L3,则拟乘以一系数n,即
L2=W/D×
L3=W/D×
m%
设将杂质看成药液后近似总量为L
L=W/D+W/D×
(C1-C2)-W/D×
又因L=W/K+L2
即W//D+W/D×
C2×
n÷
(C1-C2)=W/D+W/D×
整理后得n=1-(C1-C2)/C2×
在生产中,C1为所使用的纯净乙醇的浓度,一般的酒精厂生产的为95%左右。
因而通过对C2的赋值,即得出n与m%之间的曲线关系。
杂质的含量m%可以通过统计学数据得出。
以丹参一次醇洗为例,设C1=95%,C2=75%,乙知m%=64.93%,代入上述的公式中,n=0.8735%。
将生产中的5批丹参水提膏分别取样适量,然后等分做对照实验,按上述公式L1=W/d×
(C1-C2)及L2=W/D×
(C1-C2)计算加入乙醇,用气相色谱仪测定乙醇含量。
实验表明,乘以一系数n后,不但节约了乙醇的用量,而且准确地达到了规定的含醇量。
见表1。
表1醇沉工艺用醇量
丹参批号
水提膏(kg)
比重D
乘以系数n的加醇量
L2及含醇量(%)
不乘以系数n加
醇量L1及含醇量(%)
971001
971002
971003
971004
971005
X
RSD%
5.4
5.6
5.8
6.0
6.2
1.22
14.5
15.0
15.6
16.1
16.6
75.3
75.7
74.5
75.9
74.8
17.2
17.8
18.4
19.1
75.24
0.59
80.3
80.9
81.5
81.0
82.0
81.14
0.64
3絮凝技术
3.1絮凝技术简介
人们早就发现,在溶胶或悬浮体内加入极少量的可溶性高分子化合物,可导致溶胶产生沉降,这种现象称为絮凝作用。
利用高分子化合物使溶胶或悬浮液中固体颗粒得以沉降除去的技术称为絮凝技术。
自五十年代初期美国道氏化学公司出售聚丙烯酰胺类合成高分子絮凝剂Separan后,高分子絮凝剂的应用日益广泛。
现在絮凝技术已广泛应用于给水处理、造纸、钢铁、冶金、化学等工业部门。
国外将天然高分子絮凝剂主要应用于生物发酵液的纯化与精制及水处理中,应用于中药的制剂工艺的研究,国外尚未见报道。
国内在二十世纪九十年代开始将天然高分子絮凝剂应用于中药的澄清精制工艺,陆续有所报道。
3.2水中物质的存在状态
在絮凝技术中,常常需要除去水体中各种形态的悬浮物质,其中包括各种无机物、有机物及活的生物体等。
根据溶质的质点大小可分为:
真溶液、胶体溶液和悬浮液三种。
从胶体化学的观点来看,分散在水中的各种杂质有:
动力学不稳定体系。
分散相颗粒直径大于0.1微米的悬浮液,该体系可借重力作用沉降除去。
热力学稳定体系。
分散相颗粒直径小于1毫微米的真溶液,该体系是单相的,均衡的分散在水中。
胶体分散体系。
分散相颗粒直径介于1~200毫微米范围内。
该体系的分散颗粒由于布朗运动,加上颗粒间的静电斥力的影响,处于较稳定的状态,要把这些分散相的颗粒沉淀除去,就必须投加化学药剂使之脱稳,凝聚沉降下来。
因此絮凝处理的对象主要是胶体以及接近胶体的细小悬浮物。
3.3胶体稳定理论
胶体能够较长时间的处于稳定状态,可用双电层理论解释。
它认为胶体微粒之所以能够在水中长期保持分散状态而不沉降,就在于胶体微粒在水中处于一种沉淀平衡状态。
胶体微粒被水中一些离子置换,使胶体表面产生多余的负电荷,或吸附水中的离子和基团。
胶体微粒所带的同号电荷间的静电斥力阻碍了胶体间相互接近,致使聚集沉降不能发生。
另外带电胶粒和异电荷离子都能和周围的水分子发生强烈的溶剂化作用,结果既阻碍了胶体微粒和更多的异电荷离子的结合而趋于电中性,又防碍了胶体微粒间相互碰状凝聚的机会。
胶体微粒与异电荷离子作用形成一定的吸附层,水介质的溶剂化作用形成一个扩散层(图2),由于此双电层作用使胶粒稳定于水中。
由此可见,胶体颗粒表面皆带电荷,带相同电荷时,相互排斥。
排斥力和排斥能的大小与颗粒间的距离和所带电荷数量有关。
排斥能愈大,则颗粒不能靠近,不利于絮凝,而保持胶体的稳定状态。
图2胶体双电层示意图
3.4絮凝作用机理
随着胶体化学的发展和高分子絮凝剂的广泛应用,絮凝作用机理的研究也日益深入。
絮凝机理可分为压缩双电层、吸附电中和、吸附架桥、沉淀物网捕几种。
但一般认为的电中和和吸附架桥是絮凝的主要机理。
电中和作用絮凝现象受双电层电位的分布、布朗运动或紊流扰动、范德华引力以及胶体微粒表面的溶剂化作用等因素所支配。
在絮凝过程中,它是通过压缩扩散层、降低ζ电位和排斥势能以达到胶体微粒间相互接近而聚沉。
胶体颗粒表面的电荷被中和时,导致胶体颗粒与水之间界面的改变,从而使物理化学性质改变,胶体颗粒间的距离缩小,在范德华引力作用下,胶体颗粒间的相互作用形成稳定的絮凝体。
图3表示的是电荷作用导致胶体颗粒脱稳而絮凝的机理。
图3电中和作用模型
吸附架桥作用高分子絮凝剂是一种高分子聚合物,它的分子量很大,通过长碳链上的一些活性官能团可以吸附在分散体系中的微粒上。
由于该聚合物是较长的线状结构,每个高分子上吸附多个微粒,因而它在微粒之间起了联系的作用,这种作用称为架桥作用。
由于高分子聚合物的架桥作用可以将许多微粒联结在一起形成一个絮团,这个絮团不断的增长变成较大的絮团,因而加快了微粒的沉降速度。
乌沙在总结了拉马尔、希利以及奥梅利亚有关絮凝过程的研究之后,提出了较为完善的高分子絮凝剂絮凝过程架桥作用的想象过程(图4)。
图4吸附架桥作用模型
在分散体系中加入絮凝剂,当加入量为最佳使用量时,絮凝剂的一端首先吸附于微粒上,而另一端随时可以通过碰撞接触吸附其它微粒,形成架桥作用,产生絮团。
对稳定的分散体系来说,这种随时可以实现架桥作用的微粒,称为不稳定的微粒。
许多不稳定的微粒,通过架桥实现絮凝,形成不规则的絮团。
由架桥作用形成的松散絮团,因外部作用力的不均匀,产生机械脱水收缩,这个不规则的松散絮团被压缩成絮团小球。
综上所述,胶体颗粒的絮凝作用机理有如下四种:
通过絮凝作用捕集和“清扫”胶体颗粒;
压缩双电层,减少表面电荷;
高分子絮凝剂的桥连;
由于吸附作用而使电荷中和。
随着研究的深入,可以清楚的看到,难以将这四种絮凝机理严格的区分开。
尽管如此,这四种假设的絮凝机理还是有用的,并且,在研究絮凝作用中,起着重要的作用。
3.5中药絮凝精制技术
把絮凝技术运用到中药水提液的精制过程中,利用絮凝剂除去药液中的粗离子,达到精制和提高制剂成品质量,并且降低成本,简化工艺,缩短生产周期的目的,具有广阔的应用前景。
絮凝法是采用药用絮凝剂分离法。
在混悬的中药水提液或浓缩液中加入少量絮凝剂,以吸附的方式除去溶液中的胶体颗粒,如蛋白质、果胶等,经过滤后达到精制和提高制剂成品质量的目的。
絮凝法的基本原理:
中药水提液中的杂质含有黏液质、蛋白质、淀粉、果胶、鞣质、色素、树胶、无机盐等复杂成分,这些物质一起共同形成1-100nm的胶体分散体系。
胶体分散体系是一种动力稳定性体系,因具有大的表面能,为热力学不稳定体系。
当加入絮凝剂后,可通过吸附架桥和电中和等作用沉降除去溶液中的粗粒子,以达到精制的目的。
采用该法具有以下特点:
原料消耗少,设备简单,可在原醇法工艺上改进,大大降低了成本。
生产周期短。
絮凝过程只需3~6小时,一般生产周期在2天左右,缩短了近一半的生产时间。
产品质量好。
可提高有效成分含量,保证制剂的疗效。
液体制剂的稳定性好,不易产生沉淀。
由于絮凝剂具有络合金属离子的特性,在中药絮凝精制过程中,可减少药液中的重金属离子,特别是铅离子的含量。
目前虽有大量的研究者对实现絮凝工艺非常感兴趣,正陆续使用这种方法进行新药的开发,有的工厂甚至已经把絮凝技术应用于生产,但是由于技术不规范,设备不标准,使得很多单位在应用过程中遇到很多问题:
如絮凝剂的研究与生产尚不能满足新药开发的需求;
研究单位在药品研发阶段选用的絮凝剂是尚未获得正式注册批准的辅料;
有些单位在药物制剂的申报中,提供的絮凝剂的资料不完全,如:
未提供来源证明、质量标准、检验报告,未说明辅料选用的依据等,影响了相关制剂的技术审评;
工艺过程的设计等。
这些大大限制了这种技术的推广应用,特别是影响了新药的审批。
3.5.1中药用絮凝剂的性质及应用
近年来絮凝剂在品种、产量等方面也得到了迅速地增长。
目前,有多种中药用絮凝剂问世:
如上海伟康生物制品有限公司生产的聚凝净;
广州有利科技开发有限公司生产的CT-211吸附澄清剂;
天津大学博大科技公司生产的BD系列澄清剂;
南开大学研制的ZTC1+1天然澄清剂;
上海沃逊生物工程有限公司生产的101果汁澄清剂。
另外还有鞣酸、明胶、蛋清等。
101果汁澄清剂为水溶性胶状物质,安全无毒,不引入杂质并可随沉淀后的不溶物杂质一起除去,通常配成5%水溶液使用,提取液中的添加量一般是药液的2%~20%。
郭美雅等用它澄清黄芪、茯苓药液,通过对树脂酸、有机酸以及总酸等含量测定,结果表明,可完整的保留药液成分及口味。
吕武清等将101果汁澄清剂用于玉屏风口服液的澄清,经与醇沉法比较了氨基酸、多糖、黄芪甲甙、总固体的量,前者能更好的保留有效成分,降低生产成本和周期。
ZTC1+1澄清剂是人工合成絮凝剂、聚丙烯酰胺的复合物。
絮凝机理是聚合铝加入后,在不同的可溶性大分子之间架桥连接使分子迅速增大,聚丙烯酰胺在聚合铝所形成的复合物的基础上再架桥,使絮状物尽快形成沉淀以除去。
一般聚合铝的使用量是聚丙烯酰胺的两倍。
卞益民等将ZTC1+1用于八珍口服液的制备,并与醇沉法比较,结果表明可较好的保留中草药的指标成分。
中药药液精制所用的絮凝剂必须安全无毒。
壳聚糖由于良好的安全性和絮凝能力,在中药药液的精制工艺中的应用越来越广泛。
以虾、蟹壳为原料,经除去其中的无机盐和蛋白质以及脱乙酰化后而制得的壳聚糖,是一种新型的天然高分子絮凝剂。
壳聚糖絮凝剂已广泛用于处理食品加工厂废水,悬浮固体去除率高达90%以上;
澄清果汁,可大大降低酶法的生产成本和缩短生产周期;
处理无机物质,作为汞、铜、镉等重金属离子的吸附剂;
回收氨基酸和蛋白质,可使菌丝体絮凝,也可使浑浊的鱼汁澄清;
处理活性污泥等。
壳聚糖是高分子的线性多糖,其学名为聚氨基葡萄糖,结构式如下图所示:
壳聚糖从原料来源而论,它具有生物可降解性、相容性、无毒安全性,其LD50为10g/Kg。
早在1983年美国食品和医药管理局已批准壳聚糖作为食品添加剂,日本于九十年代已制定出壳聚糖食品级标准。
由于我国的生产加工基地比较分散,以及各种酸碱处理要求往往不完全统一,故用于食品或中药的絮凝剂还必须进行纯化以达到所需的要求。
用壳聚糖絮凝法制备而成的丹参口服液(张文清)、黄芪口服液(储秋萍等)、平疣口服液(李汉保等)、抗感颗粒(周昕等)等在保留指标成分及制剂稳定性方面均取得良好的效果,其疗效优于醇沉。
用此法制成的鼻炎糖浆,液体澄明、色泽棕红,具有清香,室温放置14天,基本无沉淀。
华东理工大学与上海中医药大学合作考察80味不同成分、不同药用部位药材,如金银花、当归、黄芪、白茅根、麻黄等的澄清范围,对其中部分单味药材进行TLC鉴别及含量测定,并将絮凝液与水煎液、醇沉液作比较,结果表明壳聚糖絮凝剂用于大部分单味中药浸提液均能起到一定澄清作用,保留其中大部分有效成分,并能明显提高多糖和有机酸的转移率。
壳聚糖絮凝剂对所选80味单味药材浸提液均能起到一定的澄清作用,但澄清范围、澄清条件各不相同,有一定的特异性,部分药材的澄清效果见表2。
所选中药浸提液的pH值均小于7,壳聚糖絮凝澄清剂应在酸性条件下应用;
澄清效果与壳聚糖加入量有关,加入太多或太少,药液均不澄清;
药液浓缩比例对澄清范围有一定的影响。
当药液质量体积比增加到一定程度,澄清范围有缩小趋势。
按1995版《中国药典》一部相应单味药材“鉴别”条目下所载方法选择对照品或对照药材,并按其层析条件进行展开,考察22味中药材的絮凝效果,其中葛根和金银花的薄层层析结果如图5。
葛根等22味中药经TLC鉴别表明:
絮凝液、醇沉液、水煎液的供试品三者斑点基本一致,在与对照品相当的位置上均显示相同颜色的斑点。
初步说明壳聚糖澄清剂能有效保留中药水煎液中大部分成分。
表2不同药材提取液的絮凝效果*
药材
加入壳聚糖溶液
相对
密度
2%
4%
6%
8%
10%
20%
40%
60%
80%
100%
大黄
-
+
1.050
地骨皮
1.005
黄芪
1.051
决明子
±
1.031
积雪草
1.092
葛根
1.117
茵陈
1.032
木瓜
1.063
乌梅
1.052
山楂
1.010
覆盆子
1.030
金樱子
茯苓
1.013
猪苓
1.012
玉竹
1.136
白茅根
1.023
黄精
1.155
番泻叶
1.066
当归
1.094
金银花
延胡索
1.018
山豆根
1.022
草乌
1.017
苦参
1.016
*注:
药液体积(ml):
生药克数=2:
1,“+”表示澄清,“-”表示浑浊,“±
”表示介于两者之间
图5葛根和金银花的TLC图
1-对照品或对照药材 2-絮凝供试液3-醇沉供试液 4-水煎供试液
对壳聚糖的吸附性能作了进一步研究,探讨了用絮凝沉淀法制备丹参口服液时,壳聚糖的用量、溶液pH、搅拌工艺等条件与其絮凝效果的关系,壳聚糖的吸附容量随时间变化的关系及饱和容量等问题。
探讨了壳聚糖用于中药水提液时对锌、锰、钙及重金属元素铅的影响。
与水醇法相比,壳聚糖澄清工艺能明显提高锌、锰、钙等元素的转移率,同时对重金属元素铅有一定的去除作用。
苗青等用鞣酸和明胶精制小儿抗炎清热剂水提掖,成品稳定性好,色泽棕红,澄明度好,室温存放2天,无明显沉淀出现,且临床使用观察疗效优于原汤剂。
黄兰珍等用明胶-丹宁絮凝剂与负电荷杂质如树胶、果胶、纤维片等在酸性下凝结沉淀,可使药液澄清。
史克莉等加入蛋清絮凝剂沉降药酒中的胶体微粒和大分子物质,可减少药酒中沉淀物的出现,从而提高药酒的澄明度。
淀粉较多的药液直接采用壳聚糖为澄清剂时,药液澄清度不理想。
王曙东等用乙醇、壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC天然澄清剂处理麻黄水提液,应用高效液相色谱法测定麻黄碱、伪麻黄碱含量。
结果表明,麻黄煎液1g/ml中加入最低需要量的壳聚糖,指标成分损耗最少,与醇沉法处理的样品含量相当,101果汁澄清剂、ZTC天然澄清剂处理后样品含量略低于壳聚糖处理的样品。
3.5.2中药絮凝技术影响因素
中药的絮凝过程是很复杂的,絮凝的好坏取决于絮凝剂的分子链组成、结构和分子量的大小,也取决于所处理体系的各种条件因素,如杂质微粒的形态、粒径、浓度、pH值和温度以及外界条件,如搅拌等因素的影响。
絮凝剂是高分子化合物,其分子量的大小对其絮凝能力有很大的影响。
分子量不同对有效成分及沉淀量影响不大,但它影响絮凝沉降速度,分子量越大,其絮凝速度越大,要使胶粒之间发生絮凝,就要求足够长的分子链。
当中药药液通过絮凝处理达到澄清时,有效成分一般随絮凝剂加入量增大基
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